双膦酸盐类药物临床应用详解
阿仑膦酸钠机制解析及应用
阿仑膦酸钠机制解析及应用阿仑膦酸钠（Sodium Alendronate）是一种治疗骨质疏松症的药物，广泛应用于临床实践中。
它通过影响骨矿化和代谢的多个方面，起到促进骨骼健康的作用。
本文将深入探讨阿仑膦酸钠的机制解析及其在临床上的应用。
首先，让我们了解一下阿仑膦酸钠的机制解析。
这种药物属于双磷酸盐类药物，通过阻断成骨细胞的活性与吸附过程，从而减缓骨质疏松的进展。
具体来说，阿仑膦酸钠是一种羧酸盐，可以选择性地抑制骨重吸收，抑制骨吸收细胞上的焦磷酸酶，降低骨吸收细胞的生命力，并抑制骨重吸收细胞形成和功能。
此外，阿仑膦酸钠还可以通过抑制骨重吸收细胞的凋亡信号途径和干扰骨代谢相关基因表达来影响骨密度和骨质量的改善。
在临床应用中，阿仑膦酸钠被广泛用于治疗骨质疏松症。
骨质疏松症是一种骨骼退行性疾病，其特征是骨矿物质减少和骨组织微结构破坏，导致骨骼易碎和易骨折。
通过抑制骨吸收细胞的活性，阿仑膦酸钠可以减少骨质疏松症患者的骨质流失，改善骨密度，降低骨折风险。
此外，阿仑膦酸钠还可以减少骨骼的痛苦和不适感，提高患者的生活质量。
然而，阿仑膦酸钠的应用也有一些潜在的风险和副作用。
其主要副作用包括胃肠道不适、头痛、恶心、骨痛等。
此外，长期使用阿仑膦酸钠可能导致骨骼的不正常矿化和骨质致密症。
因此，在使用阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症时，需要严密监测患者的骨密度和血钙水平，并与患者共同评估潜在的风险和益处。
总结起来，阿仑膦酸钠作为一种治疗骨质疏松症的药物，通过影响骨矿化和代谢的多个方面，起到促进骨骼健康的作用。
虽然具有一定的副作用和风险，但在临床上仍然是一种非常有效的药物。
通过深入了解其机制解析和应用，我们可以更好地理解阿仑膦酸钠对骨质疏松症的治疗作用，为患者的骨骼健康提供帮助。
在我个人的观点和理解中，阿仑膦酸钠作为一种治疗骨质疏松症的药物，具有重要的临床意义。
它的机制解析和应用涉及到多个领域，涵盖了骨代谢、矿物质负荷和骨细胞功能调控等方面。
双膦酸盐的发展及临床应用
一
向， 最 终氯 屈膦 酸 （ Ｃ ｌ ｏ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） 于１ ９ ８ ６年 成 功上 市 。 其作 用强 度 是 Ｅ ｔ ｉ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ的 １ ０倍 ， 而抑 制 骨正 常矿 化 的作 用减 小 。后 来 ， 人们发现 ， 碳 原 子 １号 位 上
主 羞 蔓 型茎 查 皇王
ｔ ｒ ｏ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ 生！ 旦 笙！ 鲞 笙 塑 ｉ ｎ Ｊ Ｊ ｏ ｉ — ｎ ｔ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， Ａ
—
—
—
！ ０ Ｊ ． ！ ， Ｎ ０ ．
． ９ ７．
・
骨 质 疏 松 症 防 治 学 术 论 文 专 栏
・
双膦 酸盐 的发 展 及 临床 应 用
胡 洁芬 陈懿 吴 文
骨质 疏松 是一 种 全 身 性 骨骼 疾 病 ， 以骨 组 织 丢
导致骨 软化 。因此 ， 寻找抗 骨质 吸收 作用更 强 、 抑制
骨 矿化 作用 更小 的 药 物 ， 是 双膦 酸 盐 发 展 的 主要 方
失， 微 结构 破坏 ， 以及 骨 脆性 增 加 为特 征 ， 导 致 骨 折 风 险增加 ， 骨 折发 生 前 的骨 丢 失 及 低 骨 量通 常是 无 症状 的。绝经 后雌 激 素缺乏 是骨 质疏 松最 常见 的原
（ Ｉ ｂ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） ； 第 三种情 况是 侧链 上 引入 环 状结 构 ，
骨质吸收。与其具有类似的 Ｐ 一 ０ 一 Ｐ结构的焦磷酸盐
在 自然界 广泛存 在 。很 久 以前人们 就 发现 焦磷 酸可
抑制膦酸钙沉淀 ， 成为身体 内生 的“ 水软化器 ” ， 从 而开 启 了双膦 酸盐 的研 发之 旅 。
双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物
研究表明，到⽬前为⽌，既可以增加⾻密度⼜可以⼤幅度减低新⾻折发⽣率的药物就是双膦酸盐。
⼀般羟⼄膦酸钠治疗⼀年⾻密度增加4%⾄5%。
近年来开展了许多双膦酸盐防治⾻质疏松症的⼤规模临床试验，且证明疗效确切，已有10余种该类药物应⽤于临床，成为防治⾻质疏松症的主要药物之⼀，各种原发性和继发性⾻质疏松症都可以⽤双膦酸盐类药物治疗。
2.双膦酸盐类药物的应⽤
由于⾷物和钙均影响双膦酸盐类药物的吸收，因此主张空腹吞⽉⾉，服药时不宜与钙、镁、铁制剂等多价阳离⼦药物及含钙量⾼的⾷物同时服⽤，以免影响其吸收。
此外，⽤药间歇期，应补充⾜够量的钙剂，以促进⾻基质的矿化，避免⾻软化症的可能。
低⾎钙、婴幼⼉、孕妇、肝肾功能不良者慎⽤。
常⽤第⼀代双膦酸盐有依替膦酸盐（羟⼄膦酸钠），由于其影响⾻的矿化，所以需要间断服⽤，常⽤量100毫克，每天1次。
⽬前临床应⽤相对减少。
双膦酸盐药物对⾷道均有刺激，患有⾷道炎、活动性胃⼗⼆指肠溃疡及反流性⾷道炎者需慎⽤。
⾷物可能影响其吸收。
所以建议清晨空腹，⽤⾄少250毫升⽔送服。
骨质疏松药物治疗
