脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
阿霉素脂质体的研究进展之特点篇
阿霉素脂质体的研究进展之特点篇前言阿霉素作为临床常用的蒽环类恶性肿瘤药物，其心脏毒性、骨髓抑制及消化道不良反应限制了临床应用。
自从脂质体被发现，并作为抗肿瘤药物的有效载体后，取得了良好的抗肿瘤效果，并降低毒副作用。
文章对阿霉素脂质体的应用优势和研究进展进行综述。
关键词：阿霉素；脂质体；靶向治疗；肿瘤概况阿霉素（doxorubicin，DOX）是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤的药物，抗瘤谱较广，可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。
但对消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等限制了其临床应用。
自从1965 年，英国学者Bangham 将磷脂分散在水中，用电镜观察，发现磷脂自发形成多层囊泡，每层均为类似生物膜结构的脂质双分子层。
囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm，将这种小囊泡称为脂质体。
1971 年Gregoriadis 和Rymen 首次报道将脂质体作为药物载体，20 世纪70 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体。
脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。
以下将重点介绍阿霉素脂质体研究进展与开发的品种。
应用脂质体特点阿霉素作用机制主要是阿霉素分子嵌入脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）而抑制核酸的合成，广泛分布于肝、脾、肾、肺和心脏中，最主要的不良反应是心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应，这些都严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。
为了克服以上各种不良反应，多年来各国医药工作者致力采用新的药物传递系统，以期实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围。
现研究的抗癌靶向给药制剂主要有：脂质体、微球、毫微球、纳米粒、微囊等。
阿霉素各种控释、靶向制剂在不同程度上起到了以下五个方面的作用[1]：①增加阿霉素对肿瘤细胞的选择性作用；②减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性；③防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活；④阿霉素能从载体上缓慢释放下来在作用部位潴留；⑤改进治疗方案，如减少阿霉素给药剂量等。
阿霉素脂质体的制备及抗肿瘤活性研究_李飞阳1崔纯莹1王玉记2吴建辉2
2015年4月 第36卷 第2期 首都医科大学学报Journal of Capital Medical University Apr.2015Vol.36 No.2基金项目: 十二五”重大新药创制科技重大专项(2011ZX09302⁃007⁃01)㊂This study was supported by Significant New Drugs Creation Five⁃year”Plan Special Science and Technology Major(2011ZX09302⁃007⁃01).*Corresponding author,E⁃mail:wujianhui01@网络出版时间:2015-04-00 09∶39 网络出版地址:http:∥ /kcms /detail /11.3662.R.20131205.0939.001.html [doi :10.3969/j.issn.1006⁃7795.2015.02.001]㊃纳米制剂研究㊃阿霉素脂质体的制备及抗肿瘤活性研究李飞阳1 崔纯莹1 王玉记2 吴建辉2*(1.首都医科大学化学生物学与药学院药剂学系,北京100069;2.首都医科大学化学生物学与药学院药物化学系,北京100069)【摘要】 目的 开发一种新型阿霉素脂质体制剂㊂方法 采用膜分散法制备阿霉素脂质体;采用MTT 法考察阿霉素和阿霉素脂质体对5种人类肿瘤细胞株增生的抑制作用;以荷S180小鼠为模型,考察阿霉素和阿霉素脂质体的抗肿瘤活性㊂结果 膜分散法适用于制备阿霉素脂质体,其平均包封率高于95%;阿霉素制备成脂质体仍具备抑制肿瘤细胞株增生活性,并呈现时间依赖关系;动物实验表明,阿霉素脂质体的抗肿瘤活性比阿霉素强,毒性比阿霉素低㊂结论 此法制备的脂质体包封率高,简便易行,重现性好,并且显示了较好的抗肿瘤活性㊂【关键词】 阿霉素脂质体;肿瘤细胞增生;释放曲线;抗肿瘤活性【中图分类号】 R 965.1Preparation and antitumor activity of a novel liposome of doxorubicinLi Feiyang 1,Cui Chunying 1,Wang Yuji 2,Wu Jianhui 2*(1.Department of Pharmacy ,School of Chemical Biology and Pharmaceutical Sciences ,Capital Medical University ,Beijing 100069,China ;2.Department of Medicinal Chemistry ,School of Chemical Biology and Pharmaceutical Sciences ,Capital Medical University ,Beijing 100069,China )【Abstract 】 Objective To develop a novel preparation of liposomal doxorubicin.Methods The liposome was prepared by dispersion film assay,loaded doxorubicin by ammonium sulfate gradient method,the anti⁃proliferation activities of doxorubicin liposome and doxorubicin against cancer cells evaluated by MTT assay and the antitumor activities of doxorubicin liposome and doxorubicin on S180mouse model were measured.Results The doxorubicin liposome encapsulation efficiency was more than 96.3%at different time points.Doxorubicin liposome effectively inhibited the proliferation of carcinoma cells.The in vivo anti⁃tumor activity and toxicity of doxorubicin liposome were significantly higher and lower than that of doxorubicin,respectively.Conclusion The method is practicable to prepare doxorubicin liposome having good antitumor potency in vivo.