生物等效性样品的管理指导原则
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求2004年5月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 引言 (1)II. 背景 (1)III. 抽样方法 (2)IV. 对多个研究和多次运送的保存 (3)V. 保留样品数量 (4)VI. 各种研究设置下的职责 (4)A 在CRO、大学、医院或医生诊所进行的研究 (4)B SMO参与的研究 (5)C 由SMO中参与的盲态药效学或临床终点研究 (7)D 研究申办者和/或药品生产商进行的企业内部研究 (8)E 体外BE研究 (9)VII. 吸入剂产品的例外情况 (10)词汇表 (11)生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求 I. 引言本指导原则旨在向研究申办者和/或药品生产商、合同研究组织（CRO）、中心管理组织（SMO）、临床研究者和独立的第三方机构提供以下方面的建议：按照21 CFR 320.38和320.63的要求，对相关生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究保留样品进行处理的方法。
本指导原则将强调以下内容：（1）将用于BA和BE研究的试验物质与参比标准品运送至研究机构的方法；（2）研究机构随机选择试验样品进行测试和选择原料作为保留样品材料的方法；（3）对保留样品进行保存的方法。
另外，本指导原则还对§§ 320.38和320.63中的要点进行了说明和强调。
FDA的指导原则文件（包括本指导意见）不属于法律强制性责任，而只是说明本机构，目前对本专题的看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。
审评机构指导原则中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的、并非强制要求的。
II. 背景在19世纪80年代出现非专利药丑闻后，FDA于1990年11月08日联邦文件档中发布了一份关于保存BA和BE试验样品的暂行规定1。
1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
生物利用度及生物等效性研究中试验样品的提供与管理20110727
您现在的位置：电子刊物 >> 电子刊物列表 >> 电子刊物详细发布日期20110727栏目化药药物评价>>综合评价标题生物利用度及生物等效性研究中试验样品的提供与管理作者张玉琥部门化药药学二部正文内容生物利用度（BA）及生物等效性(BE)研究中的试验样品包括试验制剂和参比制剂。
试验样品的真实可靠是对试验研究结果进行评价的前提。
在药品注册涉及的BA及BE研究中，国内常见情况是注册申请人提供给试验机构（临床药理基地）的样品（包括试验制剂及参比制剂）仅可满足试验研究用量，即使使用后有剩余量，也常常由试验机构退还申请人。
对试验样品的这种提供和管理模式，使得试验样品的真实性及其监管核查无从保障。
为切实保证BA及BE研究结果的准确可靠、可追溯，有必要强化对相关试验样品提供和管理的要求。
对于BA及BE研究中试验药品如何提供和管理的问题，我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》【1】中未专门讨论。
美国FDA于2004年5月颁布了关于BA及BE研究中试验样品处理及保存要求的技术指导原则《Guidance for industry-handling and retention of BA andBE testing samples》【2】，该指导原则中对试验样品的提供和管理有明确的要求。
在我国相关指导原则出台之前，建议注册申请人参照FDA指导原则的要求向试验机构提供样品，试验机构对样品的抽样和保留样品的保存也建议参照FDA的上述指导原则进行。
FDA指导原则中对试验样品的提供和管理要求主要有以下几点：1、样品提供量：申办人提供给试验机构的样品量除应满足试验研究需要外，尚应提供可满足全检需要量5倍的量用于留存作为保留样品， 监管机构可在必要时对保留样品进行核查和检验。
试验制剂及参比制剂的提供量均应满足留存保留样品的需求。
例如对于口服片剂或胶囊，试验制剂和参比制剂可各提供300片/粒。
EMA 和 FDA 生物等效性试验指导原则要点
EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的，即受试制剂和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。
美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。
中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则，2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。
2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。
该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，另外，针对具体药物，FDA 均给出了具体的指导意见。
2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，作为对上一个指导原则的补充。
2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。
该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。
相对于EMA 的指导原则，FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。
本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较，介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点，以及对我国相应领域的启示。
1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中，标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。
生物等效性样品的管理指导原则
1、简介：本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、CRO公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验的样品。
本指导原则的重点内容有：⑴BE和BA试验的测试样品和对照品是如何分发给试验机构的。
⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品。
⑶预留样品如何保管。
（本指南参考法规21CFR 320.38 and 320.63，320.38 and 320.63）2、背景：由于80年代的通用药物丑闻，FDA在1990年11月8号发布了临时法规限制BE和BA样品的保存。
颁布这项临时法规的目的是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能的欺骗行为。
1993年4月28日正式法规颁布。
在法规的序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品的保存样品。
这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品。
生产商应该多寄几批测试样品和对照样品，以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品。
产品应该保存在生产商提供的包装内。
在法规的序言中还提到，对保留样品的保存是进行临床试验的组织的责任。
目的是避免生产商将样品替换以欺骗FDA。
FDA的科学调查部门和ORA的领域研究者为生产商提供检查临床试验地点和分析样品场所的服务。
这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品的缺失。
在很多案件中，检察人员发现临床机构将样品退回生产商。
在其他的案件中，生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供的样品中进行随机选样。
检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆。
药效学或临床的等效性研究的端点通常很多，由内科医生或临床监察员使用它们的诊所或办公地点根据合同进行盲目的研究。
更过分的事，一些临床研究者相信他们不是CRO公司所以不用保存样品。
本原则明确了保留样品的责任方。
3、保留样品的技术：我们要求临床试验机构从生产商提供的多批样品中随机挑选实验样品和对照品以保证样品具有代表性并且样品要存放在生产商提供的包装内。
中国药典 版生物样品定量分析方法验证指导原则 草案
生物样品定量分析方法验证指导原则（草案）11. 范围2准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和3制剂研发非常重要。
这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动4学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。
