双膦酸盐类药物的临床应用进展_吴宁[1]

双膦酸盐类药物的临床应用进展
吴宁(综述),葛才荣(审校)
作者单位:南京军区南京总医院老年三科,江苏南京210002
作者简介:吴宁(19572),女,安徽宁国人,副主任医师。

研究方向:老年病学。

【主题词】　二膦酸盐类 治疗应用
【中图分类号】　R 916.4 【文献标识码】　A 【文章编号】　100926647(2007)1623707203 自从1969年F leisch 报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程,在体内、体外均具有抑制骨重吸收作用以来,至今人类已合成出双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物),并有多个产品上市。

是国际上药物研究的热点之一。

双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸类似物,是近20a 来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药。

主要用于治疗骨质疏松症,变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等。

本文拟就双膦酸盐药物近年来的临床研究及应用进展作一简要综述。

1　作用机制
双膦酸盐类对骨的羟基磷灰石结晶表现出特异的亲和力,与焦磷酸一样,能够紧密地吸附在羟磷灰石的表面,但并不象焦磷酸盐那样在体内易被骨的焦磷酸酶所降解,这是双膦酸盐的临床应用基础。

近年来对于双膦酸盐对抗骨吸收的作用机制有3种解释:(1)直接改变破骨细胞的形态,首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织,进而对破骨细胞的数量和活性产生影响[1];(2)与骨基质理化结合,直接干扰骨吸收;(3)直接抑制成骨细胞介导的细胞因子I L 26、TN F 的产生[2]。

实验证明,双膦酸盐能吸附在矿物质结合位点上,干扰破骨细胞附着,导致破骨细胞超微结构发生变化,特别是含有氨基二膦酸盐,是通过抑制破骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶,使维持破骨细胞功能的小G 蛋白无法异戊二烯化,从而影响破骨细胞分化和生长,促其凋亡[3]。

2　双膦酸盐的分类
双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。

第一代系不含氮的双膦酸盐,最早应用的是依替膦酸钠(etidronate ),早在20世纪70年代就已用于临床。

由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化,故目前已很少使用。

应用最广泛的第一代双膦酸盐是氯屈膦酸钠。

第二代双膦酸盐抗骨质吸收的作用明显优于第一代产品,其结构中,以含氨基为主要特点。

帕米膦酸钠的应用最为广泛。

第三代为异环型含氮双膦酸盐,抗骨吸收的作用更强,临床应用也更方便,唑来膦酸是第三代双膦酸盐的代表。

第一代:依替膦酸钠(E tidronate )、氯屈膦酸钠(C lodronte );
第二代:帕米膦酸钠(Pam idronate )、阿伦膦酸钠(A len 2
dronate );
第三代:伊班膦酸钠(Ibandronate )、替鲁膦酸钠(T ilu 2
dronate )、奥帕膦酸钠(O lpadronate )、利塞膦酸钠(R isedronate )、唑来膦酸钠(Zo ledronate )。

3　双膦酸盐的临床应用
3.1　治疗骨质疏松症　双膦酸盐是应用最广泛的,最有效的
抗骨质重吸收药物,常被用作治疗绝经后骨质疏松症的一线疗法。

但因第一代双膦酸盐药物在治疗剂量可致骨矿化障碍,故未能获得FDA 批准用于治疗骨质疏松症。

阿伦膦酸钠是第一个被美国批准用来预防和治疗绝经后骨质疏松的膦酸盐。

在由美国和其他15个国家进行的为期3a 的多中心研究中,共进行了两个项目,其中一项,研究对象为44～88岁的绝经期骨质疏松妇女,分为两组,各有478例和516例,口服阿仑膦酸钠10m g d ,3a 后,试验组患者的腰、
脊柱、股骨的平均骨密度(BM D )比安慰剂组分别增加7%～10%、5.5%～6.5%和7%
～8.5%。

