肿瘤医治论文：肿瘤铁蛋白研发趋向探讨

肿瘤医治论文：肿瘤铁蛋白研发趋向探讨

肿瘤细胞铁代谢

(一)转铁蛋白及转铁蛋白受体TfR1是N端胞浆域含有61个氨基酸的2型膜受体，是细胞摄取转铁蛋白结合铁的主要途径。转铁蛋白对细胞的生长、细胞铁代谢包括DNA合成、电子转移和有丝分裂信号通路都有非常重要的功能。Jian等研究发现，TfR1不但具有摄取铁的功能，而且是一个信号分子，具有Src酪氨酸磷酸化位点，能够增强乳腺癌细胞生存和抗凋亡水平。Vyhlidal等报道转铁蛋白受体能够被雌激素调控，并且高表达转铁蛋白受体的ER阳性乳腺癌细胞会对他莫苷芬(tamoxifen)表现出耐药性。转铁蛋白受体的高表达还与较差的神经精神量表(neuropsychiatricinventory，NPI)得分、肿瘤增殖、乳腺癌病人生存期的缩短相关。所以能够作为R+/luminal-like乳腺癌中具有tamox-ifen抗性和较差预后的亚型的标记物。转铁蛋白受体有两种亚型。TfR11在细胞表面普遍表达;TfR2正常情况下主要在肝脏表达，在肿瘤中却常常表达。TfR2与TfR1有45%同源性，也能够与转铁蛋白结合，但与TfR1不同的是，TfR2没有IRE，当其与饱和转铁蛋白结合后结构变得稳定。

Johnson等发现在有Fe2Tf的条件下，能够使更多的TfR2定位于循环内体，而输送到于晚期溶酶体降解的TfR2则减少，从而延长了TfR2的半衰期。在很多肿瘤组织中，转铁蛋白受体呈高表达，特别是在铁缺乏的状态下，所以能够作为药物靶向治疗的靶点。将抗肿瘤药物与转铁蛋白或转铁蛋白受体抗体连接，药物便可与肿瘤细胞表面的转铁蛋白受体结合，一方面阻断转铁蛋白受体的天然功能从而直接导致肿瘤细胞死亡;另一方面，通过形成内吞囊泡而进入肿瘤细胞内，从而更准确更高效的杀灭肿瘤细胞，并可克服P-糖蛋白介导的药物外排而导致的耐药。研究显示，此类药物在细胞实验和活体实验中都对肿瘤细胞显示出较高的细胞毒性。

(二)铁调素-铁转运蛋白调节轴铁转运蛋白(ferroportin1，FPN1)是

细胞膜表面的跨膜蛋白，也是当前已知的唯一将细胞内非血红蛋白铁

转运出细胞的蛋白，在肠上皮细胞、胎盘、肝细胞和巨噬细胞表面有

较高水平的表达。铁转运蛋白的调节机制有三种：(1)转录调控：能够

控制其基础水平，其转录产物mRNA因选择性拼接而不同;(2)转录后调控：通过其5＇端的非翻译区的铁反应原件和铁反应蛋白的结合来调控;(3)机体的含铁状态：通过铁调素与铁转运蛋白的直接作用来调控

