儿童朗格罕细胞组织细胞增生症发病机制及治疗进展(全文)

儿童朗格罕细胞组织细胞增生症发病机制及治疗进展（全文）

朗格罕细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）是儿童最常见的组织细胞疾病，发病率为（4~5）/100万[1]。LCH临床表现具有高度异质性，轻者预后良好，部分病例甚至可自发缓解，重型可出现多系统受累和器官功能损害。近年来，国际上在LCH发病机制方面的研究取得较大进展，认为LCH（至少相当部分病例）是由于RAS－RAF －MEK－ERK信号通路异常激活驱动的髓系肿瘤[2,3]。LCH－Ⅲ临床研究依据有无危险器官受累及治疗反应对儿童多系统LCH进行分层化疗，结果显示儿童多系统LCH的5年总生存率（overall survival, OS）为84％，其中，低危组5年OS接近100％，但疾病再活化率高达27％[4]。克拉屈滨联合阿糖胞苷化疗使难治性LCH的5年OS提升至85％，但几乎所有病例出现严重的不良反应[5]。近年研究显示，针对RAS－RAF－MEK －ERK信号路径的靶向治疗可改善儿童LCH疗效和预后。现就近年LCH 发病机制和治疗方面的研究进展进行综述。

一、LCH的发病机制

1．细胞起源：

尽管LCH细胞内存在特异性Birbeck颗粒，但近期研究表明LCH起源于髓样树突细胞（myeloid dendritic cells，MDCs），而非表皮层朗

格罕细胞（Langerhans cells, LCs）。Allen等[6]对LCH病灶中CD207+细胞进行全基因表达谱分析，并以正常人皮肤CD207+细胞作对照研究，结果显示两类细胞的细胞周期调节蛋白、促炎细胞因子及趋化因子表达无显著差异，但骨髓来源的不成熟MDCs相关因子（CEACAM6、JAK3）在LCH的CD207+细胞中过度表达，首次提出LCH细胞可能源自MDCs 前体细胞。高危组LCH外周血CD11c+、CD14+细胞群及骨髓CD34+造血祖细胞中BRAF－V600E突变基因的发现，及通过诱导小鼠CD11c+树突细胞（dendritic cells, DCs）表达BRAF－V600E蛋白而成功构建高危组LCH模型，均支持LCH细胞源于MDCs[7]。近期Durham等[8]研究发现LCH与1例TET2基因突变驱动的急性单核细胞白血病患者的CD34+祖细胞为共同起源，并证实将上述具有自我更新的CD34+细胞群植入小鼠体内最终发展为组织细胞疾病，从而再次印证至少有部分LCH起源于造血祖细胞而不是单核细胞或DCs。

LCH小鼠模型进一步研究证实LCH临床表型的异质性与ERK活化时MDCs的分化程度相关，即ERK激活发生在造血祖细胞和未分化MDCs 前体细胞阶段形成高危组LCH，而低危组LCH的ERK激活源于局部组织的DCs前体细胞或更为成熟的DCs[7,9]。此外，通过诱导小鼠的卵黄囊髓系祖细胞表达BRAF－V600E蛋白出现与儿童LCH相似的中枢神经退行性病变，提示儿童LCH中枢神经系统病变可能源于胚胎造血阶段的髓系细胞[10]。

2．RAS－RAF－MEK－ERK信号通路异常激活：

BRAF－V600E突变的发现是进一步准确认识儿童LCH发病机制的重要里程碑。BRAF为RAS－RAF－MEK－ERK信号通路中的关键基因，细胞增殖、凋亡、迁移及血管的形成均有该信号通路的参与[11]。2010年Badalian－Very等[12]首次提出一半以上儿童LCH存在BRAF－

V600E突变，随即大量研究亦显示50％~65％儿童LCH携带BRAF突变，其中绝大部分为BRAF－V600E突变，少数病例发生BRAF－V600DLAT、BRAF－T599A、BRAF－V600K突变[13,14]。全外显子测序分析发现约1/3 BRAF－V600E突变阴性LCH患者存在MAP2K1突变（编码MEK1），极少数患者可携带ARAF和ERBB3突变[15]，甚至有病例同时存在BRAF 及MAP2K1突变[16]。综上，绝大部分儿童LCH可通过上述基因突变致RAS－RAF－MEK－ERK信号通路异常激活，使下游的MEK和ERK持续磷酸化活化，细胞不断增殖，进而促进肿瘤性疾病形成，但ERK活化后如何导致LCH形成的具体机制目前仍不清楚[17]。

值得注意的是，几乎所有LCH细胞的ERK活性均升高[18,19]，提示除上述RAS－RAF－MEK－ERK信号通路相关突变基因外，尚存在其他突变基因或机制导致LCH细胞的ERK活化。近期有研究即发现PICK1和PIK3R2基因突变可通过影响RAS－RAF－MEK－ERK信号通路活性而参与LCH的形成[15]。而Mourah等[20]发现LCH肺部病灶中的NRAS突变可同时激活RAS－RAF－MEK－ERK和PI3K－AKT信号通路导致细胞持续增殖。McGinnis等[16]同时检测LCH病灶中的BRAF、TP3及U2AF1

基因，结果显示所有TP3突变患者均存在BRAF突变，77％U2AF1突变患者伴随BRAF突变，提示LCH可能由多个基因突变驱动形成的肿瘤性疾病。由此，基因突变致ERK异常活化为MDCs转向LCH的关键环节，但至今仍无研究发现表观遗传学异常或拷贝数变异（CNAs）参与其中[15,21]。

二、儿童LCH的治疗

儿童LCH临床症状复杂多样，根据病灶累及的系统器官数目及种类，可分为单系统LCH、危险器官未受累的（risk organ－negative, RO－）多系统LCH及危险器官受累的（risk organ－positive，RO+）多系统LCH。单系统LCH预后良好，治疗方案不统一，绝大数只需局部治疗或观察，但特殊部位单病灶、单系统多病灶LCH需规范化疗[4]；多系统LCH 的治疗包含化疗、异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo－HSCT）及靶向药物治疗。

1．化疗及allo－HSCT：

尽管国际组织细胞协会进行的系列临床研究（即LCH－Ⅰ、LCH－Ⅱ、LCH－Ⅲ）发现泼尼松、长春花碱联合巯嘌呤使儿童LCH整体预后得到显著改善，但高疾病再活化率及难治性（长春花碱联合激素治疗无效）LCH 的治疗仍是儿童LCH管理中的难题。最新LCH－Ⅲ临床试验显示延长化疗总疗程至12个月可减少疾病再活化，初始治疗反应不良者增强化疗强