骨质疏松药物治疗骨质疏松防治药物上海市第六人民医院骨质疏松和骨病专科章振林对于椎体压缩性骨折手术后患者，应该及早给予抗骨质疏松药物治疗，以降低再次发生骨折之风险。
抗骨质疏松的药物可根据主要作用机制分为抑制骨吸收为主、促进骨形成为主或同时具有多重作用机制的药物。
下面介绍国内已批准上市的骨质疏松防治药物使用方法以及有效性和安全性。
一、双膦酸盐类药物双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定类似物，与骨骼羟磷灰石有高亲和力，能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上而抑制破骨细胞的功能、抑制骨吸收。
不同双膦酸盐类药物抑制骨吸收的效力差别很大，故临床使用时的剂量及用法也有所差异。
1）阿仑膦酸钠适应证：治疗绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
疗效：增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法：口服片剂，70 mg、每周1次或10 mg、每日1次；如是阿仑膦酸钠70 mg和维生素D3 2 800 IU的复合片剂，则每周口服1次。
要求空腹服药，用200～300 ml白开水送服，且服药后30 min 内保持直立（站立或坐直）体位而不要平卧。
此外，在此期间避免进食牛奶、果汁等饮料以及任何食品和药品。
注意事项：胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用。
2）利塞膦酸钠适应证：治疗绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
在有些国家也已被批准治疗男性骨质疏松症。
疗效：增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法：口服片剂，5 mg、每日1次或35 mg、每周1次。
服法同阿仑膦酸钠。
注意事项：胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者应慎用。
3）唑来膦酸钠适应证：治疗绝经后骨质疏松症。
疗效：增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法：静脉注射剂，每年经静脉滴注1次5 mg（至少滴注15 min）。
注意事项：肌酐清除率＜35 ml/min者慎用。
阿伦磷酸钠的应用原理
阿伦磷酸钠的应用原理1. 概述阿伦磷酸钠（Alendronate sodium）是一种抑制骨质疏松症的药物。
它属于双膦酸盐类药物，通过抑制骨重吸收的过程，提高骨密度，减少骨折的发生率。
阿伦磷酸钠在临床上被广泛应用于治疗骨质疏松症及预防骨折。
2. 原理阿伦磷酸钠通过以下几个方面来发挥其治疗作用：2.1 抑制骨重吸收阿伦磷酸钠通过与骨细胞表面的磷酸钠结合，抑制骨重吸收过程中的骨矿物质释放，减少骨质疏松。
2.2 抑制成骨细胞凋亡阿伦磷酸钠可以抑制成骨细胞的凋亡，提高骨细胞的存活率，从而促进骨形成的过程，增加骨密度。
2.3 调节骨代谢阿伦磷酸钠可以影响骨基质的形成，调节骨代谢过程中的骨蛋白生成，从而影响骨的重塑和修复。
2.4 增加骨钙离子的结合阿伦磷酸钠可以增加骨钙离子的结合，促进钙离子在骨内的沉积，增加骨密度，减少骨折的风险。
3. 适应症阿伦磷酸钠主要适用于以下疾病的治疗和预防：•骨质疏松症：用于治疗绝经后妇女和老年人的骨质疏松症，可以有效提高骨密度，降低骨折的发生率。
•骨转移瘤：用于治疗因恶性肿瘤引起的骨骼病变，可以缓解骨痛症状，延长骨转移瘤的进展时间。
4. 用法和用量阿伦磷酸钠一般以口服片剂的形式出现，剂型主要有：阿伦磷酸钠片（阿莫仙，每片70mg）和阿伦膜衣片（阿仙达，每片10mg）。
•成人用药：一般建议每周口服70mg的阿伦磷酸钠片一次，连续服用6-12个月，具体用量需根据患者的具体情况而定。
•特殊人群用药：对于肾功能不全的患者，需要调整剂量。
5. 注意事项在使用阿伦磷酸钠时，需要注意以下几点：•不能与其他口服药物同时服用，尤其是含钙离子、铝离子或镁离子的药物。
•口服药物后应立即饮用清水，并在卧床至少30分钟，以防止药物对食管和胃黏膜产生刺激。
•儿童、孕妇、哺乳期妇女和肾功能不全的患者应在医生指导下使用。
6. 不良反应阿伦磷酸钠的使用可能会出现一些不良反应，常见的包括：•消化系统不良反应：如胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻等）。
双膦酸盐药物临床应用要点
双瞬酸盐药物临床应用要点双瞬酸盐药物是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，与骨骼羟基磷灰石具有高亲和力，能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。
不同双瞬酸盐抑制骨吸收的效力存在明显差别，因此临床上不同双瞬酸盐药物的使用剂量及用法也有所差异。
目前用于防治骨质疏松症的双鹿酸盐类药物主要包括：阿仑瞬酸钠、哇来麟酸、利塞麟酸钠、伊班瞬酸钠和米诺瞬酸等。
一、双瞬酸盐药物临床应用特点1、阿仑瞬酸钠适应证：NMPA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症（临床用药评价公众号注：FDA还批准治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症）。
