最新副肿瘤综合征
副肿瘤综合征 诊断标准
副肿瘤综合征诊断标准副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）是指肿瘤产生的体内活性物质或免疫反应对身体其他组织产生的异常反应，其临床表现多种多样，可涉及包括神经、内分泌、免疫系统等多个系统，严重影响患者的生活质量和预后。
由于副肿瘤综合征的表现复杂多样，对其临床诊断存在一定的困难，因此制定明确的诊断标准对于及时识别和处理患者至关重要。
本文将围绕副肿瘤综合征的诊断标准展开阐述，以期提供临床医生和研究人员有效的指导。
一、副肿瘤综合征的临床表现副肿瘤综合征临床表现多种多样，但通常包括神经系统、内分泌系统、免疫系统等方面的症状。
常见的神经系统表现包括感觉运动神经病变、脑干功能障碍、共济失调、脑膜刺激征等；内分泌系统表现常包括甲状腺功能异常、垂体功能异常、甲状旁腺功能异常等；免疫系统表现包括皮肤疾病、飞膜病、自身免疫性肝病等。
高钙血症、凝血异常、肌无力、间质性肺炎等非特异性表现也常见。
临床医生应当警惕患者出现上述表现时与潜在的肿瘤相关的可能性。
二、实验室检查和影像学检查副肿瘤综合征的诊断需结合临床表现进行实验室检查和影像学检查。
常规血液检查可能发现贫血、血沉升高、白细胞计数异常、血尿素氮、肝功能检查异常等非特异性指标。
免疫学检查可能发现自身抗体或抗体阳性等异常，如抗神经元特异性抗体、抗髓鞘抗体等。
影像学检查主要包括CT、MRI、PET-CT等，常见影像学表现包括脑白质疾病、小脑变性、肌无力等。
这些检查结果有助于副肿瘤综合征的诊断和鉴别诊断。
三、肿瘤筛查和组织学诊断副肿瘤综合征的诊断需要进行全身肿瘤的筛查，包括全身CT、PET-CT、腹部B超、胸部X线等检查，以确定潜在肿瘤的位置和范围。
对于明显可疑的部位，需要进行组织学诊断，包括活检、针吸等手段获取组织学标本，由病理学家进行病理学诊断。
肿瘤的诊断是副肿瘤综合征诊断的关键环节，有助于确定肿瘤是否为综合征的原发因。
四、诊断标准的确定当前尚无统一的副肿瘤综合征诊断标准，但国际上已有一些研究和专家共识对诊断标准进行了初步的制定。
副肿瘤综合征名词解释
副肿瘤综合征名词解释副肿瘤综合征（Secondary Tumor Syndrome）是指由于原发癌症转移导致的多器官受累而引发的各种病理变化和临床表现。
副肿瘤综合征是一种高度复杂和严重的疾病状态，其临床表现和治疗方案多种多样。
下面对副肿瘤综合征相关的几个名词进行解释。
1. 原发癌（Primary Cancer）：指最初发生的癌症，起源于某一组织或器官的恶性肿瘤。
原发癌通常是通过血液或淋巴系统转移到其他部位，导致副肿瘤综合征的发生。
2. 转移（Metastasis）：指原发癌症细胞通过血液或淋巴系统传播到身体的其他器官或组织。
转移是副肿瘤综合征的主要机制之一，转移癌细胞会在新的器官或组织中生长并形成新的肿瘤。
3. 骨转移（Bone Metastasis）：指原发癌症细胞转移到骨组织中生长和扩散。
骨转移是最常见的副肿瘤综合征之一，常见于乳腺癌、前列腺癌和肺癌等恶性肿瘤。
4. 脑转移（Brain Metastasis）：指原发癌症细胞转移至脑组织中形成新的肿瘤。
脑转移通常会导致头痛、呕吐、晕厥和神经功能障碍等神经系统症状，并对患者的生活质量和预后造成严重影响。
5. 肝转移（Liver Metastasis）：指原发癌症细胞转移至肝脏中形成新的肿瘤。
肝转移是常见的副肿瘤综合征之一，常见于结直肠癌、胃癌和乳腺癌等肿瘤。
肝转移通常会导致肝功能异常、黄疸、食欲不振和腹胀等肝脏症状。
6. 腹膜转移（Peritoneal Metastasis）：指原发癌症细胞转移至腹膜中形成新的肿瘤。
腹膜转移常见于卵巢癌、结直肠癌和胃癌等消化系统肿瘤。
腹膜转移可以引起腹水、腹痛和肠梗阻等腹部症状。
副肿瘤综合征是恶性肿瘤患者晚期疾病的重要表现之一，其临床表现和影响范围广泛，常涉及多个器官和系统。
及早诊断和积极治疗副肿瘤综合征对于改善患者的生活质量和预后至关重要。
副肿瘤综合征
副肿瘤综合征副肿瘤小脑变性副肿瘤小脑变性：特点是亚急性、进行性、双侧、对称性小脑功能障碍。
症状有：运动失调、讷吃、肌张力减退及钟摆样反射，并可有痴呆。
常见脑脊液淋巴细胞增多、蛋白含量高，病理见小脑弥漫性萎缩、Purkinje细胞变性，有人认为与Eaton-Lambert综合症合并者可能为自身抗体产生所致。
多见于肺癌。
副肿瘤性小脑变性相关抗体检查患者男性，55岁, 右力手，白种人，以行动笨拙逐渐加重为主诉到休斯顿荣军事务院医疗中心就诊。
患者平素健康，就诊6个月前出现身体右侧刺痛感，之后发展为迅速进展的行动笨拙，右侧重于左侧，伴有步态不稳，多次摔倒，视物模糊、重影以及构音障碍。