另一项对6457例年龄在55～80岁、髋骨骨密度低于正常的妇女应用阿仑膦酸钠后,历时4.25a 的随访研究发现,骨质疏松症的发病率降低了25%[4]。

一项研究比较了阿仑膦酸钠、钙剂及维生素D 3对骨质疏松症患者的临床疗效。

结果表明:阿仑膦酸钠能显著缓解患者临床疼痛症状,有效率为71%,显著高于单用钙剂组(19%)。

口服阿仑膦酸钠治疗0.5a 后跟骨BM D 显著提高,而维生素D 3及钙剂组用药0.5a 仅能维持
BM D 的用药前水平。

说明阿仑膦酸钠有较强提高BM D 的作
用[5]。

利塞膦酸钠(R isedronate )是第三代膦酸盐类。

最主要的功能为减少骨折风险和改变BM D 。

它可以降低绝经后骨质减少量和增加骨质疏松症妇女的骨矿密度,使骨质疏松症妇女的髋骨、椎骨和非椎骨的骨折发生率降低近50%[628]。

因利塞膦酸钠增加骨矿密度的作用在其抗骨折疗效中只占很小部分[9],故用双能X 线吸收测量法进行的随访检查结果可能大大低估了其降低骨折危险的效果。

伊班膦酸钠(Ibandronate )于2005年获得FDA 批准用于治疗和预防绝经后骨质疏松症。

每天使用伊班膦酸盐可明显降低骨质疏松症妇女的椎骨骨折发生率,也可降低严重骨质疏松症妇女的非椎骨骨折发生率[10]。

唑来膦酸于2000210在加拿大首次上市,是目前为止临床试验中显示作用最强的双膦酸盐化合物。

该药治疗骨质疏松症的研究尚处于 期临床阶段。

R eid 等[11]在为期1a 的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,研究了唑来膦酸5种给药方案
(0.25m g 、0.5m g 、1m g 每3个月1次;2m g 每6个月1次;4m g 每年1次)提示:唑来膦酸4m g 1a 静脉输注1次的作用与
其他需每日口服的双膦酸盐预防骨折的作用相当,此种给药方式将是治疗绝经后骨质疏松的有效手段。

3.2　治疗变形性骨炎(Paget ′s 骨病)　变形性骨炎是一种具有
明显的局部骨吸收和再形成特征的中老年骨代谢性紊乱疾病。

其病因尚未知,但其典型的临床症状包括:四肢弯曲,听力下
降,颅骨和骶骨变化,神经性损伤和下肢疼痛。

生化指标表现为血清碱性磷酸酶(SA P)升高、尿羟脯氨酸(OH P)排泄增多等。

依替膦酸钠为第一代双膦酸盐已用于治疗Paget′s骨病20a以上。

通常按5～20m g kg口服给药6个月,其安全性和疗效比较好。

60%以上的患者经这一方案治疗后疼痛减轻,血中SA P 水平下降,并呈剂量依赖关系。

但高剂量连续治疗可导致骨折和矿物化损害。

第二、三代的双膦酸盐也已用于Paget′s骨病的治疗。

这类药大多需静脉给药。

第二代的代表药物帕米膦酸钠有较多的临床报道。

帕米膦酸钠按单剂量给药,60m g静滴12h 以上,92%的患者在1个月内骨疼痛改善,超过75%的患者在6个月内无疼痛,78%左右的患者在6个月或1a后SA P降至正常[12]。

一项前瞻性、非随机对照临床研究报道[13],80例Paget′s 病患者采用帕米膦酸盐静脉给药,3或6周的总剂量为180 m g,结果血清碱性磷酸酶浓度由治疗前的1051U L降至386 U L,降低了63%(P<0.01),共有50例患者的血清碱性磷酸酶浓度降至正常,其中包括基线血清碱性磷酸酶浓度低于正常上限3倍的50例患者中的43例(86%),基线血清碱性磷酸酶浓度为正常上限3～6倍的13例患者中的5例(38%),而基线血清碱性磷酸酶浓度为正常上限6倍的17例患者中仅2例(12%);30例未获得缓解的患者中,22例接受第2疗程的治疗,其中2例血清碱性磷酸酶浓度恢复正常。

这项前瞻性研究表明:采用剂量为180m g的帕米膦酸盐治疗变形性骨炎,在基线血清碱性磷酸酶浓度低于正常上限3倍的患者中容易缓解,而高于正常上限6倍的患者中不易缓解。

有两项为期6个月的临床试验比较了单剂量15m in静脉输注唑来膦酸5m g和每天口服利塞膦酸30m g连续2个月的有效性。

治疗2个月后,唑来膦酸的治疗反应率和血清碱性磷酸酯酶(SA P)正常率分别为90%和63%,而利塞膦酸则分别为47%和26%(P<0.001);治疗6个月后,唑来膦酸的治疗反应率和SA P正常率分别为96%和89%,而利塞膦酸则分别为74%和58%(P<0.001),且唑来膦酸的维持时间更长[14]。