疗效：增加骨质疏松症患者腰椎和就部骨密度，降低椎体、非椎体和髓部骨折风险。
用法：阿仑麟酸钠素片或肠溶片，70mg∕片，每次口服1片，每周1次。
IOnIg/片，每次口服1片，每日1次。
阿仑瞬酸钠D3片（阿仑麟酸钠70mg+维生素D32800IU或560OIU的复合片剂），每次口服1片，每周1次。
服用方法：清晨空腹服用，200-30Om1白水送服，服药后30min内应保持上半身直立（站立或坐位），避免平卧；30min后再摄入食物或其他药品注意事项：胃及十二指肠溃疡、反流性食道炎、食道憩室者慎用。
禁忌证：导致排空延迟的食管疾病，例如食管狭窄或迟缓不能；不能站立或端坐30min者；对本品任何成分过敏者；肌酎清除率小于35m1∕min者。
2、嘎来麟酸适应证：NMPA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症（临床用药评价公众号注：FDA还批准治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症）。
疗效：增加骨质疏松症患者腰椎和就部骨密度，降低椎体、非椎体和髓部骨折风险。
用法：嗖来瞬酸静脉注射剂，5mg,静脉滴注，每年1次。
使用方法：静脉滴注至少15min以上（建议0.5Th）,药物使用前应充分水化。
注意事项：低钙血症者慎用；严重维生素D缺乏者需注意补充足量的维生素D；患者在首次输注药物后可能出现一过性发热、肌肉。
双膦酸盐药物(密固达)在骨科中的应用
六、临床应用 ------治疗骨巨细胞瘤
六、临床应用 ------治疗骨巨细胞瘤
复发
6（30%） 1（4.2%）
七、临床应用 ------治疗成骨不全
大多数研究是应用静脉滴注的帕米膦酸， 剂量为0.5-1.5 mg/kg，每个月连续应用3 天，共3-4个月。
双膦酸盐类药物治疗成骨不全取得了满意 的疗效。
在由美国和其他15个国家进行的为期3年的 多中心研究中, 研究对象为44～88岁的绝经期骨 质疏松妇女。
分为两组, 各有478 例和516 例，一组口服阿 仑膦酸钠10mg/d，一组口服安慰剂
3年后，试验组患者的脊柱、股骨近端的平均 骨密(BMD)比安慰剂组分别增加5.5% ～ 6.5% 和7%～ 8.5% 。
低钙血症、一过性骨痛
非特异性
口服时产生恶心、呕吐等症状 静脉炎、肾毒性 长期应用二膦酸盐而导致 下颌骨坏死
发热和疼痛（首剂反应）机理
肾功能损害
• 体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原 型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关， 这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负 担和损伤
• 使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行 肾功能监测和临时中断治疗
八、检测疗效的指标
（一）Biochemical changes 1、血清Ca 2、碱性磷酸酶 3、尿NTX (是最好的反应骨吸收的生化指标) 尿I型胶原氨基末端肽
（二）Bone Density 通过双能X线吸收法计算BMD
（三）Radiologic changes
九、不良反应
特异性（与抑制骨吸收的作用有关 ）
双膦酸盐药物在骨科中的应用
双膦酸盐类药是目前临床上一组最重要 的可用于治疗骨吸收、骨破坏的药物。
双磷酸盐类药物之临床用途1
雙磷酸鹽類藥物降低早期乳癌復發及提升存活的突破性發現高雄醫學大學附設醫學暨癌症中心主任侯明鋒年輕的早期乳癌患者最害怕的復發問題目前有了新的治療發現，根據2008年美國臨床腫瘤醫學會以及歐洲腫瘤醫學會所發表的最新臨床研究(ABCSG-12)發現，使用雙磷酸鹽藥物卓骨祂合併荷爾蒙療法可提高早期乳癌病患五年存活率達98%，同時明顯降低癌症復發或轉移的風險達35%。
台灣女性發生乳癌年齡較歐美有年輕化的趨勢，這次的臨床研究發表對於台灣乳癌年輕化之治療發展有著重大意義。
什麼是雙磷酸鹽類藥物雙磷酸鹽類是治療骨質疏鬆症、骨質流失及癌症骨轉移的重要藥物，可以預防骨折、高血鈣症等骨骼損傷事件的發生(表一)。
雙磷酸鹽類藥物與骨骼有很強之結合能力，特別是在骨骼代謝速率高之部位(例如癌症之骨骼轉移處)，此種藥物一旦被蝕骨細胞吸收後可以抑制蝕骨細胞的活性，減少蝕骨細胞吸著於骨骼表面，降低蝕骨細胞之壽命，因而降低骨骼溶蝕作用，所以可以維持骨骼結構的強度。
表一、常見雙磷酸鹽類藥物之臨床用途含氮雙磷酸鹽類藥物應用於乳癌治療的轉變與發展癌症骨轉移的治療由於癌細胞入侵骨骼之後會造成蝕骨細胞大量增生，所造成的骨質流失程度較一般年齡老化或婦女停經後的情形更為嚴重，因此需要更強效的含氮雙磷雙鹽藥物來抑制蝕骨細胞的產生;含氮雙磷酸鹽類藥物可以切斷蝕骨細胞生長的源頭營養補給，並減少癌細胞在骨骼內持續生長的機會，因此對於保護癌症病患骨骼的效果更是顯著。
適當使用此類藥物治療可預防因癌症併發骨轉移所造成之骨折及骨痛之發生。
國內目前使用於癌症骨轉移之雙磷酸鹽類藥物有骨復舒、雷狄亞、卓骨祂(表二)。
預防荷爾蒙輔助治療造成的骨鬆症乳癌病患手術後以荷爾蒙輔助治療時，常見的副作用是大量骨質流失導致發生骨鬆症，一般補充鈣片加上維他命D3來預防並無法追趕上骨質流失的速度。
根據國際大型臨床研究(Z/ZO-FAST)證實，使用含氮雙磷酸鹽類藥物(卓骨祂)合併荷爾蒙(芳香環酶抑制劑)治療，每半年注射治療一次，可減少乳癌患者骨質流失，提早使用更可提升患者骨質密度。
