药理学考试重点精品习题第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药资料讲解

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十七节治疗中枢神经系统退行性疾病药概论

分型：根据病因分为
原发性：即帕金森病；
继发性：动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒引起，
均出现类似原发性帕金森病的症状
总称为帕金森综合征（Parkinsonism）
帕金森病的病因
---多巴胺学PD说是因纹状体内DA减少或缺乏所致.原发因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。
黑质-纹状体多巴胺能神经通路
治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效；
与左旋多巴合用，可使50％患者症状得到进一步改善.
ห้องสมุดไป่ตู้
第二节治疗阿尔茨海默病药
老年性痴呆症
原发性痴呆症（阿尔茨海默病，AD）血管性痴呆症（VD）。血管性痴呆症是由脑血管病变引起的脑功能衰退的结果。
胆碱酯酶抑制药
他克林(tacrine) [作用机制] (1)可逆性抑制ChE (2)激动与M卵和磷脂N合受用体，延缓病程. (3)增加脑组织对糖的利用. 与卵磷脂合用治疗AD, 肝毒性大 ,现较少用.
㈢多巴胺受体激动药
溴隐亭（bromocriptine）
---D2受体激动剂
激动垂体D2受体→催乳素、生长激素↓ 用于治疗泌乳闭经综合征、肢端肥大症增加剂量激动黑质纹状体D2受体→改善帕金森病症状. 帕金森病（用于L-多巴不能耐受或效果不佳者）.不良反应较多，与L-DOPA类似.
㈣促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）
2 MAO-B抑制药
MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA
司来吉兰
3 COMT抑制药
降低L-DOPA降解. 硝替卡朋
司来吉兰（selegiline）
选择性抑制中枢神经系统MAO-B，降低脑内DA降解，DA浓度↑. 与L-DOPA合用，疗效↑， L-DOPA 用量↓，外周副作用↓. 能抑制自由基形成，延迟神经元变性和PD发展.帕金森病辅助治疗药.

药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药

他克林（tacrime）
胆碱酯酶抑制剂
1996年11月,日本卫材公司. 改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。选择性高:对丁酰胆碱酯酶无抑制. 半衰期长: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2-4h,4次/日. 肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻，耐受性好.
胆碱酯酶抑制剂
多萘哌齐（donepezil）
症状波动：开关现象（on-off response)。开——几近正常；关——严重恶化。
3-5年发生率达40-80%。缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。
精神障碍不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。
02
阿尔茨海默病2001年9月21日
脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失
01
胆碱能神经功能异常：兴奋传递障碍；脑内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶↓；胆碱受体变性。
02
老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡：β 淀粉样蛋白（Aβ）
03
细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此Aβ的形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，Aβ形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，Aβ形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。
苯海索(安坦)
第二节
治疗阿尔茨海默病药
混合型痴呆（AD与VaD兼有）
03
其它（由脑外伤、中毒、维生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起）

药理第17章中枢神经系统退行性疾病药物

2年以上发生率达90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。
4 症状波动：开关现象（on-off response)。开——几近正常；关——严重恶化。
3-5年发生率达40-80%。 DOPA/AADC、多巴胺受体激动药、加用MAO抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。
5 精神障碍不安，焦虑，失眠，幻觉。不能用经
3. COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑
制L-dopa的降解。
4. 多巴胺受体激动药：溴隐停、利舒脲。
23
卡比多巴（cabidopa, α-甲基多巴肼）
1、单独应用基本上无药理作用；
2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB——左旋多巴在外周生成DA减少，更多的L-DA能够进入脑内，浓度升高——疗效增加。使用量减少75 ％，不良反应明显减少，是左旋多巴重要辅助药
病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死
正常
病人
病因
1.年龄老化：中年以上，主要病变在黑质和纹状
体，因分泌多巴胺介质减少，导致震颤、肌张力增高、运动障碍。
2.环境因素：流行病学调查结果发现，帕金森病
的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。
我国目前有1.3亿老年人，有阿尔茨海默病患者大约800-1000万。到二十一世纪中叶，我国的老年人大约要增长到4亿，到那时阿尔茨海默病大约就会到2000万。
老年斑（SP）
本病的组织学变化特征：神经纤维缠结及选择性神经元死亡，细胞外β 淀粉样蛋白（Aβ）堆积
认知和记忆的解剖学基础：脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失
近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药1 基本要求[TOP]1.1 掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。

