奥美拉唑生产工艺规程完整
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
奥美拉唑的合成工艺路线
H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应，然后加热回流环合，生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难，大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 （Omeprazole），又名洛赛克（Losec）或亚枫咪唑 （Moprial）;
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式：
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺，在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下：
H3CO
RNCS
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
3. 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7， 回流状态下，滴加碱液（NaOH:H2O=1:4），再回流反应6h。 减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢 钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚 7-8，收率为80.5%。
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼 和硫化钠等方法。
（2）反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？ ② 产品如何保存？
（3）工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2: 浓HCl= 1 : 4.57 : 7.45.
② 操作方法：
将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝 基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不 超过40℃。用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水 硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结 晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
奥美拉唑的工艺规程1
奥美拉唑生产工艺规程编号：SOP-MF-301-19起草：日期：审阅：日期：审核：日期：审批：日期：执行日期：分发部门：生产部，设备部、办公室、质检部目录1.产品概述 (1)1.1通用名称 (1)1.2化学名 (1)1.3中文别名 (1)1.4汉语拼音 (1)1.5英文名称 (1)1.6常见的商品名 (1)1.7英文别称 (1)1.8分子式 (1)1.9分子量 (1)1.10结构式 (1)1.11理化性质 (1)1.12执行的标准 (1)1.13临床用途 (1)2.产品包装及规格 (1)2.1包装 (1)2.2包装规格 (1)2.3规格 (1)2.4储存 (1)3.原辅料、包装材料质量标准 (1)3.1原辅料、成品质量标准 (2)3.2包装材料 (4)3.3说明书 (4)4．化学反应式与工艺流程图 (4)4.1化反应式 (4)4.2生产流程图 (6)4.2.1工艺流程方框图 (6)4.4.2设备流程图 (9)5．工艺过程 (9)5.1配料比 (9)5.2操作工艺过程 (10)5.3重点工艺控制点 (11)5.4异常情况处理 (11)5.5注意事项 (11)6．中间体、半成品质量标准 (12)6.1中间体的质量标准 (12)6.2半成品布洛芬的质量标准 (12)7．技术安全与防火 (12)7.1技术安全 (12)7.2劳动保护与卫生安全 (13)7.3洁净区环境监测要求 (13)7.3危险化学品一览表 (13)8．综合利用与三废治理 (18)8.1.综合利用 (18)8.2三废治理 (18)9．操作工时与生产周期 (18)10．劳动组织与岗位定员 (19)11．设备一览表及主要设备生产能力 (19)11.1设备一览表 (19)11.2主要设备生产能力 (20)12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标 (20)12.1能源消耗定额 (20)12.2技术经济指标 (20)13．物料平衡 (20)14．附录 (22)14.1物料平衡计算公式 (23)14.2换算表 (23)15．附页 (23)1.1 产品名称：【中文名称】：奥美拉唑【简写拼音】： AMLZ【外文名】Omeprazole、Losec【化学名称】5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑1.2产品【结构式】【分子式】C17H19N3O3S【分子式量】345.421.3理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
奥美拉唑-微丸投产工艺规程精品文档32页
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
奥美拉挫生产工艺流程
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奥美拉唑的工艺规程
燃， 桶或 有 180KG/ 毒， 桶 腐蚀 性药 品
怕湿 防止 日晒 不与 酸类 混放
40kg/袋 或
50kg/袋
GB/T6026- 外 透明液体
1998
观
怕 160KG/ GB190-
11.1设备一览表··················································19 11.2主要设备生产能力···········································20 12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标····························20
14.1物料平衡计算公式···········································23 14.2换算表······················································23 15．附页····························································23
水合 肼
工 HG-T3259- 外 大于55%水合肼 腐 200KG/ GB/T191-
业 2004
观 为无色透明发 蚀， 桶
2000
烟液体怕晒Βιβλιοθήκη 药品，不与
氧化
剂，
植物
纤维
混存
过氧 化氢
工 GB1616业 2003
外 无色透明液体 观
防止 不超过 日光 50KG/ 照射 桶 或受 热，
GB1912000
1.1 产品名称：【中文名称】： 奥美拉唑 【简写拼音】： AMLZ 【外文名】Omeprazole、Losec
第十章-奥美拉唑生产工艺 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
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4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理最终
2. 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 （1）工艺原理
（2）反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
（3）工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温 度控制在0℃以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将 残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得 7-7白色结 晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3. 甲基化或氰基化法
价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。
4. 脱甲基化
条件温和，收率较高，得率达到67%。
二、溶剂的回收和套用
1. 酸碱性废水的处理 2. 反应中硫化氢气体 3. 氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法： 将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸 馏。回收氯仿时，收集60-62℃馏分套用，回收乙酸乙酯时， 收集76-78℃馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用。 4. 甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法： 分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65℃馏分套用，回收乙 醇时，收集78-79℃馏分套用，回收异丙醇时，收集81-83℃ 馏分套用。