【Key words 】 doxorubicin liposome;cytotoxicity;releasing curve;anti⁃tumor activity in vivo 阿霉素是由放线菌的发酵液中提取的重要的氨基糖苷类抗肿瘤药物,广泛用于治疗血液系统癌症㊁实体瘤和肉瘤[1]㊂阿霉素是明确的DNA 嵌插剂,通过芳香平面结构嵌入到DNA 双螺旋结构的碱基对之间,抑制DNA 拓扑异构酶II,终止DNA 转录[2]㊂此外,阿霉素还可导致DNA 损伤和表观遗传反常[3]㊂由于心脏毒性大,阿霉素的临床剂量与疗效也大受限制㊂脂质体作为药物输送系统,具有改善药物的药代动力学㊁体内分布和降低毒性的优点㊂文献[4]报道蒽环霉素脂质体包封率高,治疗原发性和转移性乳腺癌的活性好㊁心脏毒性低㊂本文将抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX)包封于脂质体中㊂考察在各介质中DOX 的释放能力,并评价抗肿瘤活性,为进一步研究脂质体剂型积累实验基础㊂1 材料和方法1.1 材料与仪器DOX (浙江海正药业股份有限公司);DMEM 培养基(HyClone 公司,美国);胎牛血清(Gibco 公司,美国);卵磷脂㊁胆固醇㊁DPPC㊁DOPE㊁DSPE⁃PEG2000㊁四甲基偶氮唑盐(MTT)㊁二甲基亚砜(DMSO)(Sigma 公司,美国);其他试剂均为分析纯㊂肿瘤细胞MCF⁃2015-04-10 08:42/kcms/detail/11.3662.r.20150410.0842.009.html首都医科大学学报第36卷7㊁A375㊁HepG2㊁SYHY5Y㊁Hela(由中国医学科学肿瘤细胞库购进,自行传代,中国);Transwell培养板(聚碳酸酯膜,96孔,Costar公司,美国);Sepharose G50(Sig⁃ma公司,美国);透析袋(MW12000⁃14000)(Sigma 公司,美国);孔径分别为0.8μm㊁0.45μm㊁0.2μm 的聚碳酯膜(Whatman公司,美国);Microplate Read⁃er㊁酶标仪㊁UV⁃2200PC荧光分光光度计(尤尼可公司,日本);聚碳酯膜过滤器(Millipore公司,美国)㊂1.2 方法1.2.1 DOX脂质体的制备采用经典的薄膜分散法制备空白DOX脂质体㊂分别称取处方量的20mmol卵磷脂㊁29mmol胆固醇㊁10mmol DPPC㊁40mmol DOPE和1mmol PEG,置于茄瓶中加入适量氯仿溶解㊂超声30s使其充分混合均匀㊂用旋转蒸发仪减压浓缩除去氯仿,经40℃真空干燥过夜㊂加入适量250mmol/L硫酸铵溶液将脂膜水化㊂充氮气,在50℃水浴中温育㊁超声㊂采用硫酸铵梯度法载入DOX,取脂质体悬浮液10mL置于透析袋中,在磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.4,2L)中进行透析㊂脂质体囊泡经过聚碳酯膜(膜孔直径分别为0.8μm㊁0.45μm㊁0.2μm)依次挤压后形成带有硫酸铵梯度的空白单室脂质体㊂在调节至10mg/mL的空白脂质体中逐滴加入含1mg/mL DOX的水溶液,使药脂比为10∶1,混匀,水浴40℃孵育20min,即得DOX脂质体㊂1.2.2 DOX脂质体表征与包封率取制备的DOX脂质体用激光粒度测定仪测定其粒径分布和Zeta电位㊂测定温度为25℃,平衡时间为9min,介质折光率为1.3471,黏度为1.148mPas㊂取0.2mL脂质体加于Sephadex G50凝胶柱顶部,用水洗脱,流速0.67mL/min,收集脂质体部分洗脱液,每管洗脱液用10%曲拉通定容至5mL,采用荧光分光光度法测量DOX浓度㊂根据DOX脂质体的洗脱曲线,计算包封率㊂包封率(%)=(上柱后脂质体中DOX量/上柱前脂质体中DOX量)×100%㊂1.2.3 DOX脂质体体外释放及血浆稳定性1)DOX荧光标准曲线:精密称取DOX标准品10 mg,置于100mL量瓶中,加PBS溶解并定容至刻度,即得浓度为100μg/mL的DOX标准储备液㊂精密吸取0.1㊁0.2㊁0.5㊁1.0㊁2.0㊁4.0㊁6.0mL DOX标准储备液加至10mL容量瓶中,PBS定容至10mL,混匀即得浓度为1.0㊁2.0㊁5.0㊁10.0㊁20.0㊁40.0和60.0μg/mL的DOX标准液㊂以Ex/Em(470nm/594nm)为激发/发射波长,测定荧光光谱,并绘制荧光标准曲线㊂2)DOX脂质体体外释放和血浆稳定性:取2mL⁃DOX脂质体放入透析袋内两头夹紧,置于35mL pH 为7.4或6.8的PBS缓冲液中透析㊂并于37℃的恒温振荡器中振荡(140r/min),于1㊁2㊁4㊁6㊁12㊁24㊁48㊁72h取5mL透析液测定荧光强度,计算DOX脂质体的累积释放量㊂取小鼠血浆适量,离心取上清,标记相应时间点,在1mL的血清中加入100μg/mL脂质体0.1mL和同等量的DOX溶液,放置于37℃中㊂在相应时间点终止反应,测定其荧光强度㊂1.2.4 DOX脂质体抗肿瘤细胞增生活性测定(MTT法)[5]将对数生长期的人肝癌细胞HepG2㊁人宫颈癌细胞HeLa㊁黑色素瘤细胞A375㊁人乳腺癌细胞MCF⁃7和人神经母细胞瘤细胞SHSY5Y细胞按每孔3000~ 4000个接种于96孔板中,4~6h后分别加入不同终浓度的DOX和DOX脂质体,每组设6复孔,在37℃, 5%CO2条件下培养24㊁48㊁72h后,每孔加入25μL MTT(5mg/mL)继续培养,4h后吸掉上清液,每孔加入150μL DMSO,在490nm波长下检测每孔吸光度(A)值㊂计算细胞增生抑制率㊂细胞抑制率%=(1-实验组A值/对照组A值)×100%㊂采用回归方程式分别求出5株细胞对DOX 游离药和DOX脂质体的IC50值,以上过程重复3次㊂1.2.5 测定DOX与DOX脂质体抗肿瘤活性[6] 1)荷S180肿瘤小鼠模型:取腹腔接种S180腹水瘤第8天的ICR小鼠,乙醚麻醉后脱颈椎处死,用75%乙醇消毒后置于超净台内,用镊子夹起腹部中线偏右的皮肤并剪一小口至可见乳白色腹水流出㊂将吸管由开口处轻轻插入腹腔吸出腹水,1000r/min离心5min㊂弃去上清液后,残留物加9mL灭菌0.9%氯化钠注射液,吹打均匀后,1000r/min离心5min,弃去上清液㊂向试管底部的乳白色胶状物中加9mL灭菌0.9%氯化钠注射液,用吸管轻轻吹气,使瘤细胞均匀分散㊂经台盼兰染液于显微镜下计算活细胞的个数㊂将原液中的存活瘤细胞稀释成1.5×107个/mL,用于接种㊂用2%碘酒棉球和75%乙醇棉球在小鼠右侧腋下消毒,并注入0.2mL瘤细胞液,缓缓抽出针头㊂按此方法给每只ICR种小鼠接种后分组(每组15只),放入动物室饲养㊂2)给药方法:于接种第2天开始按照如下给药方2第2期李飞阳等:阿霉素脂质体的制备及抗肿瘤活性研究案,腹腔注射给药㊂①0.9%氯化钠注射液组;②DOX(2μmol /kg,24h /次,共给药8次);③DOX(2μmol /kg,48h /次,共给药4次);④DOX(6μmol /kg,48h /次,共给药4次);⑤DOX 脂质体(2μmol /kg,24h /次,共给药8次);⑥DOX 