病后1个月，他已达到无法在自己的奶场工作的程度，2个月后，他只能靠轮椅行动。
当时患者生活在中西部上游地区，并在当地社区医院入院检查过。
头颅MRI无明显异常所见，胸部和腹部CT均为阴性结果，Lyme血清学检查阴性。
基于抗麸朊IgA滴度升高的检查报告，患者被诊断为口炎性腹泻，并采取了严格的无谷胶饮食。
尽管控制饮食治疗，他的状态每况愈下，他无奈变卖了农场，搬到休斯顿与家人一起生活。
到达休斯顿之后，其亲属注意到他有轻度的认知功能障碍，有时出现意识模糊，人格改变，伴有偏执狂样想法。
既往史：其他方面健康，既往无外科手术史。
过敏史：无已知的药物过敏史。
用药史：叶酸 1 mg/天，阿米替林10 mg/天。
个人史：吸烟超过35年，每天2～3包。
不嗜酒，无违禁药物滥用史。
患者发病前在中西部地区是一位牛奶场主，能独立工作。
否认有任何不寻常的化学物质接触史。
家族史：其母亲死于肺癌，父亲患有糖尿病。
系统回顾：患者否认发热、咯血和夜间盗汗。
没有干咳史。
病后体重减轻，但否认腹痛、腹泻或便秘。
患者诉说晨起有恶心，偶有呕吐，吞咽流食时费劲。
体格检查一般状态：恶液质，看上去老迈，比陈述的年龄要老得多，无急性痛苦病容。
生命体征：体温97.3 F（36.3摄氏度），脉搏48次/分，呼吸18/min，血压135/85 mmHg。
神经系统副肿瘤综合征
【辅助检查】 1. 脑脊液检查正常，部分患者蛋白含量常增高 2. 肌电图表现为失神经电位 3. 原发肿瘤证据和相关肿瘤抗体是主要诊断依据
重，达到高峰后趋于稳定 2. 首发症状多是步态不稳，出现肢体及躯干共济失调，可伴有构音障碍、眩晕、恶
心、呕吐、眼震等 3. 锥体束征和锥体外系改变、精神症状、认知功能障碍以及周围神经症状和体征
神经系统副肿瘤综合征
三、常见的神经系统副肿瘤综合症
【辅助检查】 1. MRI和CT早期正常，晚期可有小脑萎缩 2. CSF检查可有轻度淋巴细胞升高，蛋白和IgG也可升高，可出现寡克隆带 3. 血清和脑脊液中可查到Hu、Yo、PCA-Tr、mGluR1抗体等自身抗体
急性感觉运动神经病acute sensorimotor neuropathy 亚急性自主神经病subacute autonomic neuropathy 副肿瘤性周围神经血管炎paraneoplastic peripheral nerve vasculitis
神经肌肉接头和肌肉 Lambert-Eaton肌无力综合征Lambert-Eaton myasthenic syndrome* 神经肌强直neuromyotonia 皮肌炎dermatomyositis* 急性坏死性肌病acute necrotizing myopathy 恶液质肌病cachectic myopathy
尚不明确，目前比较推崇的是自身免疫反应学说： 某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，癌肿细胞作为抗原，启动机体产 生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤癌肿细胞，也损伤和破坏机体的神经、 肌肉组织，同时进一步刺激B淋巴细胞产生更多的抗体，引起更强烈、更广泛的免疫应答 反应。 近年来，在PNS患者血清和脑脊液中发现了一些与神经组织有关的抗体，例如抗Yo 抗体、抗Hu抗体等。
神经系统副肿瘤综合征
神经系统副肿瘤综合征神经系统副肿瘤综合征（Neurocutaneous Syndromes，NCS）指的是一组罕见的常染色体显性遗传性疾病，通常与皮肤、中枢神经系统和其他器官的发育异常有关。
这些综合征往往导致神经系统和皮肤中的肿瘤发生，表现为多种临床症状。
本文将介绍一些常见的神经系统副肿瘤综合征，包括神经纤维瘤病、结节性硬化症和先天性视网膜母细胞瘤等。
神经纤维瘤病神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，NF）是一类常见的遗传性疾病，分为两类：神经纤维瘤病型1（NF1）和神经纤维瘤病型2（NF2）。
NF1是较为常见的一种，患者通常在儿童时期就会出现皮肤上的软红色斑块（cafe-au-lait斑）、多发性神经纤维瘤和Lisch结节（虹膜色瘤）。
NF1患者还可能伴有骨质异常、视网膜黄斑色素变性和其他多器官表现。
NF2相对罕见，患者表现为双侧中耳神经瘤、双侧视神经瘤、脑膜瘤等病变，常导致听力损失、头痛和平衡障碍等症状。
结节性硬化症结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）是一种多系统疾病，患者往往在早年就出现癫痫、皮肤饼状红斑和多发性内脏结节等表现。