3.3　治疗恶性肿瘤骨转移　骨转移癌是恶性肿瘤晚期常见并发症之一,以晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌、前列腺癌等骨转移患者最为常见,伴随着骨质溶解性的骨破坏,其症状为骨痛,病理性骨折,脊髓压迫和高钙血症。

对恶性肿瘤所致的骨转移癌,应该首先治疗肿瘤,但临床上往往难以实现,导致患者生活质量下降,生命时间缩短。

因此对症治疗,即降低血钙和抑制骨溶解成为主要治疗目的。

近年来双膦酸盐类药物已广泛应用于骨转移的治疗。

双膦酸盐与骨具有高度亲和力,能优先被运送到骨形成或吸收加速的部位,被具有破骨作用的破骨细胞摄取,抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏,减轻骨转移所致的疼痛,同时阻止骨基质释放细胞因子刺激肿瘤细胞生长,从而打破骨转移形成的恶性循环。

另外双膦酸盐可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长[15],从而直接抑制肿瘤的发展[16]。

以依替膦酸钠3.5m g kg静脉注射,连续3d,可使24%的肿瘤骨转移患者和骨癌引起的高钙血症恢复正常。

帕米磷酸钠1次90m g 静脉注射,4～6d可使恶性肿瘤高血钙100%恢复正常。

目前作用最强的第三代双磷酸盐唑来膦酸钠的应用逐渐增加。

自2001年在美国和欧洲获准上市以来,已替代帕米磷酸钠成为乳腺癌
和多发性骨髓瘤骨转移以及前列腺癌骨转移的标准治疗方案。

唑来磷酸钠对疼痛的效果与帕米磷酸钠相当,但多因素分析显示唑来磷酸钠能把骨骼相关事件降低20%,在总的事件发生率和间隔时间上优于帕米磷酸钠[17]。

另一个第三代的双膦酸盐伊班膦酸钠已完成 期临床试验。

可应用于治疗恶性肿瘤所致的骨相关事件。

且具有效果肯定而胃肠道反应、肾功能损害及其他副反应明显减少的优点。

3.4　治疗骨巨细胞瘤　骨巨细胞瘤是一个有局部侵袭性行为倾向的疾病。

骨巨细胞瘤在所有骨肿瘤中占11.1%,仅次于骨软骨瘤的发病率。

目前临床治疗主要采用手术方法,但存在术后易复发的情况。

北京大学第三医院骨科于2004203～2005211完成了帕米磷酸钠是否能够抑制骨巨细胞瘤细胞生长以及诱导其凋亡的实验,结果表明,帕米磷酸钠对于骨巨细胞瘤细胞具有促凋亡作用,并且具有时间和剂量依赖性,有可能成为潜在的骨巨细胞瘤的辅助治疗方法[18],但还需要进一步的深入探讨才有可能在临床上应用。

4　双磷酸盐类的不良反应
最常见的不良反应是胃肠道反应,包括恶心、呕吐、腹泻和便秘,大约10%的患者出现,但程度较轻。

各种双磷酸盐注射均可能引起暂时性的发热,无论治疗与否通常1周左右恢复正常。

若大剂量短时间内静脉注射可导致肾功能损害甚至衰竭。

另一方面的不良反应是抑制骨质矿化,但仅第一代的依替磷酸钠可致骨软化,第二代和第三代双磷酸盐则仅可引起肌肉骨骼痛或头痛。

总之,双磷酸盐在治疗骨质疏松症方面的卓越地位已是相当稳固,而且其在治疗恶性肿瘤骨并发症方面也显得日益重要。

临床医生仍在探索其在风湿病学领域、抑制丙型肝炎病毒的增殖等方面的作用,相信在不久的将来,双磷酸盐在更多领域的发展将会引起人们极大的兴趣。

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收稿日期:2007204215;修回日期:2007205219 责任编辑:郭怀勇
To ll 样受体与临床疾病关系的研究进展
嵇武(综述),李宁(审校)
基金项目:本课题获南京军区医学科学技术研究“十一五”计划项目(编号:06M A 112)
作者单位:南京军区南京总医院解放军普通外科研究所,江苏南京
210002
作者简介:嵇武(19692),男,江苏常州人,副教授,副主任医师。