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。
其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。
本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。
1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。
与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。
此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。
2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。
临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。
在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。
此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。
一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。
许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。
4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。
较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。
此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。
总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。
但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。
双磷酸盐 抑制破骨机理
双磷酸盐抑制破骨机理双磷酸盐是一种广泛使用于骨骼系统疾病治疗的药物。
它能够有效地抑制破骨细胞的活性，从而减缓骨质疏松的进程。
本文将介绍双磷酸盐的作用原理、治疗效果及使用注意事项等内容。
骨质疏松是骨骼系统疾病中常见的一种。
它的特点是骨骼密度降低、骨组织破坏的增加，导致骨折等风险增加。
双磷酸盐是一种能够抑制破骨细胞活性的药物，能够有效地治疗骨质疏松症。
破骨细胞是骨组织破坏的关键细胞。
它们能够分泌溶酶体酶和其它酶，这些酶能够溶解骨组织中的一些成分。
双磷酸盐能够通过阻止破骨细胞的活性，使骨组织破坏的进程减缓。
双磷酸盐是一种化学物质，能够在体内转换成无机磷酸盐。
它被破骨细胞摄取，同时刺激破骨细胞发生凋亡（死亡），这样破骨细胞就不能继续分泌酶类和其它酶，从而减少了骨组织破坏的程度。
此外，双磷酸盐还能够通过抑制骨髓细胞分化和抑制骨吸收细胞活性，从而进一步减缓骨质疏松的进程，增加骨密度。
治疗效果双磷酸盐是一种广泛使用的骨质疏松治疗药物。
临床试验表明，双磷酸盐能够显著降低骨折的风险。
其治疗效果与雌激素替代治疗相似，且不会引发雌激素相关的不良反应。
在治疗骨质疏松和治疗肿瘤骨转移方面也具有良好的疗效。
使用注意事项双磷酸盐是一种处方药，只能在医生的指导下使用。
在使用双磷酸盐之前应先进行骨密度测定，以确定治疗方案。
使用双磷酸盐的患者应注意以下几点：1. 双磷酸盐可能会导致胃肠道反应，如恶心、胃痛、便秘等。
应注意饮食习惯，并听从医生的指导。
2. 双磷酸盐在治疗期间应避免进行牙科手术或牙齿拔除等操作，因为这些操作可能会引发颌骨坏死等并发症。
3. 在使用双磷酸盐期间，应遵从医生的建议，定期进行骨密度检查，以了解治疗效果。
4. 双磷酸盐对肾脏功能有一定影响，因此肾功能受损的患者应详细告知医生，以便确定用药方案。
综上所述，双磷酸盐是一种有效的治疗骨质疏松的药物，能够显著降低骨折的风险。
在使用时应注意各种注意事项，并遵从医生的指导。
执业药师专业知识二双麟酸盐类药理作用与临床评价不良反应禁忌证药物相互作用
执业药师专业知识二考试重点：双麟酸盐类药理作用与临床评价，不良反应，禁忌证，药物相互作用一：药理作用与临床评价(一)作用特点双腾酸盐类是常用的骨吸收抑制剂。
磷酸钙是骨盐的重要组成部分，无机焦磷酸盐可与磷酸钙强力结合，抑制磷酸钙晶体的形成和溶解。
双腾酸盐以p-c-p键取代焦磷酸盐中的p-o-p结构，与美圣磷灰石有高度亲和性，可抑制晶体的聚集和溶解，抑制破骨细胞活性。
双麟酸盐能与骨髓表面的起磷灰石结合，是磷灰石被溶解为"无定型"瞬酸钙和"无定型"瞬酸钙转变为起磷灰石的双向过程均被抑制，近年来研究表明，其对抗骨吸收的作用机制包括3个方面:(1)直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先阻止破骨细胞的前体细胞蒙古附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和活性产生直接的影响。
(2)与骨基质理化结合，直接干扰骨髓吸收。
(3)直接抑制骨细胞介导的细胞因子如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(四F)的产生。