铁转运蛋白介导的铁外流。

铁调素(hepcidin)是由肝脏合成并分泌的由25个氨基酸组成的多肽

类激素。当体内铁过剩时，铁调素与细胞表面的铁转运蛋白结合并使

其磷酸化继而内化，然后被蛋白酶体降解，由此抑制肠道对铁的吸收

以及巨噬细胞对铁的释放从而负性调节铁代谢平衡。铁调素缺乏会导

致机体铁负荷过重，铁会沉积在肝和其他软组织;而铁调素过多则会引

起缺铁性贫血。

有研究证明，乳腺癌细胞中也有铁转运蛋白和铁调素的表达，并且前

者受后者的调控。相比正常乳腺上皮细胞，乳腺癌细胞中铁调素表达

增加而铁转运蛋白表达减少，从而使细胞中转运出的铁减少，这会增

加肿瘤细胞中的生物可利用铁(labileironpool，LIP)。另外，研究发

现铁转运蛋白的减少水准，与乳腺癌的分子学和临床分期的近展水准

成正相关。铁转运蛋白的高表达和铁调素的低表达被认为是提示乳腺

癌预后良好的因素。而铁转运蛋白的表达降低是乳腺癌发病的独立危

险因素，并且和无远处转移生存期及疾病相关生存期的显著降低相关。将来，铁转运蛋白和铁调素基因的联合检测有望识别出一些临床上能

够考虑不需要实行毒性治疗的病人。

(三)脂钙蛋白2(lipocalin2，Lcn2;24P3)及哺乳动物内源性嗜铁素介导的细胞铁转运嗜铁素是好氧菌和兼性厌氧菌的一种产物，它是微生

物在低铁条件下产生的小分子的、特异性的Fe3+螯合因子，是细菌最

普遍的一种获取铁元素的方式。宿主能够通过产生结合嗜铁素的脂钙

蛋白2来阻断病原菌对铁的摄取，从而抑制细菌的生长。

脂钙蛋白是一种能够与小分子疏水配基结合的分泌蛋白家族。近期有

研究发现哺乳动物细胞可能存有与微生物相似的摄铁机制，即哺乳动

物细胞能够产生内源性的嗜铁素，其结构和功能与肠杆菌产生的肠菌

素的铁结合成分相似。在哺乳动物体内，细胞分泌的脂钙蛋白2与螯

合了铁的嗜铁素结合后，与其表面的受体24p3R14结合而内化，随后

能够释放出嗜铁素结合的铁，所以增加了细胞内的铁含量。相反，如

果和脂钙蛋白2结合的是没有螯合铁的嗜铁素，当其结合受体而内化后，会螯合细胞内的铁，继而将铁转运出细胞外，从而降低了细胞内

铁含量，由此诱导由促凋亡蛋白(pro-apoptotic)Bim介导的细胞凋亡。缺乏嗜铁素会导致哺乳细胞内铁异常聚积，这部分是因为嗜铁素参与

从胞浆到线粒体的铁转运。嗜铁素缺乏后没有充足的铁从胞浆转移至

线粒体，从而导致铁在胞浆的积聚。线粒体铁的缺乏会导致亚铁血红

素的合成等一系列铁依赖的反应过程无法完成。而细胞内铁的聚积也

会导致有毒性的活性氧水平增加，这说明嗜铁素在提供生物可利用铁

的同时还使细胞免受活性氧的损害。

脂钙蛋白2的表达可能与肿瘤的发病及不良预后相关。有研究表明敲

除脂钙蛋白2的基因Lcn2能够抑制小鼠乳腺肿瘤的形成。而且在MMTV-ErbB-2和MMTV-PyMT转基因小鼠模型的Lcn2基因被敲除后，其

自发的乳腺肿瘤在发生、多样化和体积增大方面都有所延迟。除了参

与铁的清除和运输之外，脂钙蛋白2还有一些其它作用，如促动一种

与肿瘤侵袭性相关的酶金属基质蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)的活性。所以脂钙蛋白2促肿瘤生成是否主要取决于其在铁

代谢方面的作用还有待商榷。

(四)铁蛋白铁蛋白(ferritin，Fn)是一种由24个蛋白亚基构成的球

状蛋白，广泛存有于动植物体内，铁蛋白的主要功能是使铁离子以溶

解状态无害的储存有细胞内;脊椎动物的每分子储铁蛋白由表观相对分

子质量分别为19kD和21kD的铁蛋白轻链(ferritinlightchain，FLC

肝脏型)和铁蛋白重链(ferritinheavychain，FHC心脏型)的两种亚基

复合而成，有时直接以轻链或重链铁蛋白来代指含轻链的铁蛋白或含

重链的铁蛋白，但一个铁蛋白所含的重链和轻链的比例是因所在器官