（2）反应条件与影响因素
① 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。
② 产物容易吸潮，干燥处放置。
（3）工艺过程
将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇 溶液（甲醇钠：甲醇=1: 3.85）回流12h。冷至室温，加水 稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回 收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。
奥美拉唑的工艺规程编写
文件编号：SOP-MF-312-00LXY 药业有限公司现行文件奥美拉唑生产工艺规程起草人：梁娴雅起草日期：2012 年＿月＿日审阅人: ＿＿＿审阅日期：2012 年＿月＿日审核人：＿＿＿审核日期：2012 年＿月＿日批准人: ＿＿＿批准日期：2012 年＿月＿日执行日期:2012 年4 月12 日分发部门：质量保证部2 份生产技术部2 份设备部1 份目录第一章产品概述.................................................................................................................. ３1.1 名称................................................................................................................................. ３1.1.1 中文名 ...................................................................................................................... ３1.1.2 拼音名.................................................................................................................. ３1.1.3 英文名.................................................................................................................. ３1.2 产品结构式..................................................................................................................... ３1.3 执行标准......................................................................................................................... ３1.4 理化性质......................................................................................................................... ３1.5 药理作用......................................................................................................................... ３1.6 包装................................................................................................................................. ３第二章物料的规格、质量标准.......................................................................................... ３2.1 原辅料的规格、质量标准............................................................................................. ３2.2 包装材料质量标准......................................................................................................... ５第三章化学反应过程............................................................................................................ ５3.1.主反应............................................................................................................................. ５3.2 副反应............................................................................................................................. ６第四章生产流程图................................................................................................................ ７第五章工艺过程.................................................................................................................... ８5.1 原料配比............................................................................................................... １０5.2 工艺操作过程............................................................................................................. １０5.3 重点工艺控制点......................................................................................................... １１5.4 注意事项..................................................................................................................... １２第六章中间体、半成品质量标准和检验方法................................................................ １２第七章技术安全与防火.................................................................................................... １２7.1 安全防火防爆制度和工艺卫生、劳动保护制......................................................... １３7.1.1 安全防火防爆制度 .............................................................................................. １３7.1.2 技术安全 .............................................................................................................. １３7.2 危险化学品的防护救治............................................................................................. １４第八章综合利用与三废治理............................................................................................ １４8.1 综合治理..................................................................................................................... １６8.2 三废防治..................................................................................................................... １６第九章操作工时与生产周期............................................................................................ １７第十章劳动组织与岗位定员............................................................................................ １７第十一章设备一览表及主要设备生产能力.................................................................... １７11.1 设备一览表............................................................................................................... １７11.2 主要设备生产能力................................................................................................... １８第十二章原材料、能源消耗定额和技术经济指标........................................................ １８12.1 原材料能源消耗定额.................................................................................................. １８12.2 能源消耗................................................................................................................... １９12.3 技术经济指标........................................................................................................... １９第十三章物料平衡............................................................................................................ １９第十四章附录.................................................................................................................... ２２第十五章附页.................................................................................................................... ２２第一章产品概述1.1 名称1.1.1 中文名：奥美拉唑1.1.2 拼音名:aomeilazuo1.1.3 英文名:Omeprazole1.1.4 化学名：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑1.2 产品结构式1.2.1 结构式：1.2.2 分子式：C17H19N3O3S1.2.3 分子量:345.421.3 执行标准CP 二部2010 版第1038 页——第1039 页1.4 理化性质本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭;遇光易变色。
SC-TP-019-02 注射用奥美拉唑钠工艺规程
文件名称注射用奥美拉唑钠工艺规程编制者审核者批准者编制日期审核日期批准日期编制依据《中华人民共和国药典》2005版二部《药品生产质量管理规范》 1998年修订《药品注册批件》颁发部门质量管理部制作备份分发部门质量管理部、生产技术部实施日期一.目的：本工艺规程是经过验证的对注射用奥美拉唑钠的设计、生产、包装、规格标准及质量控制进行全面描述的基准性技术文件，是制定岗位SOP、批生产记录和批生产指令的重要依据。
二.范围：本规程适用于注射用奥美拉唑钠的生产和质量管理，以及相关物料的供应。
三.职责：生产技术部和质量管理部对本规程实施负责。
四.依据：《中华人民共和国药典》2005版二部国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》1998年修订《药品注册批件》五.目录1. 产品概述……………………………………………………………………………2. 处方…………………………………………………………………………………3. 制备工艺…………………………………………………………………………………4. 工艺流程……………………………………………………………………………5. 操作过程及工艺参数………………………………………………………………6. 原料质量标准………………………………………………………………………7. 辅料质量标准………………………………………………………………………8. 包装材料质量标准…………………………………………………………………9. 中间产品质量标准………………………………………………………………10. 成品质量标准………………………………………………………………………11. 质量监控……………………………………………………………………………12. 物料消耗定额………………………………………………………………………13. 设备………………………………………………………………………………14. 技术安全及劳动保护……………………………………………………………15. 卫生………………………………………………………………………………16. 劳动组织与岗位定员、生产周期………………………………………………17. 技术经济指标的计算……………………………………………………………六.内容1．产品概述1.1 通用名称：注射用奥美拉唑钠英文名称：Omeprazole Sodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Aomeilazuona1.2 剂型：冻干粉针1.3 性状：本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
奥美拉唑合成工艺V3.6
LOGO
奥美拉唑合成路线
合成路线
硫
醚
前 体
奥 美 拉 唑
LOGO
原辅材料的制备
Chichibabian吡啶类 化合物的合成法
汉斯(Hantzsch)吡啶类 合成法
方法1
方法2
甲基化或氰甲基化
方法3
方法 4
脱甲基化
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2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 方法1、chichibabian吡啶类化合物的合成法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
a.工艺原理：
二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生 成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去 ，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先 生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二 氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应 溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离 子，形成2位氯甲基。
(1) 搅拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶 ∶二氯亚砜∶氯仿＝1∶2.47∶19.00
OCH3 CH3 CH3
N (7
-1 9
C H 2O H )
(2) 工艺操作： 搅拌下，将氯仿溶液 降温至0-5℃，滴加二氯亚砜，温度控 制在0℃以下，滴完之后，室温搅拌2h 。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和 无水乙醚的混合剂提纯，得（7-7）白 色晶体，mp：126-128，收率63.1％。
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2,3,5-三甲基吡啶合成路线结论
路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的， 且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反 应条件苛刻。难以用于工业生产。 第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温 度不仅是困难的，而且费用高昂， 所用的催化剂很贵重且很难处 理。 路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的 催化剂。 因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。
奥美拉唑生产工艺规程
×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
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④4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇 =43:2.13:67:0.54
⑤甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑: 无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052
黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再
出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺
炎。 （三）药理作用
本品是近年来研究开发的作用机制不同于 H2 受体拮抗作用的全新抗消化性 溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾 ATP 酶的活 性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾 ATP 酶又称做"质子泵 "，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。 （四）包装规格要求及储藏 包装规格：胶囊剂：每个胶囊 20ｍｇ。 注射液：每支 40ｍｇ。 储 藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。
附录 附页
奥美拉唑的生产工艺规程 一：产品概述
（一）产品名称 1、 中文名称：奥美拉唑 ，别名洛赛克
2、 英文名称：Omeprazole、Losec 3、 化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲
基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、 分子式：C17H19N3O3S 5、 分子式量：345.42 6、 化学结构：
二、原辅料、包装材料质量标准及规格
物料名称 编号
2，3,5- B-01 三甲基吡 啶
规格 ≥99.5%
标准 编号
质量指标 特殊要求 项目 指标
包装 规格 桶装
无水硫酸 B-02 镁
7487- 性状 88-9
外观白色粉末 含量：98% 熔点(℃)： 1124(分解)；
相对密度(水 =1)：2.66；
7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点 156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水 中不溶；在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃
的合成
⑥ 奥美拉唑的合成
四、生产流程图
（一）工艺流程图简图 物料 过程 流向 （二）工艺流程图
2,3,5-三甲基吡啶
磷钨酸
30％H2O2
加热搅拌 保温 90℃
二氯甲烷 萃取
水合肼
H2O2
浓硫酸
减压蒸馏
搅拌加热
冷却
乙酸乙酯
萃取
干燥浓缩
甲醇钠
加热搅拌 减压蒸馏
干燥
无水硫酸镁
二氯甲烷
无水硫酸镁 氯仿
甲磺酸酐 异丙醇 异丙醇
目录
1、 产品概述 2、 原辅料、包装材料质量标准及规格 3、 化学反应过程 4、 生产流程图 5、 工艺过程 6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、 技术安全与防火 8、 综合利用与三废治理 9、 操作工时与生产周期 10、 劳动组织与岗位定员 11、 设备一览表及主要设备生产能力 12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、 物料平衡
（3）、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）
将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和 105ml 28％的工业甲醇钠溶液加到 500ml 无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应 3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却 至室温，加入 5％碳酸钠水溶液，调节 PH 至 8，用 100ml×2 的二氯甲烷萃取， 合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得 13g 黄色油状物（1）， 无需精制可直接用于下一步反应。
⑥5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑: 二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18
（二）工艺操作过程
（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）
将 2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到 250mol 三口烧瓶中，搅拌加热至 90℃，缓慢滴加 30％H2O2（92.2g， 0.81mol），约 2h 滴加完毕，继续保温反应 16h，反应完毕，加入少量水合肼使 用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用 于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃 取，无水硫酸镁干燥，浓缩得 96.6g 白色固体产物（2）收入 97.8％
冷却 萃取 干燥 搅拌加热
氯仿
浓缩 冷冻
2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑
抽滤
回流
冷冻抽滤
甲醇钠
丙酮
抽滤
冷冻
干燥
乙腈 无水硫酸铜
洗涤 保温、搅拌
水 碳酸钠
水
冷却
二氯甲苯
五、工艺规程
（一）质量比：
①2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢
=109:9:115：少量：过量
②2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23
×××药业现行文件
奥美拉唑的生产工艺规程
文件编号：SOP-MF-301-00
起草人：技术员
起草日期： 年 月 日
审阅人：车间主任
审阅日期： 年 月 日
审核人：质保经理
审核日期： 年 月 日
批准人：总经理
审批日期： 年 月 日
执行日期： 年 月 日
分发部门：质量保证部 2 份 生产技术部 2 份 设备部 1 份
（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物
将化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到 500ml 三口烧瓶中，缓慢倒入 48ml 浓硫酸，搅拌加热至 90℃，滴加 70ml 浓硫酸与 82.6ml65%浓硝酸的混合 液，1.5h 滴加完毕，保温反应 5h 反应完毕，冷却至 0℃，分出下层混酸层回 用，上层物倒入冰水中，用 5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有 机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得 68.5g 淡黄色固体（30），收率 94.1%，mp：69~71℃
溶于水、乙 醇、甘油
折光率：1.56 比重：2.66
三、化学反应过程
主反应、副反应、辅助反应
① 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成
② 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成
③ 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成
④ 磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成 ⑤ 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-苯并咪唑