结节性硬化症主要由TSC1和TSC2基因突变引起，这两种情形的终生发病风险约为25%。
神经系统表现包括脑膜瘤、皮层发育不良、神经元母细胞瘤等，严重患者可能导致智力障碍、癫痫、肾脏囊肿和心血管异常等并发症。
先天性视网膜母细胞瘤先天性视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma）是一种罕见的遗传性眼部恶性肿瘤，通常起源于视网膜的母细胞或外胚叶细胞。
该病的早期症状包括虹膜色素变性、虹膜异色和眼底白日辐射而致的视觉障碍等。
患有家族史的患者患癌风险更高。
总结神经系统副肿瘤综合征是一组复杂的遗传性疾病，常常伴随着神经系统和皮肤肿瘤的发生。
诊断这些综合征通常需要详细的遗传学和临床评估，而治疗方案也主要是以症状处理和监测为主。
研究这些疾病的根本遗传原因对于将来改进诊断和治疗方案具有重要意义。
副肿瘤综合征
亚急性小脑变性
乳腺\卵巢癌 Hodgkin病
抗-Yo抗体 抗-Tr抗体
小脑Purkinje 细胞脱失， 变性
1亚急性感觉神经元病(subacute sensoryneuropathies)亚急性起病，首发病 症通常是某一肢体远端或双足麻木或感觉 缺失，也可为刀割样疼痛。数日后累及双 侧肢体近端，躯干及面部、头皮、口腔及 生殖道粘膜。检查见各种反射消失，肌力 相对正常，提示感觉神经节炎或神经根炎。
亚急性感觉神经元病特征是所有感觉均严 重受损，患者常有严重肢体深浅感觉消失，可 因感觉性共济失调卧床不起，也可有手足徐动 样动作。自主神经功能障碍常见，如便秘、枯 燥综合征、直立性低血压。
抗-Hu抗体
神经细胞核
支气管肿瘤
抗CAR抗体
视网膜神经节细胞
神经母细胞瘤/ 乳腺癌/肺癌
抗Ri抗体
乳腺癌
抗Amphiphysin抗体
神经细胞核 突触囊泡
小细胞肺癌
钙通道 (VGCC)抗体
突触前膜神经末梢钙 通道蛋白
治疗
一是通过手术、放疗或化疗治疗根底肿瘤；另一 是用免疫抑制剂治疗可能存在的免疫介导的异常， 包括血浆置换、静脉用免疫球蛋白、激素和其它 免疫抑制剂。 Lambert—Eaton肌无力综合征患者，应用血浆置 换疗法或成功的治疗原发肿瘤后．其无力病症可 消失。儿童斜视性眼肌痉挛患者，对肾上腺皮质 激素表现出很好疗效。 在具有Tr-Ab及Ma2-Ab的睾丸癌更倾向于比其他 抗体的预后好。
亚急性坏死性脊髓病
副肿瘤综合征
小细胞肺癌
支气管肿瘤
抗-Hu抗体
抗CAR抗体
副肿瘤性斜视 性眼阵挛一肌 阵挛
僵人综合征
神经母细胞瘤/ 乳腺Biblioteka /肺癌乳腺癌抗Ri抗体
抗Amphiphysin抗体
Lambert— Eaton综合征
小细胞肺癌
钙通道 (VGCC)抗体
突触前膜神经末梢钙 通道蛋白
治疗
一是通过手术、放疗或化疗治疗基础肿瘤；另一 是用免疫抑制剂治疗可能存在的免疫介导的异常， 包括血浆置换、静脉用免疫球蛋白、激素和其它 免疫抑制剂。 Lambert—Eaton肌无力综合征患者，应用血浆置 换疗法或成功的治疗原发肿瘤后．其无力症状可 消失。儿童斜视性眼肌痉挛患者，对肾上腺皮质 激素表现出很好疗效。 在具有Tr-Ab及Ma2-Ab的睾丸癌更倾向于比其他 抗体的预后好。
副肿瘤性小脑变性(paraneoplastlc cerebd1ar degeneration，PCD）
最多见于乳癌、卵巢癌、 Hodgkin病及小细胞肺癌 病理改变Purkinje细胞脱失，变性 在与妇科癌肿如乳癌、卵巢癌相关的PCD患者的血清 或CSF中存在抗小脑浦肯野细胞抗体，称为抗-Yo抗体 急性或亚急性(一般少于6个月)的小脑功能障碍，多以 步态不稳为首发发症状,迅速出现的四肢及躯干的共济失 调，伴有严重的构音障碍， 眼球震颤则少见. 脑脊液可见淋巴细胞增多,蛋白含量增高,颅内压力正 常.早期头部CT、MRI检查正常。血清、脑脊液中抗-Yo抗 体可呈阳性。
癌肿细胞与患者的神经细胞间存在共同的 抗原决定簇，癌肿细胞作为启动因子诱发 机体产生高度特异性抗体，此种抗体在补 体的参与下，不仅攻击、抑制癌肿细胞， 同时也攻击、损害了神经细胞。神经细胞 损害后又释放出的抗原可进一步引起鞘内 抗体合成，又可导致更为广泛的免疫应答 反应，使更多的部位受损。
神经系统副肿瘤综合征
【鉴别诊断】
1、须除外肿瘤直接侵犯、转移和排除放、 化疗治疗中所导致的神经症状
2、应注意鉴别神经系统变性疾病：PNS可以 同时侵及神经系统几个部位，症状有叠加 的可能
【治疗】
▪ 血浆置换 ▪ 维生素类药物 ▪ 皮质类固醇 ▪ 免疫抑制剂 ▪ 治疗原发肿瘤－有的随着原发灶治疗而
得到改善
【预后】
