新型溶栓药HTUPA研究进展

时间 (分钟)
600
HTUPA, 20mg, IV bolus
500
t-PA, 20 mg, IV bolus n=3
(38069)
400
300
n=7
200
n=10 n=8
100
(155) (348)
(13481)
0
Time to Lysis
Time to Reoclusion
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
天复查恢复到正常范围内，可能与药物无关。 组有一例女受试者给药后血清总胆红素升高（·），受试者并无不适。
后恢复正常。这可能与药物的药理作用有关，但不属于用药后的不良反 应。 组有一例男受试者给药后出现面红、头热，后自行恢复，并无其它异常。 在文献中无头热的不良反应，因此与药物剂量无关，根据临床前动物长 期毒性实验及临床应用资料，面红、头热与试验药物可能无关，可能与 受试者个体差异相关也可能与自身心理紧张有关。 组有一例男受试者给药后牙龈出血，查体见：左上第一横牙牙龈处有一 小伤口，并有少量渗血。伴有心率加快与血压升高，经局部压迫止血后， 牙龈皮肤破溃处皮肤愈合。追问病史：晨起刷牙时牙龈出血。该现象只 是药理作用所致，可能不属于药物导致的不良反应。
t-PA
F E K1 K2 P
Urokinase
E Ku P
HTUPA
F E Ku K1 K2 P
F: Domain homologous to fibronectin “finger” E: Domain homologous to epidermal growth
factor K1, K2, Ku : Kringles P: Serine protease domain
新型溶栓药的研究进展
孙英贤 中国医科大学附属第一医院
我国段抬高急性心肌梗死()发病率高； 经静脉溶栓治疗是治疗急性段抬高型心肌梗死的有效方法
； 理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，
现有的溶栓药物不能满足； 有研究显示，在，或小时内接受溶栓治疗可分别降低病死
率和。 溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
动物实验
动物实验证实研究显示，
单次静脉注射 ，具有溶解血栓的作用。 狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注，在至剂量范围内有
明显剂量相关性的溶栓作用。
血管再通效果
动物实验
将改进的导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓； 观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）； 结果：开通快，持续时间长。
其蛋白质结构设计是在的区及区插入,而使其拥有更强的 纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。
该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超 过 分钟（仅维持分钟），可进行静脉推注给药，不需静 脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却与相当 ，安全性较好。
结构
t-PA, Urokinase and HTUPA
身体健康； 名进行药代动力学研究：随机分为：、、毫克组； 名进行安全性研究：随机分为：毫克、毫克、毫克、毫克、
毫克、毫克组；（确认低剂量无不良反应后再进行高剂量）
药代动力学
给药剂量：毫克
安全性和耐受性不良事件
在整个临床试验过程中，有例受试者在静脉注射后发生不良事件： 组有一例受试者出现转氨酶一过性升高（谷丙转氨酶的值为），给药后
药代动力学研究狗
动物实验
, ()
100
药物活性
10
, ()
100
药物功能活性
10
1
1
0
50
100
150
200
0
50
100
150
200
,
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
在中国国内健康成人志愿者上完成的 Ⅰ期临床试验
共纳入名志愿者，其中，男女各人； 年龄：岁； 经完善的病史采集、体格检查、心电图、实验室检查等确定
临床应用研究
在台湾开展的用于脑梗塞发病小时之内进行 溶栓治疗的临床研究
台湾地区：
入选标准： 急性脑梗塞，年龄大于岁，脑部任何部位的缺血，经 认
定有严重的，可测量的行为障碍。头部 扫描确认没有颅 内出血和肿瘤。 行为障碍由 定义为：≥ ≤ (脑干缺血性梗塞的病人， > 可以包含在本次参与试验的病人中)。 所有参与试验的病人应在症状出现 小时内，静脉注射给 予试验药物。
新型溶栓药的研发
人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(
, ),是北京裕华能
生物科技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技
术对组织型纤溶酶原激活剂进行改造,将的部分片断与融
合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。
是通过基因工程技术将的部分片断与融合而成的一种新型 融合蛋白药物,分子量约为(因其糖化程度有所差异)。
Leabharlann Baidu
溶栓药物应用现状
目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、一等。 尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价
格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低； 纤维蛋白选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂()溶
栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵； 只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面激活纤
要手段。
溶栓药的发展
溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代: 第一代的溶栓剂有尿激酶()和链激酶()； 第二代为组织型纤溶酶原激活物（）、重组组织型纤溶酶
原激活剂()、乙酞化纤溶酶原链激酶激活剂复合物()和尿 激酶原(一)； 第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代 溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率等方面 进行改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞 替普酶()、替尼普酶()、兰替普酶(, )、孟替普酶()以及 重组葡激酶（）； 其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长 、弹丸式静脉注射、对敏感性降低。
溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋白存在 时的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。 但是，一半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到单剂 注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医疗过 失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。 因此,研制一种疗效优于或相当于,使用方法简单的溶栓药 物显得十分必要。