研究方向:肠黏膜屏障功能的保护。

【主题词】　受体,细胞表面;膜糖蛋白类
【中图分类号】　R 363.21 【文献标识码】　A 【文章编号】　100926647(2007)1623709203 To ll 样受体(To ll like recep to rs ,TL R s )是一类表达于细胞膜上与微生物识别有关的受体家族。

它们能够识别特定类型微生物保守的分子成分,即病原体相关分子模式(pathogen asso 2ciated mo lecular patterns ,PAM P s ),通过激活细胞信号传导途径,激活天然免疫反应,还可以通过提供刺激分子和诱导T 细胞分化的细胞因子,帮助机体建立获得性免疫[1]。

TL R s 在机体防御反应中的重要性受到越来越多的关注,成为近年来的一个研究热点。

本文就TL R s 的结构及信号传导途径与一些临床疾病的关系及研究前景等进行综述。

1　TL R s 的结构与种类
TL R s 是一类跨膜受体蛋白,结构分为胞外区、
跨膜区和胞质区。

胞外区由18～31个富含亮氨酸的重复序列(leucine 2rich
repeats ,L RR )和半胱氨酸结构所组成,L RR 与病原体及其产物
的特异性识别有关。

TL R s 家族成员的胞外区之间存在较大的差异性,这可能是不同配体激活不同受体的结构基础。

胞质区约为200个氨基酸,与I L 21受体的胞质区相似,被称为To ll
I L 21受体同源区(To ll I L 21recep to r homo logous regi on ,
T I R )。

T I R 是TL R s 向下游传导信号的核心部位。

自1997年报道发现人类第一种To ll 同源变体(即TL R 4)后,陆续又发现了10余种人的TL R s 家族蛋白。

近年来的研究还发现了许多重要的TL R s 配体,这些配体中绝大多数属于
PAM P s ,例如细菌DNA 中未甲基化的胞嘧啶2鸟嘌呤双核苷酸(CpG )基序和肽聚糖(PGs )、G 2细菌的L PS 、G +细菌的脂磷壁
酸(L TA )、RNA 病毒的双链RNA (dsRNA )等。

L RR 在TL R s 对PAM P s 识别的特异性方面有重要作用,不同受体通过不同配体激活,已证实的包括:TL R 2识别PGs 、L TA 、脂阿拉伯甘露聚糖(LAM )、细菌DNA ,TL R 3识别dsRNA ,TL R 4识别L PS 、热休克蛋白(H SP )60,TL R 5、TL R 6分别识别细菌的鞭毛、支原体的双酰基脂肽,TL R 7、TL R 8识别呼吸道合胞病毒和流感病毒的单链RNA ,TL R 7还可识别一些合成的免疫调节剂,TL R 9识别细菌未甲基化的CpGDNA ,新近发现的TL R 11识别尿道病原菌和刚地弓形虫的蛋白成分。

2　TL R s 介导的信号传导途径
TL R s 通过多种识别分子与其配体结合,在配体作用下,相
应的TL R s 发生同源或异源二聚化,通过髓细胞样分化标志
M yD 88依赖和M yD 88非依赖二条途径,经多种衔接分子将信
号传导至胞内,激活核因子(N F )2ϑB 、
丝裂原激活的蛋白激酶(M A PK )p 38和c 2Jun N 端激酶(JN K )等,介导下游的信号传
导,诱导免疫相关基因的表达[2,3]。

M yD 88依赖性途径研究较早,目前其过程已基本明了。

以TL R 4为例,首先L PS 的脂质A 在胞外与L PS 结合蛋白(LBP )
结合,形成L PS 2LBP 复合物。

此复合物附着在CD 14分子上,在辅助受体M D 22的协同作用下使TL R 4活化。

活化的TL R 4通过其胞浆区T I R 与胞浆内接头蛋白M yD 88的C 2端T I R 结合形成复合物。

然后M yD 88的N 端死亡结构域募集下游同样含死亡结构域的I L 21受体相关激酶(I RA K s ),I RA K 4、I RA K 1相继磷酸化,I RA K 1同肿瘤坏死因子(TN F )受体相关因子6。