▪ 临床症状的进展与恶性肿瘤的发展不一定 平行；
✓副肿瘤性脑干脑炎或脑干炎：病变损害延 髓下橄榄核、前庭神经核等结构而致下位 脑干功能紊乱等；
✓副肿瘤性脊髓炎：累及脊髓。
副肿瘤性边缘叶性脑炎
50％～60％的原发肿瘤为肺癌，主 要是小细胞肺癌；20％为睾丸癌；其它 还可见于乳腺癌、胸腺瘤、淋巴瘤及未 分化畸胎瘤等。
➢呈亚急性、慢性或隐匿起病；
➢病变主要侵犯边缘系统，包括胼胝体、扣 带回、穹隆、海马、杏仁核、额叶眶面、 颞叶内侧面和岛叶，灰质重于白质；
副肿瘤性脑脊髓炎 （PEM） paraneoplastic encephalomyelitis
概述
是侵及到中枢神经系统不同部位的总称， 可以侵及一个部位，也可以侵及多个部位。 如小脑病变、边缘叶性脑炎、脊髓前角或 脑干受损及自主神经功能障碍。
副肿瘤性脑脊髓炎 （PEM）分类
✓副肿瘤性边缘叶性脑炎：颞叶内侧受累为 主；
【病理改变】
1、原发癌肿病理改变 2、根据受累组织的严重程度不同而有不同的
组织病理学改变：主要有广泛的神经细胞 脱失、血管周围间隙的炎性细胞浸润、周 围神经节段性脱髓鞘、肌组织炎细胞浸润 等。
PNS在肿瘤患者中的发病率
▪ 系统性肿瘤患者中，有7%左右发生PNS ▪ 其中小细胞肺癌16% ▪ 胸腺瘤15% ▪ 卵巢癌11% ▪ 而宫颈癌（1.3%）、直肠癌（1.2%）发生
副肿瘤综合征
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内分泌（2）
SIADH： — 特点：循环血容量正常性低钠血症 反常高渗尿和高尿钠 肾功、甲功及肾上腺功能正常 — 相关肿瘤：肺癌、头颈部肿瘤多见 淋巴瘤、白血病、胃肠道、妇科、前列 腺、膀胱肿瘤等
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内分泌（3）
低血糖： — 机制：胰岛素或胰岛素样因子 糖利用加速 糖原异生或糖原分解减弱 肿瘤肝转移 — 相关肿瘤：胰岛素瘤、肝细胞癌最常见
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内分泌（4）
高钙血症： — 机制：异位PTH或PTH样多肽分泌 骨化三醇 其他生长因子 局部骨溶解 — 相关肿瘤：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、直肠肛管腺癌、 胸腺瘤、鳞状细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌等 — 非肿瘤性原因：肾衰、肉芽肿性疾病、 Addison’s 病、 VitD中毒、骨外伤、生理性高钙
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内分泌（4）
高钙血症的治疗：
1.容量复苏：
—correct dehydration, support renal function —0.9% saline decreases tubular calcium resorption
2. 利尿剂
—ONLY in well hydrated patients! —inhibits calcium resorption
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皮
肤（3）
副肿瘤性天疱疮：
—主要诊断标准：
1.多形性皮肤粘膜损害 2.内脏肿瘤 3.典型血清IP试验 —次要诊断标准： 1.IIF试验阳性（以大鼠膀胱为底物） 2.DIF试验阳性 3.至少一个受累部位病理有棘层松解
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副肿瘤综合征
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1
副肿瘤综合征定义
是指由于肿瘤的产物（包括异位激素的产生）异常的免疫 反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或 其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关 节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。 这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而 是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。
.
