奥美拉唑的生产工艺原理

芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
H3C
CH3 N O CH3
吡啶SP2杂化 无苯环的π电子杂化
吡啶-N-氧化物： 氧原子与杂环形成给电性的P- π共轭 易进行硝化反应 取代在杂原子N的对位
机理
H3C CH3
HNO3/H2SO4
N O CH3
H3C
H
+
NO 2 CH3 N
+
CH3
ONO 2 H3C CH3 N O CH3
O 2N N O H3C CH3 CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
Ac2O/ H+
HNO2
HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
2、反应条件与影响因素
•⑴ 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应， 温度为0-5℃，反应在很短的时间内即可完成。 若温度过高，可能产生二乙酰化物
•⑵ 4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶 解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可 通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液， 自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进 行完全。 •⑶ 提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率 (一勺烩收率84%)
O
O N N H N O
丁基锂/HF
S
丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻
第三节 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工 艺原理及其过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
NO2 NH2
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
O
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气
第四节 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐 的生产工艺原理及其过程
H3C CH3 N
NO 2 H3C CH3
H3C
H3C
CH3
H2O2
N CH3 O
OCH3 CH3 N O CH3
HNO3/H2SO4
CH3
CH3ONa
N O
OCH3 H3C CH3 N CH2OH
N N H
SH
一、 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
NO2 NH2
㈠ 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
• 1、工艺原理
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
乙酰化保护两个作用：
H3C
CH3
H2 O2
（氧化反应）
N O
OCH3 CH3 N O
HNO3/H2SO4
（硝化反应）
1.(CH3)2SO4 2.(NH4)2S2O8
（重排反应）
CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
CH3ONa
（醚化反应）
OCH3
OCH3 H3C
CH3
H3C
SOCl2
（氯化反应）
N
CH2OH
（三） 奥美拉唑的合成(Ⅰ)
NO2 NH2
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH 或乙氧基黄原酸钾
N N H
SH
方法2
O
NO2 NH2
1.Zn/HCl/CH3OH
O
N N H
SH
2.CS2
•一勺烩，收率94%
•条件温和，收率高，有很高的实用价值
方法3
H3CO NH2 NHCOCH3
RNCS
H3CO
S
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸 电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基， 减慢硝化反应速度
乙酰基在氨基保护中应用较多
稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保 护 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量 一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。
二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
O
O
NO2 NH2
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
N N H
SH
(一) 4-甲氧基邻苯二胺的制备
• 1、工艺原理
Ar-NO2
Ar-NH2
金属Zn、Sn和Fe (酸性条件下) 催化氢化 水合肼 硫化钠
机理
Ar N
• 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目 前国内的生产厂家有: 常州四药制药有限公司、海南三 叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化 工(华东医药集团) 等
兰索拉唑 Lansorprazole
O N N H S
N O F F F
• • • • •
“Me-too”的药物 日本开发，1992年法国上市 抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole 治疗效果类似 不良反应相似，不能长期连续服用
结构特点
苯并咪唑环
3
吡啶基
O
2
1
O
5
N
3 4
5
N N H
S
2
O
1
亚磺酰基
酸性
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑简介
O O N N H S
N O
• 为第一个上市的质子泵抑制剂。
• 其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及 刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。 • 具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。
产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定
遇空气氧化，不易存放，现制现用
㈡ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
• 1、工艺原理
CS2
+
KOH
+
C2H5OH
S
O
NH2
H3C
O
S K+
-
+
NH2
乙氧基黄原酸钾
O N N H SH
回流
2、反应条件与影响因素
原料摩尔比 乙醇原料又为溶剂
生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出
第二节
苯并咪唑
