双膦酸盐药物(密固达)在骨科中的应用

颌骨坏死
• 双膦酸盐导致的下颌骨坏死(ONJ)的发病率不详 • 双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患
者，放疗、化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、 使用血管收缩剂局部麻醉等相关1 • 一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分 析显示，ONJ的发生率为5.3%1 • 双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死发生率越高； 静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死的风险可达 21%2 • 一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。
• 肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透 析、导致患者死亡
• 不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏 造成的损伤程度不一致
MHRA提醒关注肾损害风险
• 在每次静注前应检查肾功能；在滴注后也应考虑 监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他 可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。
• 轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用 于肌苷清除率<30毫升/分的癌症患者；对于严重 肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治疗期 间患者的肾损害加剧，应停止使用，并且在血肌 酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。
四、临床应用 ------人工关节置换 术后骨溶解
Wilkinson前瞻性研究，表明接 受一次静脉90mg帕米膦酸钠的全髋关 节置换术的患者与对照组比较，术后 第五天可见有统计学意义的骨量恢复
五、临床应用 ------骨纤维异常增殖症
Lane报道应用帕米膦酸钠及阿仑磷 酸钠治疗6例骨纤维异常增殖症患者。
六、临床应用 ------治疗骨巨细胞瘤
六、临床应用 ------治疗骨巨细胞瘤
复发
6（30%） 1（4.2%）
百度文库
七、临床应用 ------治疗成骨不全
大多数研究是应用静脉滴注的帕米膦酸， 剂量为0.5-1.5 mg/kg，每个月连续应用3 天，共3-4个月。
双膦酸盐类药物治疗成骨不全取得了满意 的疗效。
相对作用强度 1 10
100 1000 10000
Ⅲ
伊班膦酸Ibandronate
Ⅲ
唑来膦酸Zoledronate
50000 100000
三、临床应用 ------骨质疏松症
双膦酸盐是治疗绝经后骨质疏松症的一 线药物。
阿仑膦酸钠是第一个被美国批准用来预 防和治疗绝经后骨质疏松的膦酸盐药物
三、临床应用 ------骨质疏松症
帕米膦酸钠60～90mg静滴，1次/3个 月，共两次。阿仑膦酸钠，口服 ， 10mg/日。
改善了患者的疼痛评分，影像学可显示 骨皮质增厚和进行性的骨钙化。
患者 男性，27岁
d 外固定术后9个月，第三次应用帕米膦酸二钠， 骨折愈合，髓腔内明显硬化。
患者 男性，27岁
b 2010-3-31第三次应用帕米膦酸二钠
八、检测疗效的指标
（一）Biochemical changes 1、血清Ca 2、碱性磷酸酶 3、尿NTX (是最好的反应骨吸收的生化指标) 尿I型胶原氨基末端肽
（二）Bone Density 通过双能X线吸收法计算BMD
（三）Radiologic changes
九、不良反应
特异性（与抑制骨吸收的作用有关 ）
第二代以含氨基为主要特点。抗骨质吸收的 作用明显优于第一代。
代表药物：帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠
第三代为异环型含氮双膦酸盐, 抗骨吸收的作 用更强
代表药物：唑来膦酸（Zoledronate）
几种双膦酸盐类药物作用强度比较
代别 Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅱ
双膦酸盐 依替膦酸 Etidronate 氯屈膦酸Clodronate 帕米膦酸 Pamidronate 利塞膦酸 Risedronate 阿仑膦酸 Alendronate
低钙血症、一过性骨痛
非特异性
口服时产生恶心、呕吐等症状 静脉炎、肾毒性 长期应用二膦酸盐而导致 下颌骨坏死
发热和疼痛（首剂反应）机理
肾功能损害
• 体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原 型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关， 这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负 担和损伤
• 使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行 肾功能监测和临时中断治疗
另外，双膦酸盐可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑 制血管生长, 从而直接抑制肿瘤的发展。
三、临床应用 ------治疗恶性骨转移瘤
目前作用最强的第三代双磷酸盐唑来 膦酸钠的应用逐渐增加。自2001年在美 国和欧洲获准上市以来，已成为骨转移 的标准治疗方案。
64岁，女性，右肾癌根治术后
2005年3月5日
行后路减压 内固定手术
双膦酸盐药物在骨科中的应用
双膦酸盐类药是目前临床上一组最重要 的可用于治疗骨吸收、骨破坏的药物。
一、作用机制
抑制破骨细胞形成、分化成熟 和活性，促进其凋亡
调制成骨细胞和破骨细胞之 间信号传递
骨吸收过程中局部释放
浓集在新矿化的骨质和破 骨细胞下
二、双膦酸盐药物的分类
第一代系不含氮的双膦酸盐
代表药物：依替膦酸钠 （etidronate）
术后给与二磷酸盐类药物治疗： 唑来膦酸 4mg/月
2007年3月26日患者出现腰痛
再次手术后病理 已无肿瘤细胞
2008年10月26日
四、临床应用 ------人工关节置换 术后骨溶解
至少两个随机研究证实口服阿仑膦酸钠 （10mg/d）在全膝关节置换术后1年股骨 远端和胫骨近端骨密度较术前增加，而接受 安慰剂治疗的病人则骨密度降低。
三、临床应用 ------骨质疏松症
另一项研究比较了阿仑膦酸钠、钙剂 及维生素D3对骨质疏松症患者的临床疗 效。
结果表明：阿仑膦酸钠能显著缓解患者 临床疼痛症状，有效率为71%，显著高 于单用钙剂组(19% )。
三、临床应用 ------治疗恶性骨转移瘤
双膦酸盐抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和 破坏，减轻骨转移所致的疼痛，同时阻止骨基 质释放细胞因子刺激肿瘤细胞生长，从而打破 骨转移形成的恶性循环。
在由美国和其他15个国家进行的为期3年的 多中心研究中, 研究对象为44～88岁的绝经期骨 质疏松妇女。
分为两组, 各有478 例和516 例，一组口服阿 仑膦酸钠10mg/d，一组口服安慰剂
3年后，试验组患者的脊柱、股骨近端的平均 骨密(BMD)比安慰剂组分别增加5.5% ～ 6.5% 和7%～ 8.5% 。