《药物设计学》-组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计

南开大学现代远程教育学院考试卷

2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》

主讲教师：李月明

一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。

1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计

2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其

作用靶点、临床用途及副作用。

3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、

临床用途、不良反应及使用注意事项。

4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发

过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。

5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果

6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。

7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修

饰的常用方法。

8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及

临床用途。

9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方

式，并指出其临床用途及注意事项。

10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。

11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构

的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。

12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与

靶标的作用关系及其主要的临床用途。

13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与

靶标的作用关系及其主要的临床用途。

14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。

15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。

16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片

段的药物设计。

17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、

在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。

18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之

间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。

19.利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。

20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。

二、论文写作要求

论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；

论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。

三、论文写作格式要求：

论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；

正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；

论文字数要控制在2000－2500字；

论文标题书写顺序依次为一、（一）、1.。

四、论文提交注意事项：

1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。

2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。

3、不接受纸质论文。

4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计摘要：组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶，与肿瘤的发生发展关系密切。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。本文对HDACs分子结构、HDACs与肿瘤的关系、HDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。

关键词：组蛋白去乙酰化酶；抑制剂；肿瘤

近年来，肿瘤已经成为威胁人类健康的一大杀手。2012年全球新增癌症病例达到1400多万例，预计在未来20年内，癌症死亡人数将从每年820万飙升至1300万[1]。2014年2月3日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发表的《2014年世界癌症报告》显示，全球癌症死亡率正在以惊人的速度增加，平均每8个死亡病例中就有1例死于癌症。目前肿瘤治疗方法主要是手术治疗、化学疗法和放射治疗，花费高、治愈率低、副作用大，给患者造成了沉重的负担，如何解决这些问题成为科研以及医务工作者密切关注的问题。

随着表观遗传学、分子生物学等研究的深入，越来越多的证据表明，肿瘤的发生发展与基因水平的病变密不可分。组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶是调控基因转录与表达的两个主要酶家族。HATs将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，降低组蛋白与DNA的结合，激活基因转录及表达；HDACs使组蛋白去乙酰化，增强组蛋白与DNA的结合，染色质致密卷曲，从而抑制基因的转录及表达。在肿瘤细胞中，HDACs过度表达，去乙酰化作用增强，抑制了特定基因的表达，与肿瘤的发生发展具有密切联系。早在1990年就有科学研究[4-5]表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂有助于抑制肿瘤细胞的存活。本文就HDACs与肿瘤的关系及其现阶段已经上市、处于临床及临床前研究的抑制剂进行综述，以期为抗肿瘤药物的研发提供一些新思路。

一、HDACs的结构及其与肿瘤的关系

真核细胞中，染色质由DNA、组蛋白及其他蛋白组成。组蛋白构成的八聚体紧紧环绕在DNA周围，构成核小体，是染色质的基本组成单位。组蛋白的N-端氨基酸是可被修饰的活性位点，可以发生乙酰化、磷酸化、甲基化等作用，调控基因的表达。HDACs可能通过以下2种机制调控基因的表达：①HDACs使组蛋白