2
副肿瘤综合征的认识简史
Trousseau最先描述了胰腺癌及胃癌的多灶性血栓性静 脉炎
1880-1890年间，法国和德国的医生认识到肿瘤相关的神 经系统和其他系统症状，与肿瘤的侵袭或压迫无关
1940年提出副肿瘤综合征概念，但所知甚少
近些年认识到副肿瘤综合征主要分为两种：内分泌型和 交叉免疫反应型
.
22
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10
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11
神经元抗体
.
12
神经元表面受体
.
13
神经细胞表面抗体
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14同瘤Biblioteka 病僵人综 合征小脑变 性
重症肌 无力
胸腺瘤
肌炎
lambert -Eaton 综合征
神经性 肌强直
.
15
小细胞肺癌可产生的抗体
.
16
淋巴瘤和PNS
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17
同病异瘤
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2009年的一篇meta分析的结18论
同病异瘤
.
19
诊断
.
20
标准
肯定的 1、典型综合征，且在症状出现5年内发现肿瘤； 2、非典型综合征，经肿瘤治疗后症状显著好转或消失；
治疗期间未使用免疫治疗； 3、非典型综合征，但发现神经系统抗体，在症状出现5年
副肿瘤综合征
干的T2加权像高信号。
3．POM与抗-Ri抗体
➢ 抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）又 名ANNA-2有时出现于病人血及脑脊液中， 尤其年轻妇女患POM合并乳腺癌或其他 癌时。
➢ 免疫组化显示一类似抗-Hu的标记物，常 见于中枢神经系统，也见于肿瘤中。
脑病
➢ 病理改变：可见大脑半球内广泛的神 经细胞脱失，伴有血管周围淋巴细胞浸润， 以颞叶内侧及丘脑明显。 ➢ 血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。
脑病
脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。 脑电图：可有异常改变。 （因在有些部位如后根神经节等处有炎症性的病 理发现，有学者认为是一种病毒感染，但至今 仍未找到任何生物学依据。）
➢ 抗Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找 SCLC。
2．PEM或SSN与抗-Hu抗体
➢ 罕见情况下其他癌肿如前列腺癌也可以 有抗-Hu综合征。
➢ 15%病例抗-Hu抗体可能出现于无PEM或 SSN的SCLC病人，但浓度很低。
➢ PEM或SSN合并SCLC以外的另一种癌时， 大多不伴有可查见的任何抗体。
（一）进行性/亚急性小脑变性
6．临床表现 急性亚急性起病，躯干、肢体共济失
调，动作笨拙，构音障碍，眼球运动障 碍，等。可伴有锥体束征及精神异常、 认知障碍等大脑受损的表现。
（二）脑病和脑干脑病
1．脑病： 临床表现：常呈亚急性起病，逐渐进
展。临床症状具有特征性的痴呆和明显 的记忆功能障碍，特别是近事记忆障碍， 常伴有精神症状、癫痫发作、肌阵挛、 言语障碍等。
❖ 是神经肌肉接头功能障碍性疾病。 ❖ 是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为
抗钙离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗 体阴性。
神经系统副肿瘤综合征临床特征
神经系统副肿瘤综合征临床特征神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome, PNS)是由癌肿的远隔影响累及到神经系统如中枢神经、周围神经、神经肌肉接头或肌肉等的病变，而非肿瘤的直接侵犯或转移。
这些神经症状与肿瘤症状的发生无明显先后顺序。
一旦出现该综合征几乎均预示预后差[1]。
如能及早发现原发病灶，并对原发病灶进行有效治疗，对延长患者生命具有重要的临床意义。
本文就文献报导对PNS临床特征作一汇总，以提高临床医师对该综合征的识别能力。
1.病因与发病机制PNS的确切发病机制尚不清楚，多数学者推测是自身免疫反应所致。
认为恶性肿瘤可使机体产生抗体，且与神经元有相同或相似的抗原决定簇，由于恶性肿瘤抗体与神经元发生交叉免疫反应，故损害神经系统[2]。
特异性神经元抗体如抗Hu抗体、抗Yo抗体和抗Ri抗体、癌症相关性视网膜病（CAR）抗体、抗电压门控钙通道抗体，其中对前三种抗体的研究较多[3]。
抗Hu抗体多见于小细胞肺癌。
抗-Yo抗体大多见于亚急性小脑变性患者，临床以急性、亚急性起病，躯干和四肢共济失调，伴构音障碍，进展期可有精神症状，锥体系和锥体外系损害。
抗-Yo抗体也可出现于妇科肿瘤中，该抗体对诊断副病性小脑变性合并巢癌及乳腺癌高度特异[6、7]。
抗Ri抗体与乳腺癌或小细胞肺癌、肝癌有关。
这些抗体提示肿瘤细胞与宿主神经细胞存在共同交叉抗原导致自身抗体，自身抗体可以通过直接发挥效应、或者可以通过抗原抗体反应激活补体引起一系列反应，也可能为抗体致敏细胞与对应的抗原作用而引起免疫病理效应，或者受到抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用来造成宿主中枢神经系统的损伤而产生PNS，从而出现神经系统相应临床表现[8-11]。
肿瘤组织某成份引起的自身免疫抗体作用，肿瘤导致机体免疫功能降低而继发慢病毒感染，有些肿瘤产生具有类皮质醇等的生物活性物质的作用，有些肿瘤可引起高血钙、低血糖、低血钠和抗利尿激素增加等所致的电解质紊乱，均可能为导致PNS的病因[12]。
中枢神经系统(CNS)副肿瘤综合征抗体 大全
最常见的PNS(神经系统副肿瘤综合征)抗体
最常见的PNS(神经系统副肿瘤综合征)抗体是抗“Hu、Yo、Ri”抗体，从 发音上我们常口语称为“忽悠人”。其实这些抗体并不忽悠，如同时存在以 上抗体及典型症状，对诊断PNS的敏感性和特异性还是相当高的。80% PNS患者存在相关抗体，随着检测技术发展，这个比例会更高。每个抗体都 有各自常见的相关肿瘤及症状，但不局限于此，临床上应针对不同抗体着重 寻找相关肿瘤的同时，兼顾其他少见的可能。
抗Hu抗体
临床最常见，又称抗ANNA-1（antineuronal nuclear antibodies 1）抗体，属于IgG 家族。 ➤ 针对抗原：Hu抗原，主要存在于细胞核，细胞质内也有 [中枢、周围神经系统]； ➤ 敏感性、特异性：特异性99%，敏感性82%[3]（抗Hu抗体的特异性还是非常高的，如 果发现，那就尽情地找肿瘤吧） ➤ 肿瘤：常见：小细胞肺癌（85%）、神经母细胞瘤；其他：前列腺肿瘤、乳腺癌、 卵巢癌、子宫内膜癌等 ➤ 临床表现：常见：脑脊髓炎、感觉运动神经病；其他：边缘叶脑炎、小脑变性、脑 干脑炎、自主神经病变 ➤ 记忆：Hu→发音“呼”→呼吸的声音→肺→常见肿瘤：小细胞肺癌 ➤ 备注：亦可见于狼疮脑病患者。