双腾酸盐类药主要包括依替腾酸二锅、氯屈麟酸二纳、帕米麟酸二锅、阿仑腾酸铀等。
1.侬替瞬酸二锅依替腾酸二纳具有双向作用，小剂量(每日5mg1kg)时抑制骨吸收，大剂量(每日2Omglkg)时抑制骨形成。
对体内磷酸钙有较强的亲和力，能抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛;降低血清碱性磷酸酶和尿起脯氨酸的浓度;在低剂量时可直接抑制破骨细胞形成及防止骨吸收，降低骨转换率，增加骨密度，达到骨钙调节作用。
另外，依替腾酸二锅可抑制植人骨的吸收，对非肿瘤性卵巢切除性骨质疏松、绝经期后骨质疏松具有明显抑制作用，同时对局部肿瘤侵人或循环中的体液因子所致的骨吸收也有明显作用。
正常成人一次口服20mgl屿，1h后血清中浓度达到最高2.2μglL，血浆半衰期为2h，24h后为0.03μglml，连续服药7天未见积蓄倾向。
吸收率约为6%，进人体内后在骨及肾脏中浓度最高，随尿液排出8% -169毛，随粪便排出829毛-94%。
乳腺癌骨转移及双磷酸盐的应用
乳癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免高强度的化疗；晚期乳癌患者治疗后疾病长期保持稳定应视为临床获益，持续稳定6月以上的病人生存期与CR+PR相同；内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。 乳腺癌骨转移患者，如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。
治疗原则
全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗；双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件；合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。 复发转移乳腺癌选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2状况、年龄、月经状态以及疾病进展情况。原则上疾病进展缓慢的激素反应型乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥株单抗治疗。
双磷酸盐
专家共识（2007）： 1)双膦酸盐预防骨转移的作用 相关实验研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。 2)双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药 体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。
诊断
重视病史采集 有报道初诊误诊率高达40%。 在临床疾病诊断过程中，要强调临床症状体征的观察。如对恶性肿瘤患者建立定期随访监查档案，特别是对亲骨转移的恶性肿瘤，系统采集病史，注意病情发展过程中的微细变化，对发现转移有很大帮助。
双膦酸盐类药物及其应用综述
·105【第一作者】杨 威，男，主要研究方向：成骨不全。
E-mail：*****************【通讯作者】韩金祥，男，研究员，主要研究方向：罕见病发病机制。
E-mail：*****************.cn1 双膦酸盐类药物的总体介绍 1968年，Fleisch等[1]基于先前无机焦磷酸盐的研究首次报道了双膦酸盐在骨代谢方面的作用。
与焦磷酸盐比较，双磷酸盐的p-c-p骨架更加稳定，不易被水解，磷酸基团上的氧原子与骨矿物质形成配位螯合，对羟膦灰石有强大的亲和力。
双膦酸盐类化合物中还有R1、R2侧链(图1)，R1决定双膦酸盐能否快速特异性结合到骨矿物表面，R2的长短决定药物的脂溶性、稳定性和生物利用度[2]。
双膦酸盐类药物主要作用于破骨细胞，抑制破骨细胞活性，促进破骨细胞凋亡，减少骨痛，降低骨折的发生率，也作用于成骨细胞，抑制成骨细胞凋亡，抑制骨吸收[3]。
临床上，双膦酸盐药物是治疗骨质疏松的主要药物，另外也被用于恶性肿瘤的骨转移、代谢性骨病的治疗(表1)。
2 双膦酸盐的药物化学性质 双膦酸盐类药物迅速发展，出现一系列化合物，根据侧链的不同被分为三代，第一代产品侧链为烃类基团；第二代产品侧链引入了氮原子，活性增强，有效地抑制破骨细胞活性，增加破骨细胞凋亡；第三代产品引入了更为复杂的含氮杂环，活性更强，抗骨吸收能力更强、更高效，治疗范围更广泛。
第三代药物的活性甚至比第一代药物高几万倍(表1)。
受药物活性、给药方式、不良反应的限制，双磷酸盐类药物对某些疾病选择性高效。
例如，依替磷酸盐和阿伦磷酸盐显罕见病重点实验室，国家卫健委生物技术药物重点实验室，山东省医药生物技术研究中心 (山东 济南 250200)【摘要】双膦酸盐类药物是一类人工合成的焦磷酸盐类似物，特定的化学结构决定了它们对于骨组织具有高选择性。
双膦酸盐可分为两种作用模式：不含氮的双膦酸盐通过整合到三膦酸腺苷不可水解的类似物中，引起破骨细胞凋亡；含氮的双膦酸盐通过抑制FPP合酶，使APPPI积累以及抑制蛋白质的异戊稀化，引起破骨细胞凋亡。
双膦酸盐类药物的使用注意
双膦酸盐类药物的使用注意双膦酸盐在临床中广泛应用于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病的治疗。
尤其是在骨质疏松方面应用最为广泛。