O
合成路线及其选择
O N N H S O
• 最早的合成专利报道于1979 年
N
吡啶
亚磺酰基 奥美拉唑 •分析结构有4 条合成途径
b
O
N
c N H
aN
S来自百度文库O
d 硫醚化合物
a切断
O N N H
a
N O
S
O
N N H
SH
Cl
N O
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应
d切断
O O N N H S O N
d
O O N N H S CH3
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金属盐 与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
O O N N H S CH3
N O X
N O
（制备困难）
O
O
N N H
S
H3CO I + N
CH2 Li+
-
-
+
O
（鎓盐）
O N SH N H
OCH3
+
N + - CH2Cl HCl
硫醚键
N N N H
O O N N H S O N
（缩合反应）
O
S O
(Omeprazole)
（一） 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO NH2
O
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
三氟乙基氧基
泮托拉唑钠 Pantoprazole
H F CO F N N Na+
-
O S
N O OCH3
美国开发 1994年上市
雷贝拉唑(Rabeprazole)
O N N H S O OCH3 N
又名波利特,1997年上市
依索拉唑
O O N N H S O
N
• 2000年10月奥美拉唑专利到期 • 瑞典Astra 公司推出 • 单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快
• 无严重的副作用, 耐受性良好,适于治疗胃及十二指肠溃疡、 返流性食管炎等，是目前的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。
• 奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的, 于1988 年上 市 • 到1992 年已有65个国家批准使用。1998-2000年, 按单 一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名 • 2000年销售额为46亿美元
H N NH
R
NHCOCH3
C2H5OH 回流
O
N N H
SH
RNCS：异硫氰酸烯丙酯 或异硫氰酸苯酯 来源困难，大量制备受限
总收率65%
（二）2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合 成
方法1
H3C CH3 N
NO 2 H3C CH3
H3C
H3C
CH3 N O
OCH3 CH3 N O CH3
奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑
O O
5 1 5 4 2 3
N O
N
2
S
N1 H
• 化学名：(R, S)-5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)1H-苯并咪唑
• 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl]sulfinyl]-1Hsenzimidazole • 又名：洛塞克、奥克，Losec，亚砜咪唑 • 前药
H+
+
CH3COOH
2、反应条件与影响因素
过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂，需要强 的反应条件
温度80 ~90℃
反应时间24 h 甲基相对稳定 用40%氢氧化钠调节pH。可除去多余的乙酸
㈡ 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
H3C CH3 N O CH3
NO 2
HNO3/H2SO4
H3CO H3C
NO 2 CH3 N OCH3
CH3
CH3ONa
－NO2-
2、反应条件与影响因素
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠摩尔比 为1：1.5， 增加甲醇钠的配比，提高4-硝基-2，3，5-三 甲基吡啶-N-氧化物的转化率 产物易吸潮，干燥处存放
二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的 制备 • （一） 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 OCH • 1. 工艺原理
㈡ 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
• 1、工艺原理
H3CO NO2 O N H CH3
O NO2 NH2
H3CO
NO2 N H O OH CH3
-
KOH/H2O
－CH3COOK
2、反应条件与影响因素 Claisen碱液
176 g KOH溶于126mL水中，加甲醇至500 mL
反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全
三、4-甲基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应
O NH2 NH2
+
HOOC
N S O
HCl (7-23)
O
O
N N N H S O
NaIO4
O
N O
N N H
S
(R，S) (7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
+
O O-
金属
Ar N
O O-
-
H+
OH Ar N O-
金属
OH Ar N O-
金属
Ar－N=O
金属
· Ar－N－O-
H+
· Ar－N－OH
金属
Ar－N－OH
H+ Ar-NH2
2、反应条件与影响因素
中和速度与温度 注意中和速度，温度不超过40℃，产物 易氧化，温度也不要低于20℃ ，否则盐析 出，影响萃取效果
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
硫酸脱水值=
混酸中硫酸含量
(混酸中含水量+硝化后生成水量)
㈡ 4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
NO 2 H3C CH3 N O
OCH3 H3C CH3 N O CH3
O N Cl N H
N
+
HS O
NaOH/C2H5OH
O
N N N H S O
O
m-Cl-C6H4-COOOH
O
N O
N N H
S
(R，S) 反应条件和奥美拉唑的合成(Ⅰ)相似 但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大
c 切断
O N N c N H S O
O
NH2
HOOC
N S O
NH2
H2O2
CH3
HNO3/H2SO4
（硝化反应）
CH3 （氧化反应）
CH3ONa
N O
OCH3 H3C CH3 N CH2OH
Ac2O
（重排反应）
CH3
（醚化反应）
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
（氯化反应）
方法2
H3C CH3 N
NO 2 H3C CH3 N O
H3C