脂质体(6μmol /kg,48h /次,共给药4次)㊂3)抑瘤率㊁心指数计算:于肿瘤接种第10天,将各组小鼠经乙醚麻醉后脱颈处死,钝性剥离肿瘤并剖取心脏,称质量,并计算抑瘤率及心指数㊂抑瘤率(%)=〔(阴性对照组平均瘤质量-治疗组平均瘤质量)/阴性对照组平均瘤质量〕×100%㊂1.3 统计学方法以Origin 8.0软件建立并录入数据,采用SPSS17.0对数据进行分析,计量数据以均数±标准差(⎺x ±s )表示,组间显著性检验采用正交设计的方差分析,以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 DOX 脂质体粒径和包封率经激光纳米粒度仪测定结果显示,用硫酸铵梯度法制备的DOX 脂质体平均粒径为(183.0±22.3)nm (n =5),Zeta 电位为-20.5~-31.8mV(n =5)㊂该结果表明,DOX 脂质体粒度分布均匀,Zeta 电位-20~-40mV,说明粒子呈负电性且稳定存在㊂用荧光分光光度计测定DOX 荧光强度(Ex 为470nm,Em 为594nm),以荧光强度对浓度作图㊂求得阿霉素的荧光标准曲线方程为F =237.11C +7.8463,r =0.9994,表明在0.1~60μg /mL 浓度范围内,DOX 的荧光强度和浓度间的线性关系良好㊂平均回收率为98.9%(n =3)㊂计算DOX 脂质体的包封率为95%(n =3)㊂2.2 DOX 脂质体释放和血浆稳定性由释放曲线(图1A)可知,DOX 释放速度快,6~12h 释放量达到80%以上㊂DOX 脂质体在pH 为7.4或6.8的PBS 缓冲液中24h 才基本完全释放,显示缓慢释放的特征㊂DOX 脂质体在血浆中,12h 累积释放率不到65%,可以较稳定地存在(图1B)㊂图1 DOX 脂质体的在pH 为7.4及6.8环境下的体外释放曲线(A )和血浆稳定性曲线(B )Fig.1 The release profile of doxorubicin liposome (A )and serum stability of DOX⁃lipsome (B )DOX :doxorubicin.2.3 DOX 脂质体抗肿瘤细胞增生活性在抗肿瘤细胞增生实验中,DOX 和DOX 脂质体对A375㊁HepG 2㊁HeLa㊁MCF⁃7㊁SHY5Y 增生的抑制作用显示,它们对5种细胞增生都有一定的抑制作用,细胞系间敏感性差异很大㊂其中以SHY5Y 细胞系对DOX 最不敏感,A375细胞系最敏感㊂在相同浓度下,DOX 的活性明显大于DOX 脂质体,说明将DOX 制备成脂质体可以逐步释放DOX㊂因为包载于脂质体中DOX 必须被释放到体系中才能杀伤肿瘤细胞㊂DOX和DOX 脂质体对5株肿瘤细胞的抑制作用呈现时间依赖关系,详见表1㊂2.4 DOX 脂质体抗肿瘤活性由表2可见,DOX 脂质体有优越的抗肿瘤活性.虽然DOX 在剂量为2μmol /kg 每天给药,抑瘤率也能达到75%,但毒性较大,小鼠存活率仅为53%㊂而DOX 脂质体的抑瘤率为77%,小鼠存活率为87%㊂也就是说,DOX 脂质体将小鼠的生存率提高到了DOX 的162%㊂在6μmol /kg 剂量下DOX 脂质体将3首都医科大学学报第36卷表1 DOX和DOX脂质体对肿瘤细胞增生的抑制作用Tab.1 Anti-proliferation activities of DOX and DOX liposome against cancer cellsGroups (culture time)IC50/(μmol㊃L-1)A375HepG2Hela MCF⁃7SHY5YDOX/24h 1.25±0.15 1.98±0.042 4.41±0.28 1.71±0.0225.09±2.54DOX⁃lipsome/24h 1.79±0.06 4.44±0.1215.37±1.52 6.60±0.4133.01±4.50DOX/48h0.16±0.010.32±0.0550.15±0.00570.18±0.001 1.26±0.13DOX⁃lipsome/48h0.21±0.004 2.90±0.004 2.96±0.21 2.24±0.17 3.99±0.05DOX/72h0.005±0.0010.05±0.00030.05±0.00240.015±0.0010.52±0.01DOX⁃lipsome/72h0.02±00140.24±0.004 1.30±0.0250.45±0.05 1.64±0.14 DOX:doxorubicin.小鼠的生存率提高到了DOX的500%㊂可见,DOX脂质体缓慢释放DOX不会降低DOX的疗效,却会降低DOX的毒性㊂从心指数指标上看,2μmol/kg DOX组经24h给药后,心指数与0.9%氯化钠注射液组差异有统计学意义(P<0.01),而DOX脂质体(2μmol/kg,24h)与0.9%氯化钠注射液组比较差异无统计学意义,说明DOX有明显的心脏毒性,将DOX制备成脂质体后心脏体质量比无明显变化,表明有效地降低了心脏毒性,详见表3㊂表2 DOX和DOX脂质体的抗肿瘤活性Tab.2 The anti⁃tumor activities of DOX and DOX liposomeGroup Dose Dosingintervals Tumor weight/g (⎺x±SD)Survivalrate/%NS0.2mL/mouse24h 2.328±0.312100 DOX2μmol/kg24h0.582±0.172**53.3 DOX2μmol/kg48h0.870±0.270**100 DOX6μmol/kg48h0.233±0.151**13.3 DOX liposome2μmol/kg24h0.535±0.274**△86.6 DOX liposome6μmol/kg48h0.349±0.146**▲▲66.6 NS:normal saline;n=15,**P<0.01vs NS△P<0.05▲▲P<0.01vs2μmol/kg48h interval DOX;DOX:doxorubicin.表3 DOX和DOX脂质体对心脏指数的影响Tab.3 The heart indexes effect of DOX andDOX liposome(n=15) Group Dose Dosing intervals Heart index NS0.2mL/mice24h 5.12±0.05 DOX2μmol/kg24h 6.78±2.61** DOX2μmol/kg48h 5.40±1.22 DOX6μmol/kg48h 6.03±1.20 DOX liposome2μmol/kg24h 5.27±1.14 DOX liposome6μmol/kg48h 6.15±0.98** NS:normal saline;*P<0.05,**P<0.01vs NS group;DOX:doxorubicin.3 讨论本研究采用硫酸铵梯度法制备得到了DOX脂质体㊂该脂质体在电镜下观察为圆形小球,用粒径测定仪测定的粒径约为200nm,Zeta电位约为-20~-40mV㊂硫酸铵梯度法制备的DOX脂质体的包封率为95%以上,1个月内的泄漏率小于5%㊂体外释放度实验表明DOX脂质体有一定的缓释作用㊂虽然DOX从透析袋释放速度快,4h就已经释放了90%,而DOX脂质体释放速度较慢,12h才释放85%㊂血浆稳定性实验表明,DOX脂质体可以稳定存在于小鼠血浆,12h释放度不足30%㊂在S180小鼠模型上, DOX脂质体的抗肿瘤活性略高于DOX本身,毒性则明显低于DOX㊂4 参考文献[1] [No authors listed].Martindale:The Complete Drug Ref⁃erence Brayfield Alison(Ed)Martindale:The CompleteDrug Reference￡4594,688pp Pharmaceutical Press97808571113950857111396[Formula:see text].EmergNurse,2014,22(5):12.