桂利嗪的合成

题目：桂利嗪的合成学生姓名xxxxxx学号xxxxxx指导教师xxxxxxx院系化工学院专业制药工程年级20xx 级桂利嗪的合成摘要：本文着重介绍钙离子通道拮抗剂桂利嗪的物理化学性质、合成方法，以及相关临床应用情况和衍生物的研究。

T his paper introduces the chemical and physical properties of calcium channel antagonists cinnarizine and related synthesis methods, and related studies of clinical application situation and derivatives.关键词：桂利嗪合成反应引言：随着我国人口结构的老龄化，脑血管疾病的增多，它带给社会、家庭沉重负担。

其中，例如常见的脑血栓、偏头痛、脑动脉硬化等神经内科的常见病和多发病，其发病的一个重要原因是血管舒缩障碍。

迄今用于治疗这类病的药物很多，钙离子通道拮抗剂认为是较理想的药物。

桂利嗪作为钙离子通道拮抗剂，能直接作用于血管平滑肌，降低细胞膜对钙离子的通透性，从而选择性地抑制脑血管痉挛，抑制血小板聚集，改善微循环和血氧供应提高脑组织对缺氧的耐受性；并对抗血管收缩物质5- HT、组胺、去甲肾上腺素等引起的血管痉挛而且对各种血管收缩物质有拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化的作用。

临床上适用于很多脑血管疾病。

1.桂利嗪性质1.1基本信息中文名：桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪、脑立新）英文名：Cinnarizine化学名：1-二苯甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-哌嗪分子式：C26H28N2分子量：368.52分子质量：368.50结构式：1.2相关性质1.2.1 性状：点为白色或类白色结晶或结晶性粉末,无臭,无味,几乎不溶于水,溶于沸乙醇和稀盐酸易溶于氯仿或苯,熔点117～120℃。

其二盐酸盐熔点192℃(分解)。

1.2.2药理分析：桂利嗪能抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP 分解成无活性的5′－AMP，从而增加细胞内的cAMP浓度，抑制组胺、5－羟色胺、缓激肽等多种生物活性物质的释放，对补体C4的活化也有抑制作用。

人致死剂量为100～500mg/kg，LD50（小鼠和大鼠口服）大于1g/kg。

1.2.3含量测定：在桂利嗪药物分析检测中常采用滴定法测定桂利嗪的含量方法原理：供试品加冰醋酸与醋酐溶解后，加结晶紫指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，记录高氯酸滴定液的使用量，计算，即得试剂： 1. 水（新沸放置至室温）2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）3. 结晶紫指示液4. 醋酐5. 冰醋酸6. 醋酸汞试液7. 基准邻苯二甲酸氢钾试样制备：1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐 5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。

若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定本页的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%-0.2%。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。

每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。

根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度即可。

贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

2. 结晶紫指示液取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。

操作步骤：精密称取供试品0.25g，加冰醋酸20mL与醋酐4mL溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，记录消耗高氯酸滴定液的体积数（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于18.43mg 的桂利嗪（C26H28N2），即得。

2.合成方法（实验室合成）合成桂利嗪的工艺（以肉桂醇为原料），需首先合成肉桂基氯和肉桂基哌嗪，再合成二苯氯甲烷，最后以上面的合成物为原料合成桂利嗪。

2.1肉桂基氯的合成2.1.1 反应式2.1.2 物料配比肉桂醇:浓盐酸＝1:2.5（w:v）2.1.3 操作步骤将浓盐酸 400ml 和肉桂醇 160g放入 1000mL三口瓶中（肉桂醇：浓盐酸＝1:2.5（w:v）），在 84℃下搅拌回流 2h。

反应完毕后冷却，倒入分液漏斗中静置分液，下层为酸层，上层为有机层。

取有机层直接进行减压蒸馏，收集 100～120℃组分，馏出液为黄色油状液体。

2.1.4 关键点和注意事项肉桂基氯易使皮肤过敏，操作时要小心。

先加盐酸后加肉桂基氯收率高。

2.2 肉桂基哌嗪的合成2.2.1 反应式2.2.2 物料重量比哌嗪二盐:无水哌嗪:95%工业乙醇:肉桂基氯:蒸馏水:氯仿:氢氧化钠:氯仿:纯化水＝1:0.45:2.17:0.79:1.72:0.87:0.8:0.4:0.42.2.3 操作步骤在1000ml 三口瓶中加入哌嗪二盐 126g（0.79mol），无水哌嗪 57g（0.66mol），95%工业乙醇 350ml，然后加热升温，使稍有回流，搅拌一小时，然后冷却至 58℃，滴加 100g 肉桂基氯（0.66mol），2.5h 滴完，然后升温至 64℃，保温搅拌反应 2h。

