奥美拉唑的生产工艺设计
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
第14章-奥美拉唑生产工艺0615
第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的生产工艺流程框图
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。
加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。
冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。
滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。
减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。
加入活性炭回流，趁热过滤。
滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。
抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。
减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。
减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
修改图：图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图原图：文字描述：搅拌、控温<90℃，将硫酸滴加到三甲基吡啶氧化物中，缓慢滴加混酸(硫硝比＝1∶1.10)，90℃保温反应20h。
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液 (MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液 和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑 色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1， mp:>154,收率67.4%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
刘兰兰 学号：1045252109 奥美拉唑的生产工艺设计 1
《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (7)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 (9)2.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (10)2.4 反应设备 (11)2.5“三废”处理及综合利用 (11)3 总结 (12)参考资料 (12)1 绪论瑞典 AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。
奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在 S-(-)型和 R-(+)型对映异构体。
相对于外消旋体和 R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。
光学活性 S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名 Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。
通过对外消旋体进行拆分是获得 S-奥美拉唑对映体的方法之一。
目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。
1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。
第07章 奥美拉唑的生产工艺
制药工艺学常州大学制药与生命科学学院二〇一一年九月制药工程本科专业课程第七章奥美拉唑的生产工艺7.1 概述7.2 合成路线及其选择7.3 硫醇中间体的生产工艺7.4 吡啶盐中间体的生产工艺 7.5 奥美拉唑的生产工艺7.6 原辅材料的制备与污染治理7.1 概述7.1.1 产品名称＊奥美拉唑(Omeprazole),又名洛赛克(Losec)或亚砜咪唑(Moprial);化学名称：(R,S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基}-1H-苯并咪唑。
英文化学名称：(R,S)-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole。
＊白色/类白色粉末；溶于CH 2Cl 2，微溶于水/醇，易溶于NaOH/KOH稀水溶液。
最大吸收波长276nm、305nm。
＊具有独特的抑制胃酸分泌作用。
作用机制：抑制胃壁细胞膜的H +,K +-ATP酶系，阻止胃酸分泌，作用效果与剂量呈依赖性。
H +,K +-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂(PPI)。
奥美拉唑属于苯并咪唑类不可逆PPI。
细分为：取代吡啶类、取代苯胺类、其它类。
7.1.2 产品性能7.1 概述7.1 概述7.1.3 产品研发历史＊奥美拉唑由瑞典Astra公司首创，1988年在欧洲上市，目前已有60多个国家/地区批准使用。
＊兰索拉唑(Lansoprazole)，日本武田公司研发的第二个PPI。
胃酸抑制作用是奥美拉唑的2～3倍，对幽门螺旋杆菌有较强抑制作用。
临床作用与奥美拉唑无明显差异。
＊泮托拉唑(Pantoprazole)，美国百克顿公司开发，作用与奥美拉唑基本相同。
＊雷贝拉唑(Rabeprazole)，日本卫材公司开发。
7.1.3 产品研发历史7.1 概述7.1 概述7.1.3 产品研发历史＊依索拉唑(Esomeprazole)，奥美拉唑中的S-对映体，瑞典Astra公司在奥美拉唑专利期满(2000年10月)后推出的新产品，商品名：Nexium，作用与奥美拉唑基本相同。
奥美拉唑生产工艺规程
×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
第2章 奥美拉唑生产工艺
21
2.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产 工艺原理及过程
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及过程
（三）奥美拉唑合成工艺原理及过程 （四）三废处理及综合利用
22
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 (1) 合成工艺路线
异丙醇等均可回收并返回系统套用。
51
➢ 重排反应为无水操作，微量水可阻断反应进行。 ➢ 乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，过量的
乙酸酐回收套用，降低成本。
42
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(6)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的合成工艺
氯代反应
43
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
SN2亲核取代反应
38
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
39
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(5) 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的 合成工艺
能含有硫醚。 ➢ 若 mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶-N-氧
化物。
50
（四）三废处理及综合利用
➢ 酸性、碱性废水较多，合并后中和至规定的pH， 静置、沉淀后排入总废水管道。
➢ 反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。 ➢ 回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 ➢ 有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、
奥美拉挫生产工艺流程
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7.1 奥美拉唑的生产工艺原理
1.1
H3CO
4 5 6 7
概述
O H3C S
2
N 3 N H
1 2
OCH3
3 4 5 1 6
CH3
N (7-1)
5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridyl-2yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazole Omeprazole
NO2 H3C N O (7-17) CH3 CH3 CH3ONa H3CO H3C N O NO2 CH3 CH3 O (7-18) H3C -NO2 N CH3 OCH3 CH3
3、工艺过程
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与无水甲醇混合，加热 回流滴加甲醇钠：甲醇=1：3.85溶液，回流12h。冷却，加水 稀释，回收甲醇，氯仿萃取，干燥，浓缩，收率80.6%。 二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
H3C
H3CO
N N H
O H3C S N (7-1)
OCH3 CH3
1.3
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的
生产工艺原理及过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 O N (7-10) H CH3
KOH/H2O
H3CO
NO2 NH2
(7-9) SnCl2/HCl
(7-11) H3CO N SH N H (7-6)
白色或类白色固体；溶于二氯甲烷，微溶于水、乙醇及甲醇， 容易溶于NaOH和KOH稀水溶液。在276nm和305nm处有最 大吸收。
1988年首次在欧洲上市，由瑞典Astra创制，2000年销售46亿$
奥美拉唑合成工艺V3.6
LOGO
奥美拉唑合成路线
合成路线
硫
醚
前 体
奥 美 拉 唑
LOGO
原辅材料的制备
Chichibabian吡啶类 化合物的合成法
汉斯(Hantzsch)吡啶类 合成法
方法1
方法2
甲基化或氰甲基化
方法3
方法 4
脱甲基化
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2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 方法1、chichibabian吡啶类化合物的合成法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
a.工艺原理：
二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生 成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去 ，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先 生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二 氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应 溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离 子，形成2位氯甲基。
(1) 搅拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶 ∶二氯亚砜∶氯仿＝1∶2.47∶19.00
OCH3 CH3 CH3
N (7
-1 9
C H 2O H )
(2) 工艺操作： 搅拌下，将氯仿溶液 降温至0-5℃，滴加二氯亚砜，温度控 制在0℃以下，滴完之后，室温搅拌2h 。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和 无水乙醚的混合剂提纯，得（7-7）白 色晶体，mp：126-128，收率63.1％。
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2,3,5-三甲基吡啶合成路线结论
路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的， 且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反 应条件苛刻。难以用于工业生产。 第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温 度不仅是困难的，而且费用高昂， 所用的催化剂很贵重且很难处 理。 路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的 催化剂。 因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理-文档资料
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 (1)工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？
② 产品7-6如何分离纯化？
③ 尾气如何处理？
(3)工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自2019年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲 基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
第十章-奥美拉唑生产工艺 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
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2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。
总结：切断方式a的实用价值不大。
7
2. 切断方式b
8
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
9
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
重排反应 收率较低
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
2
★ 三种拆分方式的前体结构分析
3
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
4
二、合成路线的设计与选择 1. 切断方式a
目前工业上采用的主要方法。
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3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
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4. 切断方式d
制备比较 困难
总结：切断方式d的实用价值不大。
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★ 最佳路线——切断方式a
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