抗血小板与消化道出血

潘生丁 西洛他唑 GP IIb/IIIa
前列环素
摄取
纤维蛋白原
GP IIb/IIIa拮抗剂
GP IIb/IIIa 血小板
缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点
1977年 首个证实阿 司匹林预防 脑梗死的随 机双盲安慰 剂对照研究 发表 1988年 1996年 CAPRIE研究 证明氯吡格 雷预防缺血 性卒中优于 阿司匹林 ESPS2研究证 明阿司匹林+ 缓释双嘧达 莫疗效优于 阿司匹林 2004年 2008年 2010年 2014年
因胃肠道出血患者住院率，中国高于其他地区
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
1 中国
36.80%
患者比例
13.20% 5.90%
耶路撒冷2
柏林2
1992年10月至1993年2月，总计纳入925例患者，旨在研究药 物相关问题导致住院的重要性。研究结果显示，88例患者（9.5%） 住院的主要原因是药物相关问题。其中，57例患者为药物不良反 应，22例为药物中毒，9例为不遵医嘱或不恰当的减少剂量导致的 治疗失败。
王林玉.中国实用神经疾病杂志.2013;16(23):29-31
抗血小板药物是一柄 一方面抑制血小板活化 和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重 时可致患者死亡 。
“双刃剑”,
阿司匹林胃肠不良反应的发生机制
阿司匹林缓慢释放
PGE2合成 正常胃粘膜 粘膜供血 粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成
PRoFESS1
2008
CASISP2 CSP23
2008 西洛他唑，阿司匹林 2010 氯吡格雷，阿司匹林
ASOP4
5年回顾性 研究 真实世界回 顾性 队列研究 真实世界回 顾性 队列研究
2011
台湾研究5
2014
氯吡格雷，阿司匹林
丹麦全国队 列研究6
2015
氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹 林（ASA）+缓释双嘧达莫 （DP）
阿司匹林相关循证证据 证明其用于缺血性卒中治疗的有效性
1977年 1987年 1997年 2007年 2012
US 阿司匹林研 究 加拿大研究 AICLA研究 ESPS研究
SPAF研究 UK TIA研究 DutchTIA 研究 ATC 研究 ESPS2研究 CAST研究 IST研究 SPIRIT研究
研究名称 研究类型 随机、双盲、 2×2 析因试 验
前瞻性随机 双盲研究 前瞻性随机 双盲研究
研究时间
研究药物 阿司匹林+缓释双嘧达莫，氯 吡格雷
主要结果 两组疗效（卒中复发，卒中、心梗及血 管性死亡复合事件）相当； 氯吡格雷出血风险更低 西洛他唑疗效不劣于阿司匹林，不增加 出血风险； 但西洛他唑组停药率更高，头痛、头晕、 心动过速发生率更高 氯吡格雷较阿司匹林显著提高缺血性卒 中患者5年无复合血管事件生存率和5年 总生存率 对于正在服用阿司匹林发生缺血性卒中 的患者服用氯吡格雷较阿司匹林显著降 低不良事件风险，颅内出血风险更低 氯吡格雷 与 ASA+DP无显著差异； 与ASA+DP相比，ASA显著增加卒中和 出血风险； 与ASA相比，氯吡格雷显著降低卒中和 出血风险
胃肠道出血的患者脑卒中复发风险也显著增高
16% 14% 12% 卒中复发比例 10% 8% 6%
P=0.0001 14.0%
4% 2% 0%
3.5%
无胃肠道出血患者
胃肠出血患者
一项加拿大研究，总计纳入6853例急性缺血性卒中患者，旨在研究急性缺血性卒中后 胃肠道出血的发生率、危险因素和临床临床预后。
Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974
2010 ChinaQUEST研究： 医生不处方是停止抗血小板药物治疗的主要原因
7% 其他 4% 药物禁忌 4% 药物不良反应 未指出 病人无法支付
12% 医生未考虑使用
52% 医生不处方
19% 病人拒绝使用
100.16.005.006
一项比较研究，旨在比较耶路撒冷和柏林两个地区患 者住院与药物相关问题之间的关联，耶路撒冷地区总计 2499例患者入组，柏林地区总计2933例患者入组，总计 纳入925例患者。
100.16.005.009
1. THOMAS Y. K,et al.Pharmacoepidemiology & Drug Safety 1995, 4(3):165-170 2. M. Levy ,et al.Eur J Clin Pharmacol. 1980;17(1):25-31.
在胃粘膜堆积
胃粘膜受损
胃粘膜保护作用
直接毒性作用
氯吡格雷不良反应机理
NSAIDs/ASA相关胃肠道损害
上消化道
食管炎?