因为双膦酸盐与骨骼羟石灰有高度亲和力，特异性的结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集以及抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，从而抑制骨吸收。
同时还可以使骨量增加，提高椎骨及髋部的骨密度，降低相应部位的骨折风险。
目前常用的双膦酸盐类药物有：依替膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等，其中前三种是通过口服给药，后两种是通过静脉途径给药，不同的给药途径使其相应的注意事项有所不同，接下来我们一起来看一看吧。
①因为口服双膦酸盐类药物对食管及胃肠道等有刺激，因此在服用双膦酸盐类药物时应该错开饭点，在用药后至少半小时内不要进食、喝饮料（包括矿泉水）或服用其他药物。
其次对于有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用[1]。
而且服用该药物后躺卧会增加其对食管及胃肠道等有刺激。
因此，不要在睡觉时或起床前服药，并且用药后至少半小时内和当天首次进食前应保持直立（坐位或站位）。
②双膦酸盐类药物的极性大，脂溶性差且相对分子质量较大。
口服的生物利用度较低，在餐前服用的生物利用度较餐后更高。
因此，服用该药时应在清晨空腹时服用，用200 mL-300ml白开水送服药物。
③如果一周只需用药1次，需在每周固定的一天晨起时服用。
如果漏服，可在想起后的第2天早晨服药，之后按原定日期正常服药，切记不可一天服用2次。
④双膦酸盐类药物口服时应该整片吞服，不要咀嚼或压碎药片服用，以免引起口腔溃疡。
⑤双膦酸盐类注射剂使用后的1-3天可能会出现一过性的流感样症状，一般在用药3天后可自行缓解。
用药前可进行适当的补水，对于不能缓解的患者，可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药进行对症治疗。
⑥双膦酸盐类药物主要经肾脏排泄，在使用该类药物前应注意检查肾功能，尤其是静脉给药时应该根据肾功能调整给药剂量。
双膦酸盐的临床应用课件
病人的临床研究
( N=751)
疗效目标
帕米 安慰剂
第1次SRE时间 13.1M 7.0M
12月SRE病人比例 43% 56%
24月SRE病人比例 50% 70%
疼痛记分
41% 55%
止痛药
26% 40%
Am J Clin Oncol 25(6)S10-S18, 2002
双膦酸盐的临床应用
P值 0.005 0.008
TNF 肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织
双膦酸盐的临床应用
5
双膦酸盐药理作用
OH OH I (C) I O = P --O-- P =O II OH OH
焦磷酸盐
双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以 一个碳原子取代中间的氧原子使 其能抵抗水解，一条侧链的部分 羟基可使钙离子晶体和骨质无机 监高度亲和，另一侧链的差别使 不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力 不同
双膦酸盐
在恶性肿瘤治疗中的应用
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
双膦酸盐的临床应用
1
晚期恶性肿瘤骨转移发生率
乳腺癌 65-75%
前列腺癌 65-75%
甲状腺癌 60%
宫颈癌 50%
膀胱癌 42%
肺癌
30-40%
肾癌
20-25%
双膦酸盐的临床应用
2
骨转移类型
溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表 现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为 实体瘤的腺癌转移而来
FDA-B&MM(IV) FDA-HC(IV)
Alcdronate Fosamax
1000
FDA-O(PO)
(阿伦膦酸钠) (固邦)
Ibandronate Bondronat 10000
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
“磷”和“膦”的问题
PPi 为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷” 字
Bps发展史上的重大转折
侧链中引入氨基 侧链中的氮原子至关重要 一定范围内的侧链长度 侧链中含有环状结构
Bps发展史上的重大转折
R’ 和R’’侧链上各加入一个氯原子——氯屈膦酸钠 R’’侧链上加入一个氨基——帕米膦酸钠
河 北 医 科 大 学 生 物 中 心
欢 迎 专 家 光 临 学 术 交 流 会
双膦酸类(Bps)药物的临床应用
Bps的定义
Bps 是无机的焦磷酸盐（ PPi ）的有机的类似物，是 以两个 P-C 键连接在同一碳原子上而形成的以 P-C-P 为特征的有机化合物。
Bps的分类
根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸 非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠
骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36%