[2] Pommier Y,Leo E,Zhang H,et al.DNA topoisomerasesand their poisoning by anticancer and antibacterial drugs[J].Chem Biol,2010,17(5):421433.[3] Pang B,Qiao X,Janssen L,et al.Drug⁃induced histone e⁃viction from open chromatin contributes to the chemothera⁃peutic effects of doxorubicin[J].Nat Commun,2013,4:19081908.[4] Lao J,Madani J,Puértolas T,et al.Liposomal Doxorubi⁃cin in the treatment of breast cancer patients:a review[J].J Drug Deliv,2013,2013:456409.[5] Wang Y,Kang G,Liu J,et al.Novel potassium N⁃[(2S,3R,4R,5R)⁃2,3,4,5,6⁃pentahydroxylhex⁃1⁃yl]⁃L⁃aminoacid dichloroplatinates(II)with high anti⁃tumor activity andlow side reaction[J].Metallomics,2012,4(5):441447.[6] Li S,Wang Y,Zhao M,et al.BPIC:A novel anti⁃tumorlead capable of inhibiting inflammation and scavenging freeradicals[J].Bioorg Med Chem Lett,2015,25(5):11461150. (收稿日期:20141228)编辑 陈瑞芳4第2期李飞阳等:阿霉素脂质体的制备及抗肿瘤活性研究5。
紫杉醇脂质体在晚期乳腺癌中应用的真实世界研究
紫杉醇脂质体在晚期乳腺癌中应用的真实世界研究本研究为回顾性研究，收集中国11家医院2016年1月1日至2019年8月31日接受紫杉醇脂质体解救治疗的晚期乳腺癌患者的临床病理资料。
研究主要观察指标为无进展生存时间(PFS)，次要观察指标为客观缓解率(ORR)及安全性。
生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型。
结果647例接受紫杉醇脂质体解救治疗的晚期乳腺癌患者中，一线治疗占比为43.3%(280/647)，二线治疗占比为27.7%(179/647)，三线及以上治疗占比为29.1%(188/647)。
一线和二线治疗每周期中位总剂量均为260 mg，三线及以上治疗中位总剂量为240 mg。
治疗中位周期数为6个周期，单药治疗中位周期数为4个周期，联合化疗或联合靶向药物治疗中位周期数为6个周期。
全组647例患者中，采用紫杉醇脂质体联合卡培他滨±曲妥珠单抗方案治疗167例(25.8%)，采用紫杉醇脂质体单药方案治疗123例(19.0%)，采用紫杉醇脂质体联合铂类药物±曲妥珠单抗方案治疗119例(18.4%)，采用紫杉醇脂质体联合曲妥珠单抗±帕妥珠单抗方案治疗108例(16.7%)。
一线治疗和二线治疗患者的中位PFS(分别为5.5和5.5个月)长于三线及以上治疗的患者(4.9个月，均P<0.05)；一线、二线、三线及以上治疗患者的ORR分别为46.7%、36.8%和28.2%。
多因素分析显示，无事件生存时间和治疗线数是PFS的独立影响因素(均P<0.05)。
患者常见不良反应为骨髓抑制、消化道反应、手足综合征、肝功能异常。
结论紫杉醇脂质体在各类分子分型乳腺癌中广泛应用，有效且安全性良好。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，国际癌症研究中心发布的GLOBOCAN 2020数据显示，2020年全球新发乳腺癌226万例，乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤。
脂质体阿霉素联合多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床疗效及其不良反应分析
脂质体阿霉素联合多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床疗效及其不
良反应分析
黄文波
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2016(029)001
【摘要】目的：分析脂质体阿霉素联合多西他赛在治疗晚期乳腺癌中的临床疗效和不良反应。
方法：选择56例复发或转移性乳腺癌的患者，利用脂质体阿霉素联合多西他赛化疗4个周期，对疗效以及不良反应进行评估。
结果：经过4个周期的化疗后，总体有效率为85.7%，其中18例完全缓解，30例部分缓解，4例疾病稳定，4例疾病进展。
发生Ⅰ~Ⅱ级不良反应有36例（64.3%），Ⅲ~Ⅳ级严重不良反应有4例，其中骨髓抑制为主要严重的不良反应，皮肤毒性为最普遍不良反应。
结论：利用脂质体为阿霉素的载体可使阿霉素在癌细胞处聚集，在治疗晚期乳腺癌患者中临床疗效好，副作用小，可提高患者的化疗安全性，值得临床推广。
【总页数】2页(P73-74)
【作者】黄文波
【作者单位】辽宁省盘锦市中心医院肿瘤内科辽宁盘锦 124010
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.表阿霉素联合多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床分析 [J], 宋娜莎
2.表阿霉素联合多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床护理分析 [J], 袁守菊
3.多西他赛、表阿霉素联合治疗中晚期乳腺癌临床疗效观察 [J], 史沛
4.多西他赛联合吡柔比星治疗晚期乳腺癌临床疗效及不良反应分析 [J], 闵艳玲
5.多西他赛联合阿霉素治疗局部晚期乳腺癌的效果及安全性 [J], 张恒超
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表柔比星VS脂质体阿霉素(2020.04)
医学部
CONTENTS
目录
01
PLD与EPI疗效对比
02
PLD与EPI不良反应对比
03
PLD与EPI优劣总结
01 PLD与EPI疗效对比
PLD与EPI疗效相当研究
研究一[1]：聚乙二醇化脂质体阿霉素与表阿霉素在乳腺癌 新辅助化疗中的疗效和毒性比较：病例对照研究(n=129）
Meng L, Huang L, Xu Y, et al.Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Jan;85(1):3-7.