小肠
溃疡

大肠


溃疡
狭窄
粘膜下出血点
狭窄
糜烂 溃疡(胃>十二指肠)
隔膜
肠病
憩室出血或穿孔 胶原性结肠炎?
出血(胃>十二指肠)
IBD复发
穿孔
FDA批准阿司 匹林用于缺血 性卒中的防治
MATCH研究 证明氯吡格 雷+阿司匹林 不优于氯吡 格雷
全球规模最大的 IS二级预防试验 :PRoFESS发表， 证明氯吡格雷与 阿司匹林+缓释 双嘧达莫疗效相 当
CSPS2研 究证明西 洛他唑预 防IS疗效 与阿司匹 林相当
新型抗血小板药 Vorapaxar 获得 FDA 批准，但因其 出血风险被禁用于卒 中/TIA/ICH史患者 英国最新文章证实氯 吡格雷对所有缺血性 卒中患者疗效均优于 阿司匹林
多发、无痛、可以溃疡出血或穿孔为首发症状
抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：
男，66岁，胃溃疡
男，63岁，十二指肠炎
男，53岁，十二指肠球部溃疡出血
女，61岁，胃溃疡
图片来自C-GIVE病例收集项目
女，46岁，重度溃疡性结肠炎
女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂
100.16.005.004
9
Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-30
2010 ChinaQUEST研究：中国缺血性卒中二级预 防现状并不乐观，抗血小板治疗依从性不高
中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降
* * 81% 73% * * P<0.001
62.50%
37.50%
30%
20% 10% 0%
未使用抗血小板药物
使用抗血小板药物
2011.3.1-3.31在全国7个城市的29家（三级医院27家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续 纳入非心源性卒中患者994例。研究还提示，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方抗血小板 药物的主要原因。 100.16.005.007
100.16.002.033
1. N Engl J Med 2008;359. 2.Lancet Neurol. 2008;7(6):494-9. 3.Lancet Neurol 2010;9(10):959-968 4.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450 5. BMJ Open 2014;4:e006672 6. BMC Neurology (2015) 15:225
100.16.005.008
1. Farrell B,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(12):1044-54. 2. The Dutch TIA Trial Study Group.N Engl J Med 1991;325:1261-1266
100% 80% 治疗患者比例 60%
住院期间 卒中后3个月 卒中后12个月
63% 63% 61%
66% *
* * 21%
40%
20% 0% 降压 抗血小板
31%
17%
降脂
ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院 参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄≥15岁)。 分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估 100.16.005.005
胃肠道出血是抗血小板药物的主要不良反应
使用阿司匹林的患者易发生胃肠道出血1
5% 胃肠道出血患者比例 4% 3.10% 3% 2% 1.10% 1% 0% 阿司匹林 1200mg/天 阿司匹林 300mg/天 安慰剂 4.70% P=NS
胃肠道出血是主要的出血性并发症2
50% 胃肠道出血占 主要出血性并发症患者比例 40% 40.00% P=NS 43.40%
Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974
在我国，消化道出血史是医生对非心源性卒中患者 不处方抗血小板药物的主要原因之一
中国29家医院研究：超过1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者 出院未应用抗血小板药物
P<0.0001 70% 60% 所占比例 50% 40%
抗血小板治疗与消化道出血
神经内科 丁菁
目 录
抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性 缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估 对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规 范治疗的探讨
主要抗血小板治疗药物
肾上腺素 PAF
氯吡格雷 阿司匹林
ADP
凝血酶
TXA2
胶原
5-羟色胺
腺苷
AMP ADP
中国患者因胃肠道出血住院 占所有药物不良反应住院的36.8%
因百度文库肠道出血住院为我国主要的药物不良反应1
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 36.80% 患者因胃肠道出血住院比例 24.60% 14% 8.90% 3.50% 胃肠道 出血 低血糖 心血管 不良事件 皮疹 其他
100.16.005.003
抗血小板治疗需要长期坚持，才能 最大程度降低卒中复发风险
坚持抗血小板治疗 vs. 未坚持治疗*
卒中复发 再住院风险减少
P< 0.0004
73%
*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药
美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的 缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响
各国指南一致推荐： 抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防的重要组成部分
一致 推荐
*
抗血小 板药物
他汀类 药物
降压药物
ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会 ESO=欧洲卒中组织 APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF）
1. Stroke 2014;45(7):2160-236; 2. Int J Stroke. 2015;10(3):282-91; 3.中华神经科杂志 2015;48(4):258-273 4. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010
一项随机双盲d对照研究，总计纳入3131例TIA或缺血性卒中患 者，随机分组至阿司匹林30mg/天组（n=815），阿司匹林283mg/天 组（n=1555），安慰剂组（n=1576）。主要研究终点所有血管性死 亡、非致命性卒中、非致死性心肌梗死的发生率。研究结果显示，阿 司匹林30mg/天组与阿司匹林283mg/天组未见明显差异。
30%
20% 10% 0% 阿司匹林 30mg/天 阿司匹林 283mg/天
一项随机双盲研究，从1979年~1985年，总计纳入2435例TIA或 缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林1200mg/天组（n=815），阿 司匹林300mg/天组（n=806），安慰剂组（n=814）。主要研究终点 为严重血管性事件和死亡事件。研究结果显示，阿司匹林1200mg/天 组与阿司匹林300mg/天组未见明显差异。
HAEST研究 WARSS研究 ATC研究 WASID研究
ATC研究 WARCEF研究
1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327
ATC
氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展
FASTER SAMPPRIS
CHANCE
关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他研究