冷却至室温（可发现混合物呈红色），抽滤得哌嗪二盐，滤液蒸去乙醇，加入 217ml 蒸馏水，搅拌10min，然后再加入 109ml 氯仿，再搅拌 15min，倒入分液漏斗中静止分层（上层水层，下层为氯仿层）。

水层中分批加入氢氧化钠 101.3g，并搅拌，可发现上层有红色油层析出，下层为水层。

分液，水层用 50ml 氯仿萃取一次，油层用 50ml 水洗两次，合并氯仿层，蒸去氯仿，得红色油状液体。

减压蒸馏，收集（154～173℃/3.65kPa）馏分（主要在 157℃馏出，154℃馏出第一滴）。

2.2.4 关键点和注意事项滴加肉桂基氯时，温度控制在 58℃左右。

加氢氧化钠析出油层时，氢氧化钠要足量。

2.3 二苯氯甲烷的合成2.3.1 反应式2.3.2 物料重量比二苯甲醇:浓盐酸 =1:2.5（W/V）2.3.3 操作步骤在1000ml 三口瓶中，加入二苯甲醇 160g，浓盐酸 400ml，升温到85±1℃，搅拌回流2.5h。

冷却，分液，取上层黄色有机层用无水 Na2SO4干燥，抽滤，减压蒸馏，得淡黄色油状液体。

2.4 桂利嗪的合成2.4.1 反应式2.4.2 物料重量比二苯氯甲烷:肉桂基哌嗪:碳酸钾:碘化钾:丁酮 =1:1:2.2:0.101:5.642.4.3 操作规程在反应瓶中按上述配比加入二苯氯甲烷 41.2g、肉桂基哌嗪 41.2g、无水碳酸钾90.64g、碘化钾 4.16g、无水丁酮 250ml （用无水硫酸钠脱水），搅拌快速回流（在回流条件下反应体系温度为 82℃）。

反应 50h，趁热立即抽滤除掉碳酸钾和碘化钾，滤液静置一夜，析出晶体，抽滤得粗晶体，滤液浓缩，又得部分粗晶体。

粗晶体用 95%乙醇重结晶（也可用无水乙醇），滤液反复浓缩结晶，直到几乎无晶体析出，得针状白色晶体。

2.4.4关键控制点及注意事项①用丁酮做溶剂较好，反应完毕后要趁热过滤，否则产品结晶与碳酸钾混在一起；②延长反应时间可明显提高产率3.临床应用：3.1相关药品:桂利嗪片，桂利嗪胶囊3.2适用症状：临床适用于脑血栓、偏头痛、脑动脉硬化、脑出血恢复期，蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由于末梢循环不良引起的疾病等治疗。

近年来有关文献报道，本品可用于慢性荨麻疹，老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病。

3.3不良反应：常见嗜睡、疲惫、某些患者可出现体重增加（一般为一过性），长期服用偶见抑郁和锥体外系反应，如运动徐缓、强直、静坐不能、口干、肌肉疼痛及皮疹等。

3.4药物相互作用：（1）与酒精、催眠药或镇静药合用时，加重镇静作用。

（2）与苯妥英钠，卡马西平联合应用时，可以降低桂利嗪的血药浓度。

（3）临床与抗氧化剂如虾青素（英文称Astaxanthin，简称ASTA）联合应用时，对脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由于末梢循环不良引起的疾病等治疗时有促进康复作用，减少细胞损伤。

也对慢性荨麻疹，老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病有促进作用4.延伸（氟桂利嗪)氟桂利嗪(Flunarizine西比灵）也为哌嗪类钙拮抗药。

其药理及应用与桂利嗪相似，有扩张血管作用。

其在缓解血管痉挛方面盐酸氟桂利嗪比脑益嗪强15倍,氟桂利嗪(Flunarizine)化学名为( E)-1-[双 4-氟苯基) 甲基]-4( 2-丙烯基-3-苯基) 哌嗪, 是桂利嗪的氟化物, 能显著改善脑循环及冠脉循环, 并兼有抗组胺、抗5- 羟色胺和抗多巴胺能活性, 主要用于偏头痛、缺血性脑血管病和眩晕症的治疗。

临床上广泛用于心脑血管疾病和外周血管功能不全的防治。

5.参考文献［1］陈旭峰.桂利嗪合成工艺［J］.高校理科研究2010,(2):145-146［2］贾增荣, 孙英华, 钱一鑫, 尚海巍, 张伟, 何仲贵. 桂利嗪包合物脂质体的制备及性质考察［J］2007,42(18):1399-1403［3］王国喜, 彭聪虎, 李淑君, 杜慧. 钙拮抗剂桂利嗪的合成［J］. 中国医药工业杂志［J］2001, 32( 1):2-4［4］谢敏, 田鑫, 乔海灵. 氟桂利嗪药物代谢动力学研究进展［J］. 实用诊断与治疗杂志［J］2004,18(3):207-208。