应重视PLD引发的间质性肺炎
例如，周等人报道在一项非霍奇金淋巴瘤患者接 受含PLD联合治疗的研究中，间质性肺炎的发病 率为17.4%-21.1%； 在多发性骨髓瘤患者PLD联合化疗的II期研究中， 15%的患者观察到肺炎； 一项对30名接受PLD联合化疗的霍奇金淋巴瘤患 者的研究报告称，5名患者发生肺炎。
因不良反应停药： iddEPC组：16.4%； PM（Cb）组：34.1%（P<0.001） PM（Cb）组2例患者死亡。
Schneeweiss A et al.Eur J Cancer. 2019
GBG84研究： iddEPC与PM（Cb）新辅助化疗不良反应
不良反应（3-4级） iddEPC（N=470） PM（Cb）（N=475）
脱发 恶心、呕吐
总计：1、PLD更高的肺炎、HFS毒性发生率将限制其成为临床一线选择； 2、EPI与PLD相比骨髓抑制、脱发等不良反应更高； 3、PLD与EPI相比并不能明显的降低心脏毒胞减少 中性能粒细胞减少 血小板减少
ALT升高 恶心 呕吐 腹泻
皮肤反应 肺炎
36 (7.7) 404 (86.0) 392 (83.4)
脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势
脂质体阿霉素对多种肿瘤细胞系具有杀伤作 用，并且在动物模型中显示出良好的抗肿瘤 效果。
这些药效学研究为脂质体阿霉素的 临床应用提供了有力的支持。
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用
1
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用可能涉及多 个方面，如药代动力学相互作用和药效学相互作 用。
2
例如，某些药物可能会影响脂质体阿霉素的吸收、 分布、代谢或排泄，从而影响其疗效或安全性。
研究目的和意义
01
研究脂质体阿霉素的药代学特性，了解其在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程。
02
比较脂质体阿霉素与传统阿霉素在药代学方面的差异，为临床
用药提供依据。
探讨脂质体阿霉素在临床治疗中的优势，为阿霉素的药代学研究
脂质体阿霉素的药代动力学特征
01
脂质体阿霉素的药代动力学特 征包括口服吸收良好，分布广 泛，主要通过肝脏代谢，并经 胆汁排泄。
提高生活质量
由于不良反应发生率降低，患者的生 活质量得到提高，能够更好地进行日 常生活和工作。
04
结论
研究成果总结
脂质体阿霉素在体内具有长循环特性， 能够显著提高药物的生物利用度，降 低药物毒性。
脂质体阿霉素在体内的药代动力学行 为与普通阿霉素存在显著差异，需要 重新评估其剂量和给药方案。
脂质体阿霉素在肿瘤组织中富集，能 够提高药物对肿瘤的靶向治疗效果。
02
与普通阿霉素相比，脂质体阿 霉素具有更高的血药浓度和更 长的半衰期，这有助于减少给 药频率和提高患者的依从性。
03
脂质体阿霉素的这些药代动力 学特征使其在临床应用中具有 潜在优势。
脂质体阿霉素的药效学研究
药效学研究显示，脂质体阿霉素在体外 和体内模型中均显示出抗肿瘤活性，其 作用机制与普通阿霉素相似，通过抑制 DNA和RNA合成来发挥细胞毒作用。
聚乙二醇脂质体阿霉素的研究进展
高 脑 内接种 纤 维组 织 细 胞 瘤 的 大 鼠注 射 Ｐ Ｌ Ｄ后 ４ ８
小 时肿 瘤 内药物 浓度 比用阿 霉 索 高 ｌ ４倍 ， １ ２ ０小 时 后
、
组 成
聚 乙 二 醇 脂 质 体 的 配 方 是 氢 化 大 豆 磷 脂 酰 胆 碱 加
仍高 ９倍 ］ 。 显然 ， Ｐ Ｌ Ｄ 远 比阿 霉 索 容 易进 入 颅 内肿 瘤 。在ｌ 临床试 验 中 ． 乳 腺癌 和非 小 细 胞 肺 癌 患 者 注 射
Ｐ Ｌ Ｄ或阿 霉 索 后 ． 用Ｐ Ｌ Ｄ 者 肿 瘤 内 药 物 峰 值 浓 度 是 用
胆 固醇 及聚 乙二 醇 一 磷 脂 酰 乙 醇 胺 ＝这 种 脂 质 体 与早 期 应用 的脂 质体 的 不 同之 处 是脂 质 双层 上连接 有 聚乙
二 醇 大 量 的 聚 己 二 醇 基 圃 在 脂 质 体 周 围 产 生 空 间 屏
１ ７ Ｍ ｉ ｌ Ｌ ｅ ｒ ＡＣ ｗｈ ［ ｔ ｌ ￣ ｋ ｅ ｒ １ Ｔｈｌ ｂ ￣ ｕ ｌ ｔ Ａ ｅ ｔ
１ ９ ９ ７ （ ２） 。 ２１ １～ ２１ ８ Ｊ Ｃ！ ｉ ｎ ｐ １ １ … ｃ ｄ
三、 药效 学 Ｐ Ｌ Ｄ亦改 变了阿 霉 紊 的药 效 学 性 质。 研 充 表 明 ， 在 多种 动物 肿 瘤及 人 体肿 瘤 移 植 模 型 中 ． Ｐ Ｌ Ｄ 的抗 肿 瘤 活性 比阿 霉 紊和 脂质 体阿 霉 紊都 强。如 脑部 接种 恶 性 肉瘤 的太 鼠 ． 于 接种 后第 ６天 和第 １ １天 分别 静脉 注 射 Ｐ Ｌ Ｄ、 其平均 存 活时 阿分 别 比不 给 药 的 对 照 大 鼠延 Ｉ 圭６ ５ ％和 ６ ８ ％． 而 第 ６天 静脉 注 射阿霉 紊 大 鼠平均 存 活 时 间仅 比对 照 大 鼠延 长 ３ ５ ％， 接 种 后 第 儿 天 给 阿 霉 紊的 太 鼠则无 效 ｌ 。在 接种 Ｍ－ １ ０ ９肺 癌 的 小 鼠中 ， 用 ＰＬ Ｄ后 的存 活时 间比用 脂质 体阿 霉紊 显著延 长 ｌ 。
紫杉醇脂质体与紫杉醇联合表阿霉素在乳腺癌 新辅助化疗 …
阻断细胞有丝分裂 , 从而抑制肿瘤生长 。临床上已 经将该药列为抗多种肿瘤的一线药物 。尽管紫杉醇 具有良好的抗肿瘤活性 , 但在水中的溶解度很小 (溶解度 < 0103mg /m l) 。为解决这一难题 ,人们在
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
·236·
临床肿瘤学杂志 2010年 3月第 15卷第 3期 Chinese Clinical Oncology,M ar. 2010, Vol. 15, No. 3
注射剂中加入了表面活性剂聚氧乙基蓖麻油 ( Cre2 mophor EL , CrEL ) 。聚氧乙基蓖麻油在体内降解时 会引起组胺释放而产生严重的过敏反应 ,而且会出 现溶解沉淀 ,需要用微孔滤过装置以滤除沉淀 。脂 质体是一种具有类似生物膜结构的双分子囊状体 , 作为抗癌药物载体具有减轻变态反应 、降低毒副作 用 、提高疗效等特点 [ 1 ] 。力扑素为紫杉醇脂质体 , 是中国第一个被批准上市的脂质体药物 。该药是以 卵磷脂等包裹紫杉醇 ,可以减少溶媒反应 [ 2 ] 。蒽环 类药物在乳腺癌化疗中的地位早已得到确认 ,传统 的蒽环类药物阿霉素因心脏毒性大 ,化疗中常被抗 肿瘤活性相似的表阿霉素取代 。近年来 ,紫杉醇联 合表阿霉素治疗乳腺癌成为研究的热点 。我院对紫 杉醇脂质体与普通紫杉醇联合表阿霉素方案在乳腺 癌新辅助化疗中的临床疗效 、安全性进行探讨 ,现将 结果报告如下 。
【摘 要 】 目的 比较紫杉醇脂质体与普通紫杉醇联合表阿霉素两种方案在乳腺癌新辅助化疗中的临床疗效和安全
性 。方法 本试验采用开放式 、随机 、对照的方法进行研究 。56例需新辅助化疗的女性乳腺癌患者随机分为紫杉醇脂质体联 合表阿霉素组 (A 组 )和普通紫杉醇联合表阿霉素组 (B 组 ) 。A 组每周期予以紫杉醇脂质体 175mg /m2 , B 组每周期予以紫杉 醇 175mg/m2 ,每周期两组表阿霉素均为 75mg /m2。21天为 1周期 ,每周期评价毒性反应 , 2周期化疗后评价疗效 。结果 入 组病例中 A 组完成 28例 , B组完成 27例 。A 组和 B组的总有效率 (CR + PR)分别为 5316%和 4811% ( P > 0105) 。两组毒副 反应中皮疹 、皮肤潮红发生率具有明显差异 ,以 A 组较低 ( P < 0105) ;其他如血液学毒性 、呕吐 、腹泻及发热等基本一致 ( P > 0105) 。结论 紫杉醇脂质体与普通紫杉醇联合表阿霉素方案在乳腺癌新辅助化疗中的疗效相当 ,但紫杉醇脂质体过敏反应 发生率明显低于紫杉醇 。
紫杉醇联合表柔比星与紫杉醇联合脂质体阿霉素治疗三阴乳腺癌新辅助化疗的疗效比较
紫杉醇联合表柔比星与紫杉醇联合脂质体阿霉素治疗三阴乳腺癌新辅助化疗的疗效比较赵月;李金凤;郭亚萍【摘要】目的：比较紫杉醇联合用于表柔比星与紫杉醇联合脂质体阿霉素治疗三阴乳腺癌（ TNBC）新辅助化疗的疗效及毒副反应。
方法选取2007年1月至2014年12月肿瘤科收治的TNBC患者60例，所有患者均经免疫组化确诊，并接受术前新辅助化疗。
分别给予紫杉醇联合表柔比星（ TE）与紫杉醇联合脂质体阿霉素（ TA）治疗的3周方案化疗，在化疗2～6个周期后接受手术治疗观察近期疗效和毒副反应。
结果除2例患者紫杉醇过敏更改治疗方案，所有患者均可评价疗效。
TE方案组与TA方案组有效率（RR）分别为66 G．6％（28／42）和72．2％（13／18）。
结论紫杉醇联合表柔比星与紫杉醇联合脂质体阿霉素治疗TNBC新辅助化疗的疗效相当，每种方案的毒副作用不尽相同。
【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2015(000)019【总页数】3页(P2939-2941)【关键词】紫杉醇;表柔比星;脂质体阿霉素;新辅助化疗;三阴乳腺癌【作者】赵月;李金凤;郭亚萍【作者单位】066000 河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科;066000 河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科;066000 河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R737.9三阴乳腺癌(TNBC)是一种特殊类型的乳腺癌，是指免疫组化检查结果显示乳腺癌组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体(HER2)表达均为阴性的乳腺癌，占全部乳腺癌的17% ～21%。
近年来，TNBC研究热点较多，比如分子分型及术后辅助化疗等方面。
本研究通过对TNBC患者分别实施紫杉醇联合表柔比星(TE)与紫杉醇联合脂质体阿霉素(TA)的新辅助化疗方案，旨在观察不同新辅助化疗方案治疗TNBC的疗效及不良反应，从而为寻找敏感性好且不良反应小的新辅助化疗方案提供实验依据。
脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势PPT课件
Reed. 首次提出肺结核是霍奇金病的病因 Craver. 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广 泛性 Peter. 提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准：I期期-单个淋巴结或单个病灶；II期-两个或两 个以上邻近淋巴结区域，上或下躯干；III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上躯干和 下躯干 Paris/Rye 首次提出了四期分期标准: I期:一个解剖区域或2个邻近区域，横膈同侧；II期: ＞2个解剖部分或2个非邻近区域，横膈同侧；III期:横膈两侧，未超出淋巴结/脾脏/韦氏 环；IV期: III期以外。A: 无系统性症状；B: 系统性症状。
紫杉醇脂质体与紫杉醇联合表阿霉素在乳腺癌新辅助化疗中的对照研究
Ａ ａｄＢ ａｉ ｔ ｉ ｒｕ ｅｅｔ ａｅ ｉ ｏ ｂｎｔ ｎｏ ｐｓｍａ ｐ ｅｔｘｌ１５ ｇ Ｕ ，ｄ ）ａｄｅｉ ｂｃ （ ５ ｇｍ ， １ ； ｎ ．Ｐ ｔ ｎｓ ｎｇｏｐＡ ｗ ｒ ｒ ｔｄｗｔ ｃｍ ｉａｏ ｆｉｏｏ ｌ ａｌａｅ（ ７ ｒ ／ ｌ １ ｎ ｐｒ ｉｉ ７ ｒ ／ ｄ ） ｅ ｅ ｈ ｉ ｌ ｉ ａ ｕ ｎ ａ
志２１ ００年 ３月 第 ｌ 第 ３期 ５卷
Ｃ ｉ ｓ ｌ ｉ ｌ ｎｏ０ ｒ ！ ！ ： ： ｈｎ ｅＣｉ ｃ ｃｌ ｆ Ｍａ． ， ： ｅ ｎ ａ０ ￣
・
２３ ・ ５
紫 杉 醇脂 质体 与 紫 杉 醇 联 合 表 阿霉 素 在 乳 腺癌 新 辅 助 化 疗 中 的 对 照 研 究
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【 ｂ ｔ ｃ】 Ｏｂｅｔ ｅ ｏａａ ｚ ｅｅｆ ａｙａｄｓｆ ｙｏ ｅａｊｖｎ ｃｅ ｏ ｅ ｐ ａｉ ｔ ｗｔ ｒａｔ ａｃｒ ｒａ ｄ Ａ ｓｒ ｔ ａ ｊｃ ｖ Ｔ ｎ ｌ ｅｔ ｆｃｃ ｎ ａ ｔ ｆ ｏｄｕａｔ ｈ ｍ ｔ ｒ ｙｔ ｐｔ ｎｓ ｉ ｂｅｓ ｃｎｅ ｅｔ ｉ ｙ ｈ ｉ ｅ ｎ ｈａ Ｏ ｅ ｈ ｔ ｅ
ｔ ｅ ｌ Biblioteka ｐｉｕｂ ｃ ｎ ａ ｃｉａ ｅ ｕ ｐ ｒ ｂｉｉ ａｘ ｌｐ ｕｓ ｅ ｒ ｉ ｉ ｎｄ ｐａ ｌ ｘ ｌｐｌ ｓ ｅ ｉ ｕ ｃｎ ｔ
Ｈ Ａ Ｇ Ｗ ｉ ｅ，Ｚ Ｅ ｏｇｙ ， Ｈ Ｎ Ｑａ ｇ，Ｃ Ｅ ｉ ， ｆ Ｊａ ，Ｃ Ｅ Ｌ— ｎ Ｃ Ｅ ａ ，ＷＵ Ｕ Ｎ ｅ— ｉ Ｈ ＮＧ Ｈ ｎ —ｕ Ｃ Ｅ ｉｎ ｗ Ｈ Ｎ Ｘ ａ ／ ｉｎ Ｈ Ｎ ｉ ｍｉ， Ｈ Ｎ Ｋ ｎ
脂质体阿霉素
阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，是卵巢癌的一线用药之一。
如果将其直接作为制剂给药，阿霉素在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生明显的毒副作用，如: 骨髓抑制、心脏损害、恶心、呕吐等，使其临床应用受到很大限制。
通过将药物装载到脂质体内部，不但可防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活，而且减少了阿霉素对正常组织的毒性，一定程度上减少了其毒副作用。
尽管如此，由于材料、设备及技术方面的限制，目前脂质体阿霉素本身还存在药物易渗漏、稳定性差和储存期限短等问题。
而且，由于其脂质体阿霉素在进入机体后会被内皮网状系统（RES）中的巨噬细胞迅速清除[1]，使其药效并没有显著提高。
研究发现，与单独的阿霉素氯化钠注射液相比，脂质体阿霉素对乳腺肿瘤模型核骨髓白血病细胞的治疗效果均无明显提高差异[2]。
此外，脂质体阿霉素本身缺乏肿瘤靶向性，在体内呈全身分布，仍给患者正常的机体组织产生很大的毒副作用[3]。
因此，开发安全、长效、稳定的阿霉素缓释制剂具有重要的研究意义。
[1] Ian Vaage, Emilio Barbera'-Guillem, Robert Abra, Anthony Huang, Peter Working. Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Intravenous Free or Encapsulated Liposomal Doxorubicin on Human Prostate Carcinoma Xenografts. Cancer, 2006, 73:1478–1484[2] Alberto Gabizon, Rut Isacson, Eugene Libson, Bella Kaufman, et al. Clinical studies of liposome-encapsulated doxorubicin. Acta Oncologica, 1994, 33: 779-786.[3] Kevin J. Harrington1, Sima Mohammadtaghi, Paul S. Uster, Daphne Glass, A. Michael Peters, Richard G. Vile, and J. Simon W. Stewart. Effective Targeting of Solid Tumors in Patients With Locally Advanced Cancers by Radiolabeled Pegylated Liposomes. Clin Cancer Res. 2001, 7:243-254。
脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势
