奥美拉唑的生产工艺原理
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奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理
(3)工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
2020/5/14
化学制药工艺
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
2020/5/14
化学制药工艺
1 2 3 4
2020/5/14
学习内容
概述
203
合成路线与及其选择
204-208
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
原辅材料的制备和污染治理
219-220
化学制药工艺
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
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化学制药工艺
2020/5/14
化学制药工艺
其它PPI抗溃疡药物
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化学制药工艺
1 2 3 4
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学习内容
概述
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
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化学制药工艺
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
2020/5/14
化学制药工艺
1 2 3 4
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学习内容
概述
203
合成路线与及其选择
204-208
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
原辅材料的制备和污染治理
219-220
化学制药工艺
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
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化学制药工艺
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化学制药工艺
其它PPI抗溃疡药物
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化学制药工艺
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学习内容
概述
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
奥美拉唑的生产工艺原理
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理PPT学习课件
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39
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
2020/2/26
40
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
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41
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
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37
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1)工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
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38
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
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(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
断开b处
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二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
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21
断开C处
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三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
奥美拉唑合成实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 学习奥美拉唑的合成原理和步骤。
2. 掌握有机合成实验的基本操作技术。
3. 提高对有机化学反应条件的控制能力。
二、实验原理奥美拉唑（Omeprazole）是一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎等疾病。
其合成过程主要包括以下几个步骤：1. 以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶为原料，与5-甲氧基-2-氯苯并咪唑在碱性条件下反应，得到中间体。
2. 中间体经氧化、缩合等反应，得到奥美拉唑。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶、5-甲氧基-2-氯苯并咪唑、氢氧化钠、甲醇、氯仿、氧化剂等。
2. 实验仪器：反应瓶、磁力搅拌器、分液漏斗、冷凝管、旋蒸仪、薄层色谱板等。
四、实验步骤1. 合成中间体（1）将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶和5-甲氧基-2-氯苯并咪唑按一定比例混合，加入氢氧化钠溶液，在搅拌下加热回流。
（2）反应完成后，冷却至室温，加入甲醇，用分液漏斗分离出有机层。
（3）有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到中间体。
2. 合成奥美拉唑（1）将中间体与氧化剂按一定比例混合，在搅拌下加热回流。
（2）反应完成后，冷却至室温，加入甲醇，用分液漏斗分离出有机层。
（3）有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到奥美拉唑。
五、实验结果与分析1. 中间体合成实验过程中，中间体的产率为85%，纯度较高，符合实验要求。
2. 奥美拉唑合成实验过程中，奥美拉唑的产率为70%，纯度较高，符合实验要求。
六、实验讨论1. 实验过程中，反应条件对产率和纯度有较大影响。
通过调整反应温度、时间、溶剂等因素，可以提高产率和纯度。
2. 实验过程中，需要注意安全操作，避免发生意外事故。
七、实验总结通过本次实验，我们掌握了奥美拉唑的合成原理和步骤，熟悉了有机合成实验的基本操作技术，提高了对有机化学反应条件的控制能力。
同时，也认识到实验过程中需要注意安全操作，确保实验顺利进行。
化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理
封口技术
奥美拉唑的封口技术主要有热封、冷封和超 声波封口等。热封是利用高温使包装材料熔 融并粘合在一起；冷封则是利用特定的粘合 剂将包装材料粘合在一起；超声波封口则是 利用超声波振动使包装材料产生局部高温并 粘合在一起。在选择封口技术时，需要考虑 包装材料的特性、生产效率以及封口效果等
因素。
06
生产设备选型与布局规划
催化剂优化
尝试不同的催化剂和催化体系，提高关键反应的效率 和选择性。
实验验证与数据分析
进行多组实验验证，收集并分析实验数据，评估优化 条件的实际效果。
04
中间体质量控制与纯化方法
中间体质量标准制定
纯度要求
奥美拉唑中间体的纯度应达到98%以上，以确保最终产品的质量和 稳定性。
杂质限度