2、非特异性神经肿瘤抗体 包括抗Tr、Zic4、mGluR1、ANNA3、PCA2抗体， 此类抗体不常见，国内也不常规筛查，与肿瘤部分相关（partly characterized），算“游击队”吧。 3、可伴有肿瘤的抗体 多为抗细胞表面抗原抗体，他们的存在提示伴/不伴肿瘤， 不认为是PNS特异性抗体，但存下提示需对肿瘤进行筛查。存在于中枢神经系 统、神经肌肉接头及周围神经，包括抗电压门控钙通道 ( voltage -gated calcium channel ，VGCC ) 、 电压门控钾通道 ( voltage-gated potassium channel，VGKC) 、N -甲基-D-天冬氨酸受体(N -methyl -D -aspartate receptor， NMDA )抗体等，姑且叫“民间组织”吧。
副肿瘤综合征
副肿瘤综合征概述副肿瘤综合征(paraneoplaｓtiｃsyndrome)就是发生在某些恶性肿瘤患者体内,在未出现肿瘤转移得情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起得疾病。
它并不就是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生得一组症状。
副肿瘤综合征可影响到体内得许多组织与器官,造成相应得临床表现,如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等、影响得远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neuｒologic pａrａneoｐlastic syndrｏmｅ),如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑得病变等。
中枢神经系统副肿瘤综合征得发生率比较低,较转移瘤少见(1—2％)。
但由此综合征所造成得损害,而出现得临床表现要较肿瘤本身更早,并更为严重,因而,在临床上需要对此有高度得重视,这对恶性肿瘤得早期诊断也具有重要得意义。
早在1888年,Oppeｎｈｅim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病得病例。
此年她又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹,认为就是第一例中枢神经系统得远隔效应、Ａuche (１890年)报道了胃、胰腺、子宫得恶性肿瘤合并周围神经病、Gui ｃｈara(1956年)提出了副肿瘤综合征这一名词。
从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤得各种不同得临床类型、神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统得任何部位,因此,在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征得临床表现。
它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等,可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Ｅaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。
副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中得某一结构(如小脑得蒲肯野氏细胞,肌肉得胆碱能突触)出现单一得临床表现,前者表现为小脑性共济失调,后者为肌无力综合症、有时临床表现为一单独得神经系统损害,但就是其病理改变却比较广泛,不过仍以其中一个结构损害得症状为主要突出得表现、病因与发病机制副肿瘤综合征得病因与发病机制目前并不十分清楚、以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统得物质,如分泌激素样物质(hoｒmonｅ—ｌike substａncｅs)与细胞因子(cytokiｎes)。
肿瘤副综合征
(paraneoplastic syndrome)
肿瘤副综合征
概念
由肿瘤产生的生物活性物质所引
起，与原发肿瘤或转移病灶无直接关
系的各种症状和体征。
肿瘤副综合征的发病机制
1.肿瘤本身产生具有生物活性的蛋白质或多肽,包括多肽类激素及 其前体。
2.肿瘤引起的自身免疫反应或免疫复合物及免疫抑制引起的结果。 3.某些肿瘤产生的异位激素，或肿瘤细胞释放的活性激素产物， 具有竞争性抑制正常激素的作用。
4.由于肿瘤血管丰富，正常组织基底膜遭到破坏后，使一些正常
情况下不能进入血流的抗原性物质进入血液循环，导致正常生理 功能紊乱，或出现其他毒性作用。
常见肿瘤副综合征
内分泌副综合征
骨骼系统副综合 征
神经肌肉系统副 综合征
肿瘤副综合征
血液副综合征
皮肤副综合征
其它
内分泌副综合征
定义：由肿瘤分泌的各种多肽类激素进入血 液循环，作用于远离肿瘤部位的靶器官， 产生于与正常情况 不一致的病生理效应。 分类 1.库欣综合征 2.异常抗利尿激素分泌综合征（SIADH） 3.低血糖症 4.高钙血症 5.男性乳腺发育 6.促性腺激素综合征
◆临床表现：虚弱、头晕、出汗，进食后改
善。
◆治疗：对症处理和抗肿瘤治疗
高钙血症
◆肿瘤分泌各种因子直接引起高钙血症而无
骨破坏称恶性体液性高血钙。
◆最常见的肿瘤为乳腺癌、多发性骨髓瘤、
肺癌，约占50%，其次是头颈部肿瘤、卵巢 癌、淋巴瘤、肾癌等。肺癌中鳞癌最常见， 其次为大细胞癌和腺癌，而小细胞肺癌，胃 肠道肿瘤与肉瘤极少出现高钙血症。
其他副综合征
1
2 3
蛋白质紊乱
肿瘤性发热
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副肿瘤综合征概述副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。
它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状。
副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。
影响的远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome)，如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑的病变等。
中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较转移瘤少见（1-2%）。
但由此综合征所造成的损害，而出现的临床表现要较肿瘤本身更早，并更为严重，因而，在临床上需要对此有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。
早在1888年，Oppenheim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。
此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。