心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应
❖ 蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤 治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。
脱发
心脏毒性
药物外渗
蒽环类药物 不良反应
骨髓抑制
膀胱局部反应
中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2
CMF
1970s
蒽环类 蒽环类+紫杉类 化疗+靶向 分类治疗
1980s
1990s
2000s
2011
50 10年获益4.2% (SE 1.0)
Lorank 2p <0.00001
对照组
40
36.4%
死亡率% 30 + SE 20
10
0 020.Biblioteka 17.8CMF 32.2%
年
5
10
10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < .00003
CE(A)F
EC/AC
E/A-T-C
E/A-T- E/AT- TAC FAC-T AT TC T-EC EC-T AC-T CMF CMF
FEC-T
TCH
DD AC-T
FE/AC-TH
AC-TH
1970s 1980s 1990s 2000s 2010s
疗效
安全性
生活质 量
BC化疗药物史
氮芥
1940s
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
磷脂双分子层
Lipid Membrane
脂质体药物载体特点
脂质体特点：增效、靶向、缓释、减毒
增强药物体 内外稳定性
•降低药物毒性, 增强药理作用
•在体内使药 物具有靶向性 特征
•水溶性及脂溶性两种类 型药物都可可以包透过裹血在脑同屏一障、血睾 脂质体中屏，障提，作高用组于织特相殊部位 容性与细胞亲和性
蒽环类药物心脏毒性循证医学2
Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-
analysis of randomised controlled trials
中位随访9年结果
类别 临床心毒性 亚临床心毒性
发病率 6% 18%
95%可信区间 3%-9% 12%-24%
研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是 亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临床医生的关注。
Lotrionte M, et al..Am J Cardiol. 2013. 112(12): 1980-4
既往或目前正进行纵隔放疗
年轻患者 年龄大于65岁 非-美洲后裔 女性 21-三体综合征患者（先天愚型或伸舌样痴呆）， 合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物
Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol 21 Suppl 5:v277-v282; 2010
• 合计纳入55项RCT，该分析结果如下： 蒽环类药物临床心毒性风险评估
类别
OR
含蒽环VS不含蒽环
5.43
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究PPT文档53页
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
•
ห้องสมุดไป่ตู้
26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
•
27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
•
28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯
Thank you
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究53页PPT
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究53页PPT
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
Hale Waihona Puke 谢谢！36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
隐匿型脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
隐匿型脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
周蕾;江泽飞;宋三泰
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2004(002)004
【摘要】阿霉素是细胞毒素类抗肿瘤药物,临床应用受到药物相关副作用的限制.羟甲基聚乙二醇(PEG)脂质体包裹的阿霉素的结构是空间稳定性的,不易与血浆蛋白结合,因此称为隐匿型脂质体阿霉素,具有血液浓度高、血浆循环时间长、心脏毒性低、肿瘤靶向性的特征.PEG脂质体阿霉素更易于耐受,心脏毒性及其他副反应较传统阿霉素少,但在生存时间,有效率方面,与传统阿霉素无明显差异.与其他药物联合应用是否能增加有效率,延长生存时间,还需要进一步证实.
【总页数】4页(P261-264)
【作者】周蕾;江泽飞;宋三泰
【作者单位】军事医学科学院307医院肿瘤中心乳癌内科,北京,100039;军事医学科学院307医院肿瘤中心乳癌内科,北京,100039;军事医学科学院307医院肿瘤中心乳癌内科,北京,100039
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9/R730.53
【相关文献】
1.阿霉素脂质体与传统制剂治疗晚期乳腺癌效果及毒性的meta分析 [J], 冯佳;罗英豪;王思雄
2.多西他赛联合表阿霉素对比环磷酰胺联合表阿霉素治疗三阴乳腺癌的临床研究[J], 陈钢
3.赫赛汀联合阿霉素脂质体治疗HER-2阳性乳腺癌的肿瘤负荷及毒副反应评估 [J], 闻国权;吴淑仪;黎冠宏
4.脂质体阿霉素联合多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床疗效及其不良反应分析 [J],
黄文波
5.载盐酸阿霉素液态氟碳脂质体对乳腺癌治疗效果 [J], 苏琳; 贾丹; 许晓华; 胡聪; 黄菊; 谭筱林; 贾亦真; 王志刚; 任建丽
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类别 临床心毒性 亚临床心毒性
发病率 6% 18%
95%可信区间 3%-9% 12%-24%
研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是 亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临床医生的关注。
Lotrionte M, et al..Am J Cardiol. 2013. 112(12): 1980-4
心脏对蒽环类药物心脏毒性的易感性
心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此 心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧 化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。
心脏更易受蒽环类药物的损伤。
Pharmacological Reports 2009;61:154–171.
