新型溶栓药HTUPA的研究进展

排除标准
8) 目前正在使用治疗剂量的抗凝药，如华法林等； 9) 已知的出血倾向（止血或凝血功能障碍）； 10) 新近（6个月内）颅脑或脊柱手术史；
Ⅱa期临床试验
11)2个月内创伤史，包括创伤性心肺复苏或较长时间（>10min）的心肺复苏， 或接受过外科大手术；6个月内头部外伤史； 12)2周以内接受过在不能压迫部位的大血管穿刺； 13)高度怀疑左心腔内血栓（如二尖瓣狭窄并房颤）； 14)糖尿病或其它疾病引起的眼底出血病史； 15)严重肝、肾功能障碍史（ALT>正常上限3倍；肌酐>225μmol/L）； 休克； 16)感染性心内膜炎、急性心肌炎、急性心包炎、脓毒性血栓性静脉炎、严重感 染部位存在的动-静脉瘘； 17)与以前部位相同的再梗死； 18)正在参加其它临床试验； 19)受试者使用血栓溶解药物曾产生过敏性反应； 20)既往曾用HTUPA或rt-PA溶栓治疗；已知对HTUPA和/或rt-PA及其成分过敏或 禁忌者。
①缺血性胸痛持续≥30分钟； ②持续性缺血性胸痛发作6小时以内； ③心电图至少2个或2个以上肢体导联ST段抬高≥0.1mV，或在相邻2个
或2个以上胸导联ST段抬高≥0.2mV； ④年龄18岁~70岁，性别不限； ⑤签署知情同意书。
排除标准
1）非ST段抬高性急性心肌梗死或不稳定型心绞痛； 2）妊娠、哺乳期、月经期妇女； 3）脑血管意外病史（脑出血史、蛛网膜下腔出血史、缺血性脑卒中史、
TIA发作史）； 4）严重进展性疾病（如恶性肿瘤）或预后不良使患者极度衰竭的疾病； 5）4周内有活动性的内脏出血（如胃肠道、泌尿生殖系统出血，但月经除 外），或有未治愈的消化道溃疡； 6）颅内肿瘤、可疑主动脉夹层、动静脉畸形、动脉瘤； 7) 入院时血压≥160/100mmHg，就诊前血压经常≥170/110mmHg；
HTUPA-结构
t-PA, Urokinase and HTUPA
t-PA F E K1 K2 Urokinase E Ku HTUPA F E Ku K1 K2 P F: Domain homologous to fibronectin “finger” E: Domain homologous to epidermal growth factor K1, K2, Ku : Kringles P: Serine protease domain








排除标准： 睡觉醒来出现症状； 颅内出血或治疗以前，头部 CT 检测显示颅内微血管梗死灶>1/3； 尽管颅内 CT 检测正常，临床病理报告认为珠网膜下出血； 脑卒中患者，癫痫发作不明显； 其它类型的脑卒中，脑部肿瘤，大脑出血； 临床试验登记前 3 个月之内，有缺血性梗塞的经历； 临床试验登记前 14 天之内，经历了重要的外科手术； 临床试验登记前 21 天之内，有胃肠道和泌尿系统出血史； 已知的出血体质； 临床试验登记前 3 周之内，经历了新近的透壁心肌梗死和心包炎； 颅内肿瘤，动静脉剂型和动脉瘤； 其它身体状况异常，包括中度到重症肝炎或肾脏疾病，怀孕或需要护理的病 人，严重的心脏病，有红斑狼疮史，癌症患者(不包括非活动性非黑色素瘤的 皮肤癌，原位宫颈管癌或者癌症治愈 5 年以上)； 血糖 < 50 mg/dl 或 > 400 mg/dl，血小板计数 < 100,000/mm3，血红蛋白 含量 < 30%，aPTT 或 PT 高于正常水平； 高血压未得到有效控制 (收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 > 110 mmHg)，随访 过程中也未试用抗高血压药物治疗； 有严重的肝病 (GOT/GPT ³ 3 X 高于正常水平)；血清肌酐含量 ³ 2 X高于正 常水平； 肾脏透析，其它所有与正常生理状况不符，有可能影响受试者安全，影响对 试验结果的评价的患者都排除在试验范围之外。

给药方法： 所有受试患者在症状出现 5 小时之内接受治疗，每一位患 者静脉注射HTUPA一次。 药效学评价： 参照National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)，the modified Rankin Scale, Barthel Index and Glasgow Outcome Scale进行。 安全性评价： 主要依据为有症状和无症状的颅内出血。
溶栓药物应用现状






目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、rt一PA等。 尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价 格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低； 纤维蛋白选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵； rt-PA只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面 激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋 白存在时rt-PA的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、 更安全。 但是，rt一PA半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到 单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医 疗过失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。 因此,研制一种疗效优于或相当于rt-PA,使用方法简单的溶 栓药物显得十分必要。

HTUPA药代动力学
药品名 半衰期

链激酶 15min
尿激酶 ≤20min
rt-PA <5min
HTUPA 1.3 h
给药剂量：10-30毫克
HTUPA安全性和耐受性-不良事件

在整个临床试验过程中，有4例受试者在静脉注射HTUPA后发生不良事件：

5mg组有一例受试者出现转氨酶一过性升高（48h谷丙转氨酶的值为 73.0），给药后6-8天复查恢复到正常范围内，可能与药物无关。
研究结论
急性脑梗塞病人在症状出现 5 小时内，一次性静 脉注射 HTUPA 0.3 mg/kg 是安全的，尽管在这项 研究中，病例数较少，但是用药后，神经系统功 能的改善仍然是令人满意的。