Auche （1890年）报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。
Guichara （1956年）提出了副肿瘤综合征这一名词。
从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。
神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。
它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等，可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。
副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构（如小脑的蒲肯野氏细胞，肌肉的胆碱能突触）出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合症。
有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一个结构损害的症状为主要突出的表现。
病因和发病机制副肿瘤综合征的病因和发病机制目前并不十分清楚。
以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质，如分泌激素样物质（hormone-like substances）和细胞因子（cytokines）。
肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。
肿瘤产生的异位ACTH造成的Cushing’s Syndrome和行为异常。
白细胞介素-1和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。
目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。
肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量的抗体。
这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应，这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长，使肿瘤变小或生长缓慢，但也损害了神经系统，造成神经功能障碍。
如Lambert-Eaton 肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌，因肿瘤产生的特异性免疫球蛋白IgG与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应。
故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反应，阻止了动作电位到达突触时的钙内流，使乙酰胆碱释放减少，产生肌无力症状群。
血浆置换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除，患者症状得以恢复。
此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。
副肿瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体，这些抗体与癌肿或损害的神经有关。
实验室检查到这种抗体可提示某种肿瘤的存在。
如抗Yo抗体（anti-Yo-antibody）与副癌性小脑变性和某些妇科癌肿有关。
抗Hu抗体（anti-Hu-antibody）与副癌性感觉性神经元病、脑脊髓炎和小细胞性肺癌有关。
另外，在某些神经生化的研究中发现，神经组织中的某些蛋白质与肿瘤组织的抗原具有同源性。
如感觉神经元病或脑脊髓炎抗原与果蝇生长抗原同源，重症肌无力相关基因与钙通道的β亚基同源。
然而，许多发生副肿瘤综合症的癌肿并不都产生抗体，故许多癌肿的免疫反应是如何发生的等问题目前尚不十分清楚。
第一节副肿瘤综合征的中枢神经系统损害副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。
受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点。
一、弥漫性灰质脑病(diffused polio-encephalopathy)常见于支气管肺癌、何杰金氏病等，据统计有大约40%的癌症晚期患者出现精神症状，其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致，但绝大部分属于此类。
临床表现：患者以痴呆为表现形式。
开始时，患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动，症状呈进行性加重，逐渐发展成痴呆。
病程为5~20个月，一般不超过2年。
实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。
细胞学检查没有转移的癌细胞发现。
病理检查发现患者病变主要在大脑皮质，特别是在灰质存在有广泛的神经元脱失。
此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。
二、副肿瘤性边缘系统脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis）在一些肿瘤如肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应，表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。
当边缘系统主要受累时，临床上表现为遗忘综合征。
其病因目前尚不清楚，但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。
副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的，进展的或反复发作的表现形式。
患者的临床表现以近事记忆力损害严重，学习新事物能力的明显下降为特点。
远事记忆力损害一般较轻，记录能力不受影响。
虚构在某些病例中可有出现，焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期，幻觉以及部分性或全身性癫痫发作可以出现。
在许多的病例中，遗忘综合征呈进行性进展，直至发展为痴呆。
实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多，中等程度的蛋白升高。
血清学检查有时可发现一种针对神经元Ma2蛋白抗体。
脑电图有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。
MRI在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。