●使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨
折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%
BPS溶化骨质增生的作用
《防治骨质疏松中国白皮书》主编
上海华东医院朱汉民教授指出：
BPS 是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物， 同时也具有抑制异位钙化的作用，在治疗骨 质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生， 抑制骨痛
N N
O
O P O
CH2
C OH
O
P O O
伊班膦酸盐的结构式
CH3 CH3 (CH2)4
N
O (CH2)2 O
O
P
O
C
OH
P
O
O
Bps在生物医学方面的发展简史
通用名称 依替膦酸钠 氯屈膦酸钠 上市时间 １９７７年 １９８６年 上市国家 美国 芬兰 代表产品 邦德林 依膦 迪盖钠 骨膦 生产厂家 成都制药厂 连云港正大天晴 哈药人集团 芬兰利拉斯药厂
●在每个病人年肾损害的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组， 2.65vs0.87(p=0.007)（基于肾小球率过滤改变）
●这些结果再次证明了伊班膦酸钠的安全性，并又一次强化了优于其 他双膦酸盐药物的特点，尤其适用于已有肾脏问题的多发性骨髓患者 （约55％的MM患者合并有肾脏损害） ●在进一步进行的两项研究表明，伊班膦酸钠适用于复发和难治性多 发性骨髓瘤患者，而且肾功能已至晚期需要透析的患者对伊班膦酸钠 依然有良好的耐受性
● Bps的急性毒性反应是低钙血症
●有些Bps（帕米和唑来）可引起ONJ（下颌骨坏死）
Bps的临床应用
●高钙血症 ●恶性肿瘤骨转移性疼痛 ●骨质疏松症 ● Paget病 ●异位钙化 ●成骨不全 ●高雪氏病 ●骨性关节炎 ●骨纤维异常增殖症 ●原发性高草酸盐血症 ●骨血管瘤
BPS治疗骨质疏松的疗效
各种Bps的具体适应症批复
依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症
（国内）Paget病、异位钙化、高钙血症 、骨质疏松症
氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）Paget病、高钙血症
炎、
消化性溃疡、急性上感样症状、眼球巩膜炎
利塞膦酸盐：同阿仑膦酸盐
各种Bps的副作用
伊班膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）
首次注射时出现，约5%，无须处理，2-3天 后消失，
再次注射时无此症状
唑来膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）、
急性肾损害、下颌骨坏死
注：伊班膦酸盐是所有双膦酸盐类药物中毒副作用最小 的药物，且是唯一有良好肾脏安全性的药物，可用于肾 功能不全患者。
Bps的合成历史
1865年：第一次由德国化学家合成； 1968年：依替膦酸盐合成； 1969年：氯屈膦酸盐合成； 1978年：帕米膦酸盐合成；
BPs和PPi的结构比较
焦磷酸盐
双膦酸盐 O
O O P O
O
O P O O
O
P O
R
C R
O
P O O
Bps的名称演变
“二”和“双”的问题
disphosphonates 二膦酸盐 国外1979年以前使用 bisphosphonates 双膦酸盐 国外1979年以后使用 90年代以后，国际会议全用此名称 国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用
骨质疏松症
唑来膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症
（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
注：伊班膦酸钠是目前所有双膦酸盐类药物中批复适应 症最广的一类药物。
各种Bps的副作用
依替膦酸盐：
●胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡 ●抑制骨矿化，导致骨软化症，易于出现病理性骨折，
Bps的作用
理化作用：与PPi类似
抑制磷酸盐的形成 减缓磷酸钙的溶解 防止钙盐聚集 抑制异位钙化 核医学骨骼示踪剂
生物学作用：抑制骨吸收
抗肿瘤作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化
Bps的作用机制
在组织水平的作用机制
对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现
为骨密度的增高、骨生化指标的下降
副反应发生率
5%
Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53
注射剂型 肾毒性
总体来讲BPs的耐受性良好。
应注意的是，当大剂量快速静 脉输入BPs可导致肾损害。在急
3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 伊班膦酸钠 唑来膦酸钠
3
性肾毒性实验中，1mg/kg的伊
班膦酸钠的毒性系数为1（6支 大鼠中仅有一只出现可逆性肾
骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标 出现稍晚，6个月时达到最低水平