Ⅱa期临床试验
HTUPA治疗急性ST段抬高性心肌梗死的 多中心Ⅱa期临床试验
Ⅱa期临床试验 入选标准
HTUPA临床试验研究


共纳入56名志愿者，其中，男女各28人；
年龄：20-40岁； 经完善的病史采集、体格检查、心电图、实验室检查等确定 身体健康； 24名进行药代动力学研究：随机分为：10、20、30毫克组； 32名进行安全性研究：随机分为：5毫克、10毫克、20毫克、 25毫克、30毫克、35毫克组；（确认低剂量无不良反应后再 进行高剂量）
10mg组有一例女受试者给药后4h血清总胆红素升高（57.6umol·L-1）， 受试者并无不适。12h后恢复正常。这可能与药物的药理作用有关，但不 属于用药后的不良反应。 20mg组有一例男受试者给药30s后出现面红、头热，5min后自行恢复，并 无其它异常。在文献中无头热的不良反应，因此与药物剂量无关，根据 临床前动物长期毒性实验及临床应用资料，面红、头热与试验药物可能 无关，可能与受试者个体差异相关也可能与自身心理紧张有关。 35mg组有一例男受试者给药后18min牙龈出血，查体见：左上第一横牙牙 龈处有一小伤口，并有少量渗血。伴有心率加快与血压升高，经局部压 迫止血后1h，牙龈皮肤破溃处皮肤愈合。追问病史：晨起刷牙时牙龈出 血。该现象只是药理作用所致，可能不属于药物导致的不良反应。
别降低病死率25%,18%和14%。

溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必 要手段。
溶栓药的发展



溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代: 第一代的溶栓剂有尿激酶(UK)和链激酶(SK)； 第二代为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、重组组织型纤 溶酶原激活剂(rt-PA)、乙酞化纤溶酶原-链激酶激活剂复 合物(APSAC)和尿激酶原(Pro一UK)； 第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代 溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率等方面 进行改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞 替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、兰替普酶 (1anoteplase, NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重组葡 激酶（r-SaK）； 其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长、 弹丸式静脉注射、对PAI-1敏感性降低。
500
时间 (分钟)
400
300
200
100
n=8 n=10 (155) (348)
Time to Lysis
0
Time to Reoclusion
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
药代动力学研究---狗
HTUPA动物实验
HTUPA, 6 mg iv bolus (N=6) % of Functional Activity



HTUPA临床应用研究
在台湾开展的HTUPA用于脑梗塞发病5小时 之内进行溶栓治疗的临床研究

台湾地区： 入选标准： 急性脑梗塞，年龄大于20岁，脑部任何部位的缺血，经 NIHSS 认定有严重的，可测量的行为障碍。头部 CT 扫描 确认没有颅内出血和肿瘤。 行为障碍由 NIHSS 定义为：NIHSS≥9 and≤20 (脑干缺 血性梗塞的病人，NIHSS > 20 可以包含在本次参与试验 的病人中)。 所有参与试验的病人应在症状出现 5 小时内，静脉注射 给予试验药物。
新型溶栓药HTUPA的研究进展
孙英贤 中国医科大学附属第一医院

我国ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)发病率高；
经静脉溶栓治疗是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效方
法；

理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点， 现有的溶栓药物不能满足；

有研究显示，在2-3，4-6或7-12小时内接受溶栓治疗可分
100
rt-PA, 6 mg iv bolus (N=3)
100
% of Peak Activity
药物活性
药物功能活性
10
10
1 0 50 100 150 200
1 0 50 100 150 200
Time, Minutes
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
HTUPA在中国国内健康成人志愿者上完成的 Ⅰ期临床试验
新型溶栓药HTUPA的研发



人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕华能生物科 技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组 织型纤溶酶原激活剂进行改造,将UK的部分片断与rt-PA融 合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。 HTUPA是通过基因工程技术将UK的部分片断与rt-PA融合而 成的一种新型融合蛋白药物,分子量约为84,000Da(因其糖 化程度有所差异)。 其蛋白质结构设计是在rt-PA的EGF区及Kl区插入Ku,而使 其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。 该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超 过 60 分钟（rt-PA仅维持3分钟），可进行静脉推注给药， 不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却 与rt-PA相当，安全性较好。
观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）； 结果：开通快，持续时间长。
600
HTUPபைடு நூலகம்动物实验
将改进的Amplatz导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓；
HTUPA, 20mg, IV bolus t-PA, 20 mg, IV bolus n=3 (38069) n=7 (13481)


研究结果

2001年6月至2004年3月，入选35例患者 给药剂量： 29例的剂量为0.3mg/kg； 3例为0.35mg/kg； 1例为0.4mg/kg。



研究结果
安全性评价
颅内出血
研究结果
安全性评价
颅内出血
有效性分析
亚组接受0.3mg/kg的病例从开始接受治疗时至90天的得分变化， 在NIHSS中得分2：从0%到38%； 在校正Rankin量表评分中得分0或1：从0% 到45%； 在Barthel索引表中评分95：从3%到45%； 在Glasgow结果量表中评分为1：从3%到45%。
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
P P
HTUPA动物实验

动物实验证实研究显示，

单次静脉注射 HTUPA，具有溶解血栓的作用。 狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注HTUPA，在0.5mg/kg 至4mg/kg剂量范围内有明显剂量相关性的溶栓作用。

血管再通效果