EBCTCG 2011 化疗荟萃分析总 结：乳腺癌死亡率
蒽环类为基础方案治疗乳腺癌的相对获益不依赖于: 年龄、淋巴结状态、肿瘤分化、激素受体状态、 或激素受体阳性的患者是否接受内分泌治疗
EBCTCG. Lancet Oncol 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5.
蒽环类药物 心脏毒性
急性 慢性 迟发性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心功能衰竭
发生在化疗的1年内 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
发生在化疗后数年 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等
Chinese Clinical Oncology Oct． 2013 Vol． 18 No． 10
Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardiotoxicity
Meta 分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使 用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所 示：
8575例妇女：任何蒽环类方案 (82% N+)
50 无化疗 蒽环类
40
39.6%
30 20
10 0 0
23.1%
34.6%
18.0%
RR=0.84 95%CI=0.78-0.91 Log-rank 2p<0.00001 10年获益5.0%
5
10
时间 (年)
总死亡率 (N=9527)
50
CMF
蒽环类
7%
26 %
700 mg/m2
18 %
48 %
两个主要研究中阿霉素累积剂量和心衰发生率的关系
Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717. Cancer 2003; 97:2869-2879.
蒽环类药物心脏毒性特征
1）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正 相关；
蒽环类药物心脏毒性作用机制 ——细胞内铁离子和氧化还原蛋白改变
—— Haber-Weiss reaction
—— Fenton reaction
蒽环和铁离子结合催化 生成羟自由基，羟自由 基为高毒性，难以清除 ，进而损伤心肌细胞。
心脏毒性的高危因素
有高血压病史者 原有心血管疾病者 既往接受过蒽环类药物治疗
蒽环类药物心脏毒性循证医学2
Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-
analysis of randomised controlled trials
米托蒽醌（MIT）
160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率 阿霉素累积剂量
Von Hoff DD Swain SM
400 mg/m2
3%
5%
550 mg/m2
1.Drummond,et al. Pharmacol Rev.1999;51:691-743 2.Garbizon A, et al.Drugs.1997;54(suppl 4):15-21 3.Sparano, et al. Semin Oncol. 2001;28(12):32-40
治疗方式 TC TaxAC
N 2094 2062
事件数量 220 179
HR=1.23,95% CI(1.01-1.50)P=0.04
IDFS 88.2% 90.7%
0
△=2.5
%
2005
1599
1014
858
594
358
136
1965
1575
1007
847
566
317
132
随机分组后时间，年
Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting
降
低
死
亡
风
1、蒽环为基
险
ห้องสมุดไป่ตู้础的方案联合
紫杉降低14%
%
患者死亡风险
2、纯蒽环的 扩展方案与蒽 环联合紫杉无
差异。
全体患者
<50岁
50-69岁
单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70% 以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗
EBCTCG荟萃分析 (2011)
任何死亡 (%) 任何死亡 (%)
NCCN推荐的乳腺癌14个辅助/新辅助化疗方案中 12个是以蒽环类为基础的化疗方案
蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。
蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与不可逆性， 且第1次使用就可能对心脏造成损伤。
早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。
传统蒽环类药物--心脏毒性分类
脂质体阿霉素治疗乳腺癌 的临床研究
内容
蒽环类药物临床应用概况 脂 质 体 阿 霉 素 介绍 脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
蒽环类药物包括阿霉素（ADM）、柔红 霉素（DNR）、表阿霉素（EPI或E-ADM） 、米醌（MTT、DHAD）、吡喃阿霉素（ THP）等。
此类药物对于肿瘤的抑制作用主要通过与 肿瘤DNA结合；自由基的生成；与金属离子 及细胞膜结合达到抗肿瘤的作用。研究表明， 对于70%的实体肿瘤蒽环类药物都具有良好 的疗效。
药物
磷脂双分子层
Lipid Membrane
脂质体药物载体特点
脂质体特点：增效、靶向、缓释、减毒
增强药物体 内外稳定性
•降低药物毒性, 增强药理作用
•在体内使药 物具有靶向性 特征
•水溶性及脂溶性两种类 型药物都可可以包透过裹血在脑同屏一障、血睾 脂质体中屏，障提，作高用组于织特相殊部位 容性与细胞亲和性
蒽环类开启乳腺癌化疗的新篇章
•蒽环类首次分子合成于60年代 •1975年，蒽环类应用于乳腺癌的治疗
乳腺癌辅助化疗30年：成就卓著 (EBCTCG, 1983-2013)
不化疗
第一届 NEJM1988
第二届 Lancet1992
第三届 Lancet1998
第四届 Lancet2005
第五届 Lancet2011
既往或目前正进行纵隔放疗
年轻患者 年龄大于65岁 非-美洲后裔 女性 21-三体综合征患者（先天愚型或伸舌样痴呆）， 合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物
Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol 21 Suppl 5:v277-v282; 2010
❖ 美国心脏协会（AHA）推荐，采取蒽环类药物治疗时，要密切 监测心功能。
❖ 监测、防治由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管专 科医师的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测 规范或防治措施。
内容
蒽环类药物临床应用概况 脂 质 体 阿 霉 素 介绍 脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究
脂质体的结构
•毒性小,对人体无 免疫抑制作用
•降低药物的消除 速率,延长药物作 用时间
脂质体阿霉素（立幸）®的结构
多柔比星
Doxorubicin
85-100 nm
磷脂双分子层
Lipid Membrane
聚乙二醇（PEG）
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
TC q 3周
组2(TC)
每项研究的组1治疗方案 • USOR 06-090：仅1A治疗方案 • NSABP B-46I/USOR 07132：仅1A
治疗方案
• NSABP B-49：研究者选择1A-1D
ER+或PgR+患者至少接受5年内分泌治 疗
ABC研究：无浸润性疾病生存期
无浸润性疾病生存期(%)
Oncology])的荟萃分析： 比较多西他赛+环磷酰胺(TC) vs蒽环类/紫杉类药物为基础
的化疗(TaxAC)治疗高危HER2阴性乳腺癌患者
Presented By Joanne Blum at 2016 ASCO Annual Meeting
ABC研究设计
淋巴结+或高危淋巴结-患者 分层标准
• 合计纳入55项RCT，该分析结果如下： 蒽环类药物临床心毒性风险评估
类别
OR
含蒽环VS不含蒽环
5.43
95%CI 2.34-12.62
蒽环VS米托蒽醌
2.88
大剂量VS持续静滴
4.13
表阿霉素VS阿霉素