桂利嗪的合成

题目：桂利嗪的合成

学生姓名xxxxxx

学号xxxxxx

指导教师xxxxxxx

院系化工学院

专业制药工程

年级20xx 级

桂利嗪的合成

摘要：本文着重介绍钙离子通道拮抗剂桂利嗪的物理化学性质、合成方法，以及相关临床应用情况和衍生物的研究。

T his paper introduces the chemical and physical properties of calcium channel antagonists cinnarizine and related synthesis methods, and related studies of clinical application situation and derivatives.

关键词：桂利嗪合成反应

引言：随着我国人口结构的老龄化，脑血管疾病的增多，它带给社会、家庭沉重负担。其中，例如常见的脑血栓、偏头痛、脑动脉硬化等神经内科的常见病和多发病，其发病的一个重要原因是血管舒缩障碍。迄今用于治疗这类病的药物很多，钙离子通道拮抗剂认为是较理想的药物。桂利嗪作为钙离子通道拮抗剂，能直接作用于血管平滑肌，降低细胞膜对钙离子的通透性，从而选择性地抑制脑血管痉挛，抑制血小板聚集，改善微循环和血氧供应提高脑组织对缺氧的耐受性；并对抗血管收缩物质5- HT、组胺、去甲肾上腺素等引起的血管痉挛而且对各种血管收缩物质有拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化的作用。临床上适用于很多脑血管疾病。

1.桂利嗪性质

1.1基本信息

中文名：桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪、脑立新）

英文名：Cinnarizine

化学名：1-二苯甲基-4-（3-苯基-2-丙烯基）-哌嗪

分子式：C26H28N2

分子量：368.52

分子质量：368.50

结构式：

1.2相关性质

1.2.1 性状：点为白色或类白色结晶或结晶性粉末,无臭,无味,几乎不溶于水,溶于沸乙醇

和稀盐酸易溶于氯仿或苯,熔点117～120℃。其二盐酸盐熔点192℃(分解)。

1.2.2药理分析：桂利嗪能抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP 分解成无活性的5′－AMP，从而增加细胞内的cAMP浓度，抑制组胺、5－羟色胺、缓激肽等多种生物活性物质的释放，对补体C4的活化也有抑制作用。人致死剂量为100～500mg/kg，LD50（小鼠和大鼠口服）大于1g/kg。

1.2.3含量测定：

在桂利嗪药物分析检测中常采用滴定法测定桂利嗪的含量

方法原理：供试品加冰醋酸与醋酐溶解后，加结晶紫指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，记录高氯酸滴定液的使用量，计算，即得试剂： 1. 水（新沸放置至室温）

2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

3. 结晶紫指示液

4. 醋酐

5. 冰醋酸

6. 醋酸汞试液

7. 基准邻苯二甲酸氢钾

试样制备：

1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐 5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定本页的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%-0.2%。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度即可。

贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

2. 结晶紫指示液

取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。

操作步骤：精密称取供试品0.25g，加冰醋酸20mL与醋酐4mL溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，记录消耗高氯酸滴定液的体积数（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于18.43mg 的桂利嗪（C26H28N2），即得。

2.合成方法（实验室合成）

合成桂利嗪的工艺（以肉桂醇为原料），需首先合成肉桂基氯和肉桂基哌嗪，再合成二苯氯甲烷，最后以上面的合成物为原料合成桂利嗪。

2.1肉桂基氯的合成

2.1.1 反应式

2.1.2 物料配比

肉桂醇:浓盐酸＝1:2.5（w:v）

2.1.3 操作步骤

将浓盐酸 400ml 和肉桂醇 160g放入 1000mL三口瓶中（肉桂醇：浓盐酸＝1:2.5（w:v）），在 84℃下搅拌回流 2h。反应完毕后冷却，倒入分液漏斗中静置分液，下层为酸层，上层为有机层。取有机层直接进行减压蒸馏，收集 100～120℃组分，馏出液为黄色油状液体。

2.1.4 关键点和注意事项

肉桂基氯易使皮肤过敏，操作时要小心。

先加盐酸后加肉桂基氯收率高。

2.2 肉桂基哌嗪的合成

2.2.1 反应式

2.2.2 物料重量比

哌嗪二盐:无水哌嗪:95%工业乙醇:肉桂基氯:蒸馏水:氯仿:氢氧化钠:氯仿:纯化水＝1:0.45:2.17:0.79:1.72:0.87:0.8:0.4:0.4

2.2.3 操作步骤

在1000ml 三口瓶中加入哌嗪二盐 126g（0.79mol），无水哌嗪 57g（0.66mol），95%工业乙醇 350ml，然后加热升温，使稍有回流，搅拌一小时，然后冷却至 58℃，滴加 100g 肉桂基氯（0.66mol），2.5h 滴完，然后升温至 64℃，保温搅拌反应 2h。冷却至室温（可发现混合物呈红色），抽滤得哌嗪二盐，滤液蒸去乙醇，加入 217ml 蒸馏水，搅拌10min，然后再加入 109ml 氯仿，再搅拌 15min，倒入分液漏斗中静止分层（上层水层，下层为氯仿层）。水层中分批加入氢氧化钠 101.3g，并搅拌，可发现上层有红色油层析出，下层为水层。分液，水层用 50ml 氯仿萃取一次，油层用 50ml 水洗两次，合并氯仿层，蒸去氯仿，得红色油状液体。减压蒸馏，收集（154～173℃/3.65kPa）馏分（主要在 157℃馏出，154℃馏出第一滴）。