1.2 熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用；治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。

1.3 了解苯海索及苯扎托品的应用。

2 重点难点[TOP]2.1 重点代表药物的药理作用及应用2.2 难点代表药物的作用机制.3 讲授学时[TOP]建议1学时4 内容提要[TOP]治疗中枢神经系统退行性疾病药（一）抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢系统退行性疾病，典型症状为静止震颤，肌肉强直和运动迟缓）和共济失调，通常伴有智力减退。

1．帕金森病的发病机制PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。

目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。

前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。

后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。

2.治疗帕金森病的药物分类：（1）拟多巴胺类药①多巴胺的前体药左旋多巴②左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴MAO-B 抑制药司来吉兰COMT 抑制药硝替卡朋、托卡朋③DA 受体激动药溴隐亭、利修来得④促多巴胺释放药金刚烷胺（2）抗胆碱药苯海索、苯扎托品3．主要药物（1）拟多巴胺类药①多巴胺的前体药：左旋多巴（L-DOPA）L-DOPA 是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。

药理学习题八(治疗中枢神经系统退行性疾病药)练习题库及参考答案

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药章节练习题及参考答案一、填空题：⒈治疗震颤麻痹症可用 __________ 、 __________，但如为氯丙嗪引起的震颤麻痹症则不宜应用 _______________。

