最新医学分子遗传学第四章-表观遗传学与疾病教学讲义ppt课件

heterochromatin ）：着丝粒、
端粒、其他卫星DNA等
◦
兼性异染色质（facultative
heterochromatin ）：barr小体、
表达受表观调控的基因等
活性染色质（active chromatin）：具有转录等功能活性的常染色质 。
非活性染色质（inactive chromatin）：不具有转录等功能活性的染
——CpG岛半甲基化→全
生殖细胞的表观遗传修饰
基因组印迹 发育重编程
Prader-Willi综合征与Angelman综合征
Prader-Willi Syndrome（
表◦异观染遗色传质结修合饰蛋的白建（如立
HP1）
染色质复制后的状态
◦亲代链CpG岛全甲基化→ 子代链CpG岛半甲基化 ◦新旧核心组蛋白H3-H4四 聚体与H2A-H2B二聚体随 机组合——旧组蛋白修饰 状态（可能）被保留，新 组蛋白未被修饰
表观修饰状态的恢复
◦DNA维持性甲基化酶（
表Dn观m遗t1）传修饰的维持
医学分子遗传学第四章-表 观遗传学与疾病
Questions:
∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体 的一生？
扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？ 第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？ 一卵双生的差异=表观遗传的差异？
本章内容提要
什么是表观遗传学 表观遗传修饰的机制
◦ 表观遗传修饰的位点 ◦ 染色质的物理结构 ◦ 表观遗传状态的遗传与改变 ◦ 生殖发育中的印记遗传
• 八聚组蛋白形成核心(H2A、H2B、H3、H4)×2 • 约200bp DNA缠绕核心组蛋白约两周 • 核心DNA 146bp（缠绕1-3/4周） • 连接DNA 8~114bp • 组蛋白H1封闭DNA进出位点
细胞间期染色质的结构
2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……
非活性染色质 活性染色质
◦DN非A甲活基转性移染酶色（D质nmts）
◦异染色质结合蛋白（如HP1 ）
细胞染色质结构是不均一的
核小体在染色质上的分布 是均匀的吗？
常染色质与异染色质的边 界如何界定？
表观遗传修饰状态如何形 成与维持、遗传？
染色质的结构域模型
核基质附着区（matrix attachment region，MAR）：与细胞核内基质结合 的DNA片段（尚未发现特殊共有序列） ，可将染色质分割成不同的区段（结构 域）。
每个结构域内功能独立，不同结构域间 无相互影响。
生物化学证据
染色质结构域中的功能元件
◦ 绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件， 通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。
◦ 基因座控制区域（locus control region，LCR）：含DNA超敏位 点，可控制整个染色质结构域的活性。
色质，包括异染色质和部分常染色质。
染色质（chromatin）的化学组成
染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和
少量的RNA（cRNA）。组成染色质的各种化学成份的比 例大致是：
染色质
DNA 组蛋白
1
被修饰的靶点
1
非组蛋白 0.5 - 1.5
cRNA
0.05
修饰与调控 染色质活性
染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome）
表观遗传与疾病
染色质的物理结构
常染色质与异染色质
常染色质（euchromatin）：纤丝包装密度比分裂期小的多，胞核内 均匀分散分布，占胞核绝大部分。
异染色质（heterochromatin）：纤丝包装十分致密，与分裂期相似 ，胞核中形成分散的小块，没有转录活性。
◦
组成型异染色质（constitutive
非活性染色质形成机制（成核—扩散）
异染色质在特殊序列处形成核心 （DNA甲基化与组蛋白甲基化等 ）
募集异染色质蛋白（如HP1） 异染色质蛋白自主聚集，沿染色
质扩散，终止于绝缘子
两种类型的DNA甲基化酶
从头合成甲基化酶（Dnmt3A，Dnmt3B ）
维持性甲基化酶（Dnmt1）
非活性染色质的维持（遗传）机制
细胞间期染色质的结构是动态的
核心组蛋白的组装与修饰
◦核心组蛋白与核小体组装
基本组装单位：H3-H4四聚体（ H32-H42），H2A-H2B二聚体
in vitro
√ in vivo
◦ 核小体的复制
√ 八聚体保留复制
八聚体随机组合复制
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◦ 组蛋白的共价修饰与组蛋白密码
组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外 修饰类型：乙酰化（Lys/K） 、甲基化（Lys/K）、磷酸化（
Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。
◦ 组蛋白密码（Histone code）
定义：组蛋白不同氨基酸 残基的不同共价修饰所代 表的生物学信息（表观遗 传信息）。
主要修饰靶点：H3，H4 修饰稳定性：甲基化>乙
酰化>磷酸化
◦ 组蛋白的共价修饰控制基因 的转录活性
◦组蛋白的共价修饰是动态 非的
活 性
活 性 染 色 质
小结1 表观遗传修饰与染色质活性状态
DNA无甲基化修饰 组蛋白乙酰化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白乙酰转移酶（HATs） ◦ 转录调控因子 ◦ RNA聚合酶复合体 ……
活性染色质
DNA甲基化修饰（CpG岛 ）
组蛋白去乙酰化修饰
组蛋白甲基化修饰
结合的非组蛋白
◦组蛋白去乙酰化酶（HDACs ） ◦组蛋白甲基转移酶（如 SUV39H1）
LCR
DNA的超敏位点与受保护序列
超敏位点（hypersensitive site）：染色体中被DNaseⅠ优先切割的 DNA位点，通常DNA裸露，反映染色质中非组蛋白对DNA的可及性 。
受保护序列：被非组蛋白识别并结合的位点。
➢ 非组蛋白与特定序列DNA的结合可界定核小体定位 ➢ 高频转录的基因处往往不形成核小体结构（rDNA）
表观修饰复合物内部相互调控
DNA甲基化状态指导恢复组蛋白 修饰
组蛋白修饰指导恢复DNA甲基化
小结2 表观遗传修饰的建立与维持（遗传）机制
特异性DNA序列被调控因 子识别
在染色质特定位点建立表 观遗传修饰 ◦DNA从头甲基化酶（ Dnmt3A/B） ◦组蛋白去乙酰化酶（ HDACs） ◦组蛋白甲基转移酶