病毒性肝炎swb

受体
穿孔素 肝细胞
细胞死亡
乙肝慢性化机制
免疫耐受 免疫优势部位感染一“肝外库”假 说
病毒与宿主双向调节 病毒变异与免疫逃避
病毒标志： HCV RNA (逆转录巢式PCR 法） 抗HCV （ELASA法）
Graph showing the course of the Hepatitis-C virus infection
Hepatitis
HCV-RNA
a
Anti-HCV
HCV infection
Weeks
0
4
8
12
16
病毒性肝炎
Viral Hepatitis
安徽省中医院感染病科 施卫兵
概
述
病毒性肝炎是由一组嗜肝病毒 (Hepadnavirus)引起的，以肝脏炎症 和坏死病变为主的一种传染病。主要 表现为明显的消化道症状、全身疲乏 无力，肝脏肿大。肝功能异常，部分 病例出现黄疸。
甲、戊型肝炎大多数顺利恢复， 少数乙、丙、丁型肝炎可迁延为慢 性(Chronic)，演变为肝硬化 (Cirrhosis )、肝癌(carcinoma)。 极少数病例可发展为重型肝炎 (Sever Hepatitis) ，预后差，死 亡率高。
大球形颗粒（Dane Particle):直径42nm，核心 直径27nm，完整的乙肝病毒。
小球形颗粒：直径22nm 长杆状形：长度为50-230nm不等
HBV过剩，外壳 只含HBsAg。
血清中Dane颗粒和外膜颗粒
HBsAg小球形颗粒
乙肝病毒
Large surface antigen Middle surface antigen Nucleocapsid Genomic DNA
五.戊型肝炎病毒（HEV)
为RNA病毒，呈圆形颗粒，直径2738nm，无包膜，表面有突起。基因组为 一单股正链RNA，8.5Kb。只有一个血清 型，世界不同地区分离的HEV均有强烈 的交叉反应。
目前尚缺乏标准检测试剂。一般采 用ELISA法检测抗HEV、抗HEV-IgM。
庚型肝炎病毒（HGV):
Percentage chronic HBsAg carriers: < 2% – Low 2–7% – Intermediate
> 8% – High
Margolis et al, 1991
丙肝病毒感染全球流行概况
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.
我国不同省市自治区抗-HCV 流行率
病毒性肝炎的分类
能引起肝功能损害的病毒有很多： •黄热病毒（YFV） •EB病毒（EBV） •巨细胞病毒（CMV）
•单纯疱疹病毒（HSV）
•风疹病毒(RV)
它 们 均 非 嗜 肝 病 毒
所 致 肝 损 害 为 继 发 性
病原学
病原学及肝炎的命名
病原 HAV(RNA) HBV(DNA) HCV(RNA) HDV(RNA) HEV(RNA) HGV(RNA) TTV(DNA) 肝炎命名 甲型肝炎 乙型肝炎 丙型肝炎 丁型肝炎 戊型肝炎 ? ?
DNA polymerase Envelope
Small surface antigen
RNA primer
HBV DNA的结构及意义
为一不完整的双链环状DNA结构， 全长3.2Kb，由正（短）链、负（长） 链组成，含HBV全部遗传信息，有4个 开放读码区编码全部病毒蛋白。 HBV DNA是病毒复制最直接、最 特异和灵敏的指标。
肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。
其病因复杂多样：
•病毒性肝炎
•酒精性肝病 •脂肪肝；临床十分常见
•药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等
•其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 •自身免疫性肝炎 •遗传代谢性疾病 •工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等
•其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等
一.甲型肝炎病毒（HAV)
微小的RNA病毒科（Picor navirus family),无囊膜圆球形颗粒 （nonenveloped icosahedron particle) 直径27-28nm。
有壳蛋白，含一条单股直链RNA基因组为核 心。
病毒标志：HAAg 、抗HAV-IgM 、抗HAV-IgG
20
24
28
32
50
75
100
四.丁型肝炎病毒（HDV)
又称δ肝炎病毒，为一单链环状 RNA缺陷病毒，需嗜肝DNA病毒(HBV)协 助，才能装备成有传染性的完整病毒。
病毒为球形，直径35-37nm，有核 心、包膜。核心中含HDAg和HDV RNA。 常与HBV同时感染或重叠感染。主要依 靠HDV RNA和HDAg阳性诊断。
为RNA病毒，属于黄热病毒。血中浓度很 低，约为102-104病毒颗粒/ml,形态有报道， 但均未得到公认。
已完全阐明了HCV基因全序列。易发生变异。 高变区:E2/NS1 保守区:NS5 准种特性(Quasispecies):
可分为若干个基因型和亚型 (Simmonds)。中国大陆北方以2a为主， 南方以1b为主。
急性自限性肝炎：6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性
乙 肝
●HBsAg 有抗原性而无传染性
HBsAg HBV S 基因 整合 肝细胞 DNA 持续表达 “空心汤团”
●HBsAg 的亚型
长江以北
adr
adw ayr
长江以南
新疆、西藏、内蒙等
ayw
乙 肝
（2）抗-HBs ●出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 （空白期 或 窗口期） ●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着HBV感染进入恢复期
可终身阳性
乙 肝
（6）HBV DNA
是病毒复制和有传染性最直接的证据
检测方法：斑点杂交法、PCR法
（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶
也是直接反应病毒复制的指标之一 （8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志
HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水
平，并对宿主癌基因可能有激活作用。
三.丙型肝炎病毒（HCV)
流行病学
传染源(Source of Infection)：
HAV and HEV: 急性期患者 隐性感染者 HAV -自潜伏期末至
发病后10天传染性强
急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强
HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无 家庭集聚现象； - 暴发流行较多见