左旋多巴安坦左旋多巴⒉抗帕金森病药分为 ______________和 ______________两类。

拟多巴胺药胆碱受体阻断药二、单项选择：A型题：⒈下列抗帕金森病药，哪个是通过在脑内转变为多巴胺起作用的：( A )A左旋多巴 B多巴胺 C苯妥英钠 D安定 E苯海索⒉治疗帕金森病时，下列哪种药物能增加左旋多巴疗效而减轻外周不良反应：( A )A色拉肼 B苯海索 C维生素B6 D利血平 E多巴胺3. 左旋多巴不良反应较多的原因是：( D )A 在脑内转变为去甲肾上腺素B 对α受体有激动作用C 对β受体有激动作用D 在体内转变为多巴胺E 在脑内形成大量多巴胺4. 苯海索治疗帕金森病的机制是：( D )A 补充纹状体中多巴胺B 激动多巴胺受体C 兴奋中枢胆碱受体D 阻断中枢胆碱受体E 抑制多巴胺脱羧酶活性5、卡比多巴治疗帕金森病的机制是：( B )A 激动中枢多巴胺受体B 抑制外周多巴脱羧酶活性C 阻断中枢胆碱受体D 抑制多巴胺的再摄取E 使多巴胺受体增敏6、溴隐亭治疗帕金森病的机制是：( A )A 直接激动中枢的多巴胺受体B 阻断中枢胆碱受体C 抑制多巴胺的再摄取D 激动中枢胆碱受体E 补充纹状体多巴胺的不足7、卡比多巴与左旋多巴合用的理由是：( A )A 提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效B 减慢左疙多巴肾脏排泄，增强左旋多巴的疗效C 卡比多巴直接激动多巴胺受体，增强左旋多巴的疗效D 抑制多巴胺的再摄取，增强左旋多巴的疗效E 卡比我巴阻断胆碱受体，增强左旋多巴的疗效8、左旋多巴抗帕金森病的机制是：( D )A 抑制多巴胺的再摄取B 激动中枢胆碱受体C 阻断中枢胆碱受体D 补充纹状体中多巴受的不足E 直接激动中枢的多巴胺受体9、左旋多巴不良反应较多的原因是：( D )A 在脑内转变为去甲肾上腺素B 对α受体有激动作用C 对β受体有激动作用D 在体内转变为多巴胺E 在脑内形成大量多巴胺10、苯海索治疗帕金森病的机制是：( D )A 补充纹状体中多巴胺B 激动多巴胺受体C 兴奋中枢胆碱受体D 阻断中枢胆碱受体E 抑制多巴胺脱羧酶性11、卡马特灵抗帕金森病的机制是：( D )A 兴奋中枢α受体B 在中枢转变为去甲肾上腺素C 在中枢转变为多巴胺D 阻断中枢胆碱受体E 激动中枢胆碱受体12、苯海索抗帕金森病的特点：( A )A 抗震颤疗效好B 改善僵直疗效好C 对动作迟缓疗效好D 对过度流涎无作用E 前列腺肥大者可用13、金刚烷胺的英文名是：( C )A bromocriptineB kemadrinC amantadineD artaneE carbidopa14、下列哪项是溴隐亭的特点？( B )A 是较强的Ｌ－芳香酸脱羧酶抑制剂B 可激动中枢的多巴胺受体C 有抗病毒作用D 可阻断中枢胆碱受体E 不易通过血脑屏障15、将卡巴多巴与左旋多巴按1：10剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少( D )A 10％B 20％C 30％D 75％E 90％16、左旋多巴是：( B )A 儿茶酚胺类化合物B 酪氨酸的羟化物C 一种半合成的麦角生物碱D 莨菪碱类化合物E 东莨菪碱类化合物17、关于左旋多巴治疗帕金森病的疗效，下列哪项是错误的？( A )A 对抗精神病药引起的锥体外系反应有效B 对轻症病人疗效好C 对较处轻病人疗效好D 对重症及处老病人疗效差E 对肌肉震颤症状疗效差18、关于卡比多巴的叙述，下列哪项是错误的？( E )A 不易通过血脑屏障B 是芳香氨基酸脱羧酶抑制剂C 可提高左旋多巴的疗效D 减轻左旋多巴的外周副作用E 单也有抗帕金森病的作用三、多项选择：⒈抗帕金森病药包括以下几类：( BD )A多巴胺受体阻断药 B拟多巴胺类药 C胆碱受体激动药D中枢抗胆碱药 E肾上腺素受体激动药2.下列关于左旋多巴不良反应叙述正确的是：( ADE )A长期用药可引起不自主异常运动 B VitB6可减轻其不良反应C色拉肼可增强其不良反应D在外周转变为多巴胺是造成其不良反应的主要原因E治疗初期患者可出现轻度体位性低血压3、抗帕金森病的拟多巴胺类药物有：( ABCD )A 左旋多巴B 卡比多巴C 金刚烷胺D 溴隐亭E 苯海索4、抗帕金森病的胆碱受体阻断药有；( BC )A 金刚烷胺B 卡马特灵C 苯海索D 溴隐亭E 卡比多巴5、左旋多巴抗帕金森病的作用特点有：( ABE )A 对轻症病人疗效好B 对年轻病人疗效好C 对肌肉僵直者疗效差D 对肌肉僵直者疗效差E 起效较慢，但作用持久四、名词解释：1．开关现象( on-off phenomenon): 长期使用左旋多巴的病人可突然出现多动不安（开），然后又肌强直性运动不能（关），两种现象交替出现的症状。

药理17-治疗中枢神经系统退行性疾病药

种药，应注意药物的相互作用。
3.某些镇静、催眠药会使老年人记忆减
退，增加摔倒的可能、甚至可抑制呼吸。
4.老年人对锥体外系副作用药物特别敏感。
41 第四十一页，共41页。
关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要临床表现为痴呆综合征,
出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴
呆。
分为：
阿尔茨海默病（又称老年性痴呆,AD）
血管性痴呆（VD）混合型
31
第三十一页，共41页。
组织学变化特征: 老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉积。解剖学基础：海马的组织结构萎缩功能基础：ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内
首次描述。
6
第六页，共41页。
临床分四种类型：原发性
动脉硬化性脑炎后遗症性化学药物中毒性
如Mn+，CO，某些药物（利血平，部分抗精神病药）等
7 第七页，共41页。
PD的四组征候群 1、静止震颤 2、肌肉可逆性强直或僵硬
3、运动迟缓 4、共济失调
PD主要病变部位：基底神经节。黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞（尤其是黑色素细胞）变性或减少，甚至完全消失
因为在现实中，我就是一个渐冻人。
Stephen William Hawking
台湾作家沈心慧 3
第三页，共41页。
4 第四页，共41页。
治疗药物
随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严
重影响人类健康的第三位因素。
但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。
17
第十七页，共41页。