Bps的作用机制
在细胞水平的作用机制
Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞
作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或
诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细 胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。
●抑制骨吸收，提高骨密度 ●抑制骨痛 ●降低骨折发生风险
BPS治疗骨质疏松的疗效
●使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、
髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史 者脊柱骨折发生风险约48%
●使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约
50%
●使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱
各种Bps不良反应对照
肌酐升高：依替为8%
氯屈为5% 帕米为2% 恶心和呕吐：依替为8%
伊班<1%
氯屈为7%
帕米为2% 伊班<1% 急性上感样症状： 阿伦为20% 帕米为16% 伊班为11%
Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406.
注射剂型 低血钙
低血钙是常见的副作用，一般在应用BPs应注 意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用 氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。
●在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治
疗，如拔牙、根管治疗等。
J Chen Oncol 2005,23(34)8580-7 Haematologica 2006,91(7):968-71
1
毒性系数
变反应），而唑来同样情况下
毒性系数为3（6支大鼠全部出 现急性肾坏死）。
Toxicology,2003,191(2-3):159-167
伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸
本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨 髓瘤4年的肾脏不良反应发生率
●应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少3倍之多， 分别为10.8％和39.1％(p=0.002)（基于血清肌酐水平）
BPS溶化骨质增生的作用
中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在《中国 微创与骨科杂志》上发表的《骨质疏松与骨关节炎 的相关性研究进展》指出： 虽然 OP 和 OA 还没有被清楚的阐明，但临床治疗 研究表明——对OP治疗有效的药物被认为对 OA同样 有效，对于OP合并OA的患者，临床医师应选用对两 者均有利的方法，例如维生素D和双膦酸盐
Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting
BPs与下颌骨坏死的关系
●双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis
of the jaw)发生率越高
●下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，
主要是唑来膦酸和帕米膦酸 ●与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤 时,ONJ的发生率最高
在骨内的半衰期很长，最长的可达10年
排泄：主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高
Bps的理学
●Bps对机体毒性很低
●无致畸、致突变和致癌作用 ●对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现
在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化
●对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏 ●口服N- Bps可引起胃肠道炎症性改变
帕米膦酸二钠
阿伦膦酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠 唑来膦酸钠
１９８９年
１９９５年 １９９６年 １９９６年 ２０００年
瑞士
美国 英国 美国 德国 奥 地利 加拿大
博宁 阿可达
FOSMAX 天可 Actonel 唯善 邦罗力 艾本 天晴依泰 Zometo
深圳海王 诺华
美国MERCK公司 海南曼克星 河南天方药业 罗氏公司 河北医大生物 正大天晴 诺华
阿仑膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症