HBV/HCV/HDV:


Graph showing the course of Hepatitis-A virus infection
粪中HAV SGPT
Anti-HAV
Anti-HAV, IgM
HAV infection Weeks
0
1
2
3
4
5
6
7
8
26
52
二.乙型肝炎病毒（HBV)
带包膜的DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科 （Hepadnaviridae family)。电镜下有三 种形态：
HCV
RNA 血液/体液
HDV
RNA 血液/体液
HEV
RNA 消化道
传播途径 消化道
慢性化
血清学 检测
否
抗HAV-IgM 抗HAV-IgG
是
HBV M
是
抗-HCV
是
HDAg
否
抗HEV-IgM
抗HDV-IgM 抗HDV-IgG
发病机制
甲型肝炎：
发病原理研究较少，很多问题尚 未阐明。 HAV 感染有自限性，无慢 性化或病毒携带状态。
HGV是一种病毒，属黄病毒科，具 有嗜肝性，可感染人及灵长类动物。 目前，大多数肝病学家认为， HGV不致病性，与肝损害无关。
输血传播病毒（TTV):
TTV为单股RNA病毒，可经输血传播， 在非甲至非戊型肝炎患者中感染率达 47%，并存在于患者肝组织中。
目前，正在对TTV的基因结构进行 分析，其致病性有待进一步研究证实。
●抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免
疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。
（3）HBeAg
HBeAg是HBcAg的降解产物
HBV C基因
乙 肝
前C区
C区
表 达
前C / C 蛋白 切割、加工
HBeAg
分泌到细胞外 HBeAg只存在于血清中
HBcAg
乙 肝
●HBeAg是病毒复制和传染性的标志
Markers of the virus
Antibodies to the virus
HBV DNA
HBeAg
HBsAg
Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs
乙 肝
HBV血清标志物及其临床意义
（1）HBsAg
曾用名：HA、澳抗
●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期） ●持续时间：
乙 肝
pre-s2
pre-s1 S
2. HBV基因组结构
编码 pre-S1
P
pre-S1蛋白 pre-S2蛋白 HBsAg HBeAg HBcAg DNAP HBxAg
pre-S2 S pre-C + C
HBV DNA 3.2 kb C
C P X
HBsAg
pre-c X
pre-S2 pre-S1
乙肝病毒基因变异(mutation) S基因变异 前C基因变异 P基因变异
（5）HBcAg
乙 肝
●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg。
一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc
（6）抗-HBc
持续时间：6～18个月
抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳 性 HBcAg的免疫原性最强
黑龙江
吉林
新疆 甘肃 青海 辽宁 北京 河北 天津
西藏
四川
陕西 河南 湖北 湖南 上海 浙江
>3%（ 14 省） 2～3%（ 11 省） <2%（ 6 省）
云南
贵州
江西 福建
广西
海南
台湾
（ 全国病毒性肝炎血清流行病学调查 1992~1995 ）
五型肝炎病毒简要对照
HAV
基因组 RNA
HBV
DNA 血液/体液
前C区及C启动子变异与 HBeAg阴性慢性乙肝

前C区变异：G1896A - HBeAg(-)，抗HBe(+) - HBeAg (+)：对IFNα应答佳

Ｃ启动子变异：A1762T＋G1764A - HBeAg↓或(-)，抗HBe(-)或(+)

前C区及C启动子变异≠HBeAg阴性慢性乙肝
乙肝病毒标志物
病人 病毒携带者
传播途径：
甲、戊型肝炎: 粪口途径。
散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见 暴发流行：水源或食物污染 尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等 水产品最易引起
乙 肝
乙型肝炎、丙型肝炎:
传播途径：
最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物
水平传播
性传播：不少见。 密切接触：有可能 饮食传播：可能性较小。
未接种疫苗者
好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 HBV:


anti- HBs (-) 感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。
流行特征
1、散发性发病: 2、流行爆发 3、季节分布 4、地理分布
Prevalence of Chronic HBV Carriers
血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右
乙 肝
（4）抗-HBe ●出现时间：随着HBeAg的消失而出现
●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低
抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBV DNA
仍阳性
可能与前C基因变异有关
易加重病情、易演变为肝硬化 α-干扰素疗效亦较差
■无症状带抗原者：抗病毒免疫反应耐受。
IL-4、12, IFNγ 、TNF α
CD4+ Th1,2 APCwenku.baidu.com
肝炎肝损伤机制 IL-4,10
(Kupffer cell)
IL-2,IFNγ
细胞因子IFN γ ,TNF α ,IL-2
CD8+ CTL
TCR 受体
B细胞
FasL Fas
诱导间质细胞或吸 附炎症细胞
HAV并不直接引起肝细胞病变， 可能通过细胞免疫介导肝细胞损害。 感染后期体液免疫参与。
乙型肝炎的发病原理
乙型肝炎病毒感染后组织损害：
主要原因：机体的免疫应答 肝组织-细胞免疫
肝外组织-体液免疫
次要原因：病毒的作用
乙型肝炎的转归与机体的免疫应答
■急性肝炎：抗病毒免疫应答正常，病毒 迅速清除，自身免疫反应是一过性。 ■慢性肝炎：抗病毒免疫能力低下，病毒 不能清除，自身免疫反应持续发展。 ■重型肝炎：抗病毒免疫应答较强。
乙 肝
垂直传播
主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触 经胎盘及生殖细胞传播：有可能
医源性传播
输血或注射器、血透机、内窥镜等消
毒不严格
垂直传播是我国HBV感染的主要模式
水平传播是我国HCV感染的主要模式
易感人群：
HCV/HDV/HEV: 人群普遍易感，各型间无交 叉免疫。 HAV: