高血脂治疗药物选择及依折麦布、依洛尤单抗、非诺贝特、阿昔莫司等新型降脂药理机制、药代动力学和注意事项

血脂对心脑血管影响、高血脂治疗药物选择及依折麦布、依洛尤单抗、非诺贝特、阿昔莫司等新型降脂药物药理机制、药代动力学

和注意事项

血脂对心脑血管影响

以动脉粥样硬化性心血管疾病为主心血管疾病是城乡居民的第一位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD 的致病危险因素。患者的胆固醇水平与其发生心梗、脑梗的风险密切相关，胆固醇越高发生心脑血管病的风险越大。

高血脂治疗药物选择

总胆固醇超过 7.2 mmol/L 或者低密度脂蛋白胆固醇超过 4.9 mmol/L，未来发生心脑血管病风险明显增高，并且指出要把低密度脂蛋白胆固醇降低到 2.6 mmol/L 以下。

治疗药物首选中等强度他汀，胆固醇不能达标时可联合应用依折麦布或者依洛尤单抗、阿利西尤单抗等。有糖尿病、高血压或者已经发生心脑血管疾病的人需更积极降治疗。

当他汀类药物不能使患者LDL-C 达标时，可以联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或PCSK9 抑制剂。

对超高危患者，当基线LDL-C 较高，预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使患者LDL-C 达标时，可考虑直接采用他汀类药物联合PCSK9 抑制剂，以保证患者LDL-C 早期快速达标。

新型降脂药比较

胆固醇吸收抑制剂代表：依折麦布

①药理机制

主要通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇的水平。依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like 1，这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

②药代动力学

依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为 99.7% 及 88%~92% 。依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 78% 和 11% 。

③使用注意事项

轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量，不推荐用于中度和重度肝功能不全患者。肾功能不全患者无须调整剂量。

PCSK9 抑制剂代表：依洛尤单抗

①药理机制

依洛尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 (PCSK9) 的人单克隆 IgG2。依洛尤单抗与 PCSK9 结合，抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。

②药代动力学

依洛尤单抗绝对生物利用度为 72%，主要是通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。消除半衰期为 11-17 天。由于依洛尤单抗不会通过肾脏途径清除，肾功能不会影响依洛尤单抗的药代动力学。

③使用注意事项

轻度或中度肝功能不全者无需调整剂量。肾功能不全患者无需调整剂量。

贝特类代表：非诺贝特

①药理机制

非诺贝特可降低血清胆固醇20%—25% ，降低甘油三酯40%~50%。胆固醇的降低是通过降低低密度动脉粥样化成分，并且通过降低胆固醇比率取得的，从而改善血浆中胆固醇的分布。

②药代动力学

非诺贝特在血浆中未发现原型存在，吸收进入体内后，在肝脏迅速被酯酶水解成为活性代谢产物，主要活性代谢产物为非诺贝特酸。非诺贝特酸与血浆白蛋白结合紧密，可从蛋白结合部位取代维生素 K 拮抗剂，加强抗凝效果。非诺贝特酸在血液中消除半衰期约为 20 小时。药物主要从尿中排泄，几乎所有产物在 6 天内从体内排除。血液透析不能清除非诺贝特酸。

③使用注意事项

对于肾功能受损患者：轻中度肾功能受损患者的非诺贝特酸的暴露量没有显著变化，但非诺贝特酸的半衰期延长。因此，重度肾功能受损患者应当避免使用非诺贝特，轻、中度肾功能受损患者使用非诺贝特应当减低剂量。尚未在肝功能受损患者进行药代动力学研究。

新型降脂药代表：阿昔莫司

①药理机制

阿昔莫司主要抑制游离脂肪酸从脂肪组织中释放，降低血中极低密度 (VLDL) 和低密度 (LDL) 脂蛋白浓度，从而降低甘油三酯和总胆固醇水平。阿昔莫司可对高密度脂蛋白胆固醇产生有益作用，在用药期间可见升高。在用药的第一个月即可见到其对血脂的改善作用。

②药代动力学

阿昔莫司口服后可被完全迅速地吸收，血药浓度在 2 小时内达到峰值，半衰期约为 2 小时。不与血浆蛋白结合，不被代谢，从尿

中排出。

③使用注意事项

严重肾损伤 (肌酐清除率小于 30 mL/min) 禁用。

通过比较几种常用降脂药的药代动力学特点，结合上述病例，该患者胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白均高，且合并肾衰，选择胆固醇吸收抑制剂依折麦布和 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗相对安全，不能选择主要从肾脏排泄的非诺贝特和阿昔莫司。