药理。治疗中枢神经系统退行性疾病药

ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）
第二页，编辑于星期日：二十一点五十四分。
第一节抗帕金森病药
（Antiparkinsonism Drugs）
❖帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是一种主要表现为锥体外系功能障碍的慢性中枢神经系统褪行性疾病。 1817年由英国人James Parkinson首次描述。
第二十五页，编辑于星期日：二十一点五十四分。
T抑制药
硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋
L-DOPA
AADC DA
COMT 3－O－甲基多巴
与L-DOPA竞争转运载体影响其吸收和进入脑组织
第二十六页，编辑于星期日：二十一点五十四分。
（三）多巴胺受体激动药
溴隐亭（bromocriptine）【药理作用】 1. 激动垂体的多巴胺（D2)受体，抑制催乳素和生长激素分泌； 2. 激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体【用途】 1. 帕金森病与L-DOPA合用，可减少症状波动 2. 闭经或溢乳
第三十二页，编辑于星期日：二十一点五十四分。
第二节治疗阿尔茨海默病药
老年性痴呆
原发性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD)
血管性痴呆
AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD的特征性病理学变化是细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。
第七页，编辑于星期日：二十一点五十四分。
Oxidative stress

药学综合辅导：治疗中枢神经退行性病变药

-⼀、抗震颤⿇痹药左旋多巴左旋多巴⼜称L-多巴，为多巴胺的前体，可⼈⼯合成。

【体内过程】进⼊中枢神经系统的左旋多巴不到1%，在外周组织中形成的⼤量多巴胺是造成副反应的原因。

【药理作⽤】 1、抗震颤⿇痹此药作⽤特点是：①对轻症及年轻患者疗效较好，⽽对重症及年⽼患者疗效差;②对肌⾁僵直及运动困难疗效好，⽽对肌⾁震颤症状疗效差，但长期⽤药及较⼤剂量对后者仍可见效;③奏效较慢，⽤药2~3周才能出现客观体征的改善，l~6个⽉以上才获得疗效，但疗效持久，随⽤药时间延长⽽增效。

该药对氯丙嗪等抗精神病药物引起的震颤⿇痹⽆效。

2、⼼⾎管系统作⽤：外周⽣成的多巴胺造成。

3、内分泌系统作⽤：减少催乳素释放【⽤途】 1、⽤于各类型震颤⿇痹，但对氯丙嗪等抗精神病药物引起的震颤⿇痹⽆效。

2、肝性脑病【不良反应】 l、胃肠系统 2、⼼⾎管系统 3、中枢神经系统可产⽣失眠、焦虑、恶梦、躁狂、幻觉、妄想、情感抑郁等精神障碍。

长期⽤药，可出现张⼝、咬⽛、伸⾆、皱眉、头颈部扭动等异常运动。

也可出现肢体或躯体不⾃主运动。

⼀般认为产⽣不⾃主异常运动表明左旋多巴已达到耐受量。

还可出现“开关现象”，即患者突然多动不安(开)⽽后⼜出现肌强直运动不能(关)，两种现象交替出现，严重者可影响病⼈正常活动。

卡⽐多巴不能通过⾎脑屏障，⼜是较强的左旋芳⾹氨基酸脱羧酶抑制药，故与左旋多巴合⽤时，仅能抑制外周多巴脱羧酶，从⽽减少左旋多巴在外周组织的耗损，提⾼脑内多巴胺的浓度，⽽使抗震颤⿇痹作⽤增强，同时⼜能减轻左旋多巴的外周副作⽤。

单独使⽤卡⽐多巴并不产⽣抗震颤⿇痹作⽤。

司⽴吉林司⽴吉林为选择性B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂。

脑内MAO-B能使多巴胺氧化分解。

本药抑制⿊质纹状体MAO-B，减少多巴胺的降解，增加多巴胺在脑内的浓度。

此外，司⽴吉林对多巴胺能神经有保护作⽤。

溴隐亭为多巴胺受体激动药。

对震颤⿇痹的疗效与左旋多巴相似。