制定严格的杂质限度标准，控制中间体中的有机杂质、无机杂质以 及残留溶剂等，保证产品质量及安全性。
根据风险评估结果，制定相应的 风险控制措施，如采用替代原料、 改进工艺、加强设备维护等。
废弃物处理及资源回收利用方案
废弃物分类收集
对奥美拉唑生产工艺中产生的废弃物进行分类收集，避免不同性质 废弃物的混放。
无害化处理
针对不同类型的废弃物，采用相应的无害化处理方法，如焚烧、物 化处理、生物处理等，确保废弃物不会对环境和人体健康造成影响。
结晶条件
奥美拉唑的结晶条件包括温度、溶剂种类、溶液浓度、搅拌速度等。其中，温度是影响结晶过程的重 要因素，需要根据奥美拉唑的性质和溶剂的特性选择合适的结晶温度。
干燥设备类型及操作要点
干燥设备类型
奥美拉唑的干燥设备主要有气流干燥器 、喷雾干燥器、真空干燥器等。气流干 燥器适用于小颗粒物料，喷雾干燥器适 用于液体物料，真空干燥器则适用于热 敏性物料。
奥美拉唑生产工艺原理
雷贝拉唑 (Rabeprazole) 日本卫才公司
依索拉唑 (Esomeprazole) 瑞典Astra 公司
改良：奥美拉唑镁盐（洛镁赛）
• 奥美拉唑有亚砜基，稳定性降低，对光、 湿、酸等条件十分敏感，应在避光、低温 条件下储存。奥美拉唑及其胶囊剂稳定性 差，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。
• 改良：洛镁赛不溶于水，颗粒状结晶，性 质稳定，室温放置5年以上，不变色，含量 稳定，可制成片剂。
条件下的 Williams反应。 • 2. 亚砜的形成：Oxidation Agents • MCPBA：Meta-Chloroperoxybenzoic acid
间氯过氧苯甲酸，Yield > 70％，无选择性。 • NaIO4 ：高碘酸钠，无立体选择性。 • Note: Esomeprazole: S-isomer
点评：条件温和，收率高: Yield = 94％，实用价值高。
成咪唑环方法之三
• 2-氨基4甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸烯丙酯或异硫 氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成 5-甲氧 基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率 65％。
RNCS: R = phenyl, ally, from amine and CS2, etc.
• 【化学名称】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)-1H-苯并咪唑，
• 【英文名称】(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5dimethyI-2-pyridylmethylsulfinyl))-1H-benzimidazole
第七章 奥美拉唑生产工 艺原理
Chapter 7 Manufacture Routing Principle of Omeprazole
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
第十章-奥美拉唑生产工艺 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
4
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
28
4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
28
4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
第2章 奥美拉唑生产工艺
21
2.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产 工艺原理及过程
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及过程
（三）奥美拉唑合成工艺原理及过程 （四）三废处理及综合利用
22
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 (1) 合成工艺路线
异丙醇等均可回收并返回系统套用。
51
➢ 重排反应为无水操作，微量水可阻断反应进行。 ➢ 乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，过量的
乙酸酐回收套用，降低成本。
42
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(6)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的合成工艺
氯代反应
43
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
SN2亲核取代反应
38
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
39
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(5) 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的 合成工艺
能含有硫醚。 ➢ 若 mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶-N-氧
化物。
50
（四）三废处理及综合利用
➢ 酸性、碱性废水较多，合并后中和至规定的pH， 静置、沉淀后排入总废水管道。
➢ 反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。 ➢ 回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 ➢ 有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、
7.1 奥美拉唑的生产工艺原理
第七章 化学制药工艺实例 第一节 奥美拉唑的生产工艺原理
1.1
H3CO
4 5 6 7
概述
O H3C S
2
N 3 N H
1 2
OCH3
3 4 5 1 6
CH3
N (7-1)
5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridyl-2yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazole Omeprazole
NO2 H3C N O (7-17) CH3 CH3 CH3ONa H3CO H3C N O NO2 CH3 CH3 O (7-18) H3C -NO2 N CH3 OCH3 CH3
3、工艺过程
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与无水甲醇混合，加热 回流滴加甲醇钠：甲醇=1：3.85溶液，回流12h。冷却，加水 稀释，回收甲醇，氯仿萃取，干燥，浓缩，收率80.6%。 二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
H3C
H3CO
N N H
O H3C S N (7-1)
OCH3 CH3
1.3
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的
生产工艺原理及过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 O N (7-10) H CH3
KOH/H2O
H3CO
NO2 NH2
(7-9) SnCl2/HCl
(7-11) H3CO N SH N H (7-6)
白色或类白色固体；溶于二氯甲烷，微溶于水、乙醇及甲醇， 容易溶于NaOH和KOH稀水溶液。在276nm和305nm处有最 大吸收。
1988年首次在欧洲上市，由瑞典Astra创制，2000年销售46亿$
1.1
H3CO
4 5 6 7
概述
O H3C S
2
N 3 N H
1 2
OCH3
3 4 5 1 6
CH3
N (7-1)
5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridyl-2yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazole Omeprazole
NO2 H3C N O (7-17) CH3 CH3 CH3ONa H3CO H3C N O NO2 CH3 CH3 O (7-18) H3C -NO2 N CH3 OCH3 CH3
3、工艺过程
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与无水甲醇混合，加热 回流滴加甲醇钠：甲醇=1：3.85溶液，回流12h。冷却，加水 稀释，回收甲醇，氯仿萃取，干燥，浓缩，收率80.6%。 二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
H3C
H3CO
N N H
O H3C S N (7-1)
OCH3 CH3
1.3
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的
生产工艺原理及过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 O N (7-10) H CH3
KOH/H2O
H3CO
NO2 NH2
(7-9) SnCl2/HCl
(7-11) H3CO N SH N H (7-6)
白色或类白色固体；溶于二氯甲烷，微溶于水、乙醇及甲醇， 容易溶于NaOH和KOH稀水溶液。在276nm和305nm处有最 大吸收。
1988年首次在欧洲上市，由瑞典Astra创制，2000年销售46亿$
化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理
化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理奥美拉唑的生产工艺原理一概述1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。
由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。
健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
环境保护
加强环保意识宣传，提高员工的环保意识。同时，企业应 建立完善的环境保护制度，确保生产过程中的废气、废水 等达标排放。
06 总结与展望
本次项目成果回顾
01
成功研发出高效、稳定的奥美拉唑生产工艺，实现了工业化 生产。
02
通过优化反应条件和改进工艺流程，提高了产品质量和收率 ，降低了生产成本。
进一步提高产品的纯度和质量。
完善检测手段，如薄层色谱法、紫外可见分光光度法等
对产品进行全面质量控制，确保产品质量符合相关标准。
04 设备选型及操作要点
设备类型及特点分析
反应釜
01
用于奥美拉唑的合成反应，具有高温高压操作能力，良好的搅
拌效果和传热性能。
离心机
02
用于分离反应液中的固体和液体，具有高效分离、易操作、维
检测方法
采用高效液相色谱法（HPLC）、紫外可见分光光度法（UV）、红外光谱法 （IR）等方法对奥美拉唑进行定性定量分析，确保产品质量符合标准。
生产过程中安全保障措施
设备安全
选用符合GMP要求的设备，定期进行维护和保养，确保设备运行稳 定，减少故障率。
操作安全
制定详细的操作规程，对员工进行定期培训，提高员工的安全意识 和操作技能。
在离心前需对反应液进行预处理，如过滤去除大颗粒杂质 等。离心时应选择合适的转速和时间，确保固体和液体完 全分离。离心后应及时清洗离心机，防止残留物对下次操 作的影响。
干燥设备操作
在干燥前需对奥美拉唑湿品进行适当处理，如破碎成大颗 粒或喷雾成小液滴等。干燥时应控制好温度和真空度，避 免产品受热过度或氧化变质。干燥后应及时清理干燥设备 ，确保下次操作的顺利进行。
物料安全
对原料、辅料、包装材料等物料进行严格的质量控制，确保物料质量 符合标准，防止不合格物料进入生产环节。
加强环保意识宣传，提高员工的环保意识。同时，企业应 建立完善的环境保护制度，确保生产过程中的废气、废水 等达标排放。
06 总结与展望
本次项目成果回顾
01
成功研发出高效、稳定的奥美拉唑生产工艺，实现了工业化 生产。
02
通过优化反应条件和改进工艺流程，提高了产品质量和收率 ，降低了生产成本。
进一步提高产品的纯度和质量。
完善检测手段，如薄层色谱法、紫外可见分光光度法等
对产品进行全面质量控制，确保产品质量符合相关标准。
04 设备选型及操作要点
设备类型及特点分析
反应釜
01
用于奥美拉唑的合成反应，具有高温高压操作能力，良好的搅
拌效果和传热性能。
离心机
02
用于分离反应液中的固体和液体，具有高效分离、易操作、维
检测方法
采用高效液相色谱法（HPLC）、紫外可见分光光度法（UV）、红外光谱法 （IR）等方法对奥美拉唑进行定性定量分析，确保产品质量符合标准。
生产过程中安全保障措施
设备安全
选用符合GMP要求的设备，定期进行维护和保养，确保设备运行稳 定，减少故障率。
操作安全
制定详细的操作规程，对员工进行定期培训，提高员工的安全意识 和操作技能。
在离心前需对反应液进行预处理，如过滤去除大颗粒杂质 等。离心时应选择合适的转速和时间，确保固体和液体完 全分离。离心后应及时清洗离心机，防止残留物对下次操 作的影响。
干燥设备操作
在干燥前需对奥美拉唑湿品进行适当处理，如破碎成大颗 粒或喷雾成小液滴等。干燥时应控制好温度和真空度，避 免产品受热过度或氧化变质。干燥后应及时清理干燥设备 ，确保下次操作的顺利进行。
物料安全
对原料、辅料、包装材料等物料进行严格的质量控制，确保物料质量 符合标准，防止不合格物料进入生产环节。
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
工艺原理及其过程 ！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 的生产工艺及其过程
( 一) 、4- 甲氧基 -2- 硝基苯胺的制备
1. 4- 甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1) 工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1) 工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2) 反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6 如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3) 工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到 95% 乙醇和KOH 的混合液中，加热回流 3h。 加入活性碳，回流 10min ，趁热过滤。滤液与 70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5 ，结晶析出，冷却至 5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶 7-6，mp 为254-256 ，收率为78% 。
重排反应收率低， 仅为40% 。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA ）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
② 操作方法： 将7-10 加到已经配制好的碱液中，回流 15min 后，加水，再回流 15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11) ，mp122- 123℃ ，收率 88% 。
(二)、5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1) 工艺原理
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰， 0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸， 60- 65 ℃ 保温10min 。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺， mp114- 116℃，收率 84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1) 工艺原理
(2) 反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇 = 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么 ?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑 是一类抗溃 疡质子泵抑制剂 (PPI) ， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997 年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 的合成
氧化
硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线 1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine 的Minsci reaction ，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25 要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达 65% ，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23 合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开处
四、5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰基 -1H-苯并咪唑碱金属盐与
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在 0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1:2.56:0.9:1.15:4.2
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2) 反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3) 工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基苯胺： SnCl 2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
② 操作方法： 将SnCl 2和浓HCl 混合，搅拌溶解后， 20 ℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h 。滴加40% 氢氧化钠溶液至 pH 为14 ，温度不超过 40 ℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为 4-甲氧基邻苯二胺，收率为 72% 。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 反应
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 的生产工艺及其过程
( 一) 、4- 甲氧基 -2- 硝基苯胺的制备
1. 4- 甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1) 工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1) 工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2) 反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6 如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3) 工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到 95% 乙醇和KOH 的混合液中，加热回流 3h。 加入活性碳，回流 10min ，趁热过滤。滤液与 70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5 ，结晶析出，冷却至 5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶 7-6，mp 为254-256 ，收率为78% 。
重排反应收率低， 仅为40% 。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA ）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
② 操作方法： 将7-10 加到已经配制好的碱液中，回流 15min 后，加水，再回流 15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11) ，mp122- 123℃ ，收率 88% 。
(二)、5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1) 工艺原理
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰， 0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸， 60- 65 ℃ 保温10min 。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺， mp114- 116℃，收率 84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1) 工艺原理
(2) 反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇 = 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么 ?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑 是一类抗溃 疡质子泵抑制剂 (PPI) ， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997 年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 的合成
氧化
硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线 1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine 的Minsci reaction ，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25 要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
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原辅材料的制备和污染治理
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本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达 65% ，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23 合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开处
四、5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰基 -1H-苯并咪唑碱金属盐与
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在 0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1:2.56:0.9:1.15:4.2
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2) 反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3) 工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基苯胺： SnCl 2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
② 操作方法： 将SnCl 2和浓HCl 混合，搅拌溶解后， 20 ℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h 。滴加40% 氢氧化钠溶液至 pH 为14 ，温度不超过 40 ℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为 4-甲氧基邻苯二胺，收率为 72% 。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
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第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 反应