副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生，其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。
组织学检查发现在大脑皮层出现神经元脱失、反应性神经胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润。
在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。
副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的症状，这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位，如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。
目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。
由于维生素B1缺乏所致的Korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患者常常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素B1治疗可能改善遗忘综合征不断恶化的进程。
三、副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration）一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性，特别是在患有小细胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常见。
副肿瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。
其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑蒲肯野氏细胞起交叉反应的抗体。
有报道某些妇科肿瘤合并小脑变性的患者血清和CSF中存在自身抗体，称为抗-Yo抗体。
抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体，在补体的参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原（CDR）发生免疫反应，同时也和肿瘤细胞内的（CDR）其反应。
其CDR有两种，一种的分子量为34kDa, 另一种的分子量为62kDa。
其他肿瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗-Y o抗体存在，但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。
在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。
无肿瘤存在的小脑变性也不存在这种抗体。
因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-Yo抗体提示有妇科癌肿的存在。
在小细胞肺癌合并副肿瘤综合症的患者体内可以检测到抗-Hu抗体。
因为抗-Hu抗体是在脑内合成的，此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。
抗-Hu抗体特异性较抗-Y o抗体低，因为抗-Hu抗体除小细胞肺癌外，尚有神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗-Hu抗体的存在。
另外，在副癌综合症的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。
因此，出现抗-Hu抗体时，尚需对其临床意义进行具体分析。
小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后，并且在数月内呈进行性进展。
虽然在通常的情况下，小脑受损的症状呈进行性加重的趋势，但是病程也可呈稳定状态，有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下，小脑受损的症状呈现缓解。
步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存在。
肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少见。
副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。
抗-浦肯野氏细胞抗体如抗Yo抗体（卵巢和乳腺肿瘤），或抗Tr 抗体（何杰金氏病），抗核抗体如抗Hu（小细胞肺癌）和抗Ri（乳腺癌）有时在血液中可以被检测到。
CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。
通常情况下，对副肿瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。
构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。
单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害，Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致。
四、副肿瘤性斜视性眼阵挛（paraneoplastic opsoclonus）此病的发病机制目前并不清楚，自身免疫机制起了一定的作用。
在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗-Ri抗体，虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚，但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时，抗-Ri 抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。
有人认为本病的损害部位位于脑桥的中央网状结构内。
由于本病对皮质激素的反应良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的自身免疫反应。
或修正、调节某些神经传递功能。
本病的病理改变与症状表现并不一致，有些患者的病理表现并不明显，但大多数患者的病理改变为小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，下橄榄核神经元脱失，有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润，单核细胞浸润为主，多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。
本病为一罕见的副肿瘤综合症，儿童及成人均可发病。
儿童常伴发有神经母细胞瘤；成年人可伴发多种肿瘤。