因此，必须完整地验证和5记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
6本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实7际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
8生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。
9应该在相应的生物样品分析中遵守GLP原则或GCP原则。
102.生物分析方法验证112.1 分析方法的完整验证12分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析13物浓度的可靠性。
此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。
一般应对每14个物种和每种基质进行完整验证。
当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质15替代，但要说明理由。
16一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范17围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液18中储存和处理全过程中的稳定性。
19有时可能需要测定多个分析物。
这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一20个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。
在这些情况下，验证和21分析的原则适用于所有涉及的分析物。
22对照标准物质23在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质24中。
此外，色谱方法通常使用适当的内标。
25应该从可追溯的来源获得对照标准物质。
应该科学论证对照标准物质的适用26性。
分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。
27对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质28不产生干扰。
29当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内30标。
生物等效性实验指导原则
生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件2高变异药物生物等效性研究技术指导原则一、概述化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CV W%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药—1 —物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。
采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
生物等效性研究的统计学指导原则
周期 1 T R 2 R T 3 T R 4 R T
的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。 如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式， 也可以采 用计算机模拟的方法估计样本量。 （三）受试者脱落 为了避免研究过程中因受试者的脱落导致样本量不足， 申请 人在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。 一般情况下，试验开始后不应再追加受试者。已分配随机号 的受试者通常不可以被替代。 （四）残留效应 使用交叉设计进行 BE 研究通过每个受试者自身对照来增加 比较的精度， 其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不 存在残留效应，或残留效应相近。如果交叉设计中存在不相等的 残留效应，那么对于 GMR 的估计可能有偏。 研究设计时应避免发生残留效应。如果发现存在残留效应， 申请人应当分析产生的可能原因，提供相应的判断依据，评估其 对最终结论的影响。 三、数据处理和分析 （一）数据集 数据集事先需要在方案中明确定义， 包括具体的受试者剔除 标准。一般情况下，BE 研究的数据集应至少包括药代动力学参 数集（ Pharmacokinetics Parameter Set，PKPS） 、生物等效性集 （Bioequivalence Set， BES） 。 用于不同药代动力学参数分析的受 试者数量可能不同。 药代动力学参数集（PKPS） ：包括接受过至少一次研究药物 的受试者中获得的药代动力学参数数据集。 本数据 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计 序列 1 2 2.平行组设计 在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物） ，也可以使用 平行组设计。 平行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉 设计大，应有更严格的受试者入选条件，如年龄、性别、体重、 疾病史等， 且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡 以得到更好的组间可比性。 3.其他设计 如果采用适应性设计等其他设计方法，可参考《药物临床试 验的生物统计学指导原则》 ，且应事先与监管机构沟通。 （二）样本量 试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能， 并在试验方案中详细说明样本量估计方法和结果。使用 ABE 方 法进行生物等效性分析时，应基于明确的公式合理估计样本量。 不同的设计，对应的样本量估计公式不同。 交叉设计的样本量需考虑的因素包括： （1）检验水准 α，通 常为双侧 0.1 （双单侧 0.05） ； （2） 检验效能 1-β， 通常至少为 80%； （3）个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation， CVw%） ，可基于文献报道或预试验结果进行估计； （4）几何均值 比（Geometric mean ratio, GMR） ； （5）等效性界值。平行组设计
国家食品药品监管总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告-国家规范性文件
国家食品药品监管总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：人体生物等效性试验豁免指导原则国家食品药品监管总局2016年5月18日附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS 系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1．0-6．8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。
生物等效性实验的指导原则
质量标准——药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则2007-10-26 15:26【大中小】【我要纠错】生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
中国药典版生物样品定量分析方法验证指导原则草案
中国药典版生物样品定量分析方法验证指导原则草案生物样品定量分析方法验证指导原则（草案）11. 范围2准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和3制剂研发非常重要。
这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动4学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。
因此，必须完整地验证和5记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
6本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实7际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
8生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。
9应该在相应的生物样品分析中遵守GLP原则或GCP原则。
102.生物分析方法验证112.1 分析方法的完整验证12分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析13物浓度的可靠性。
此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。
一般应对每14个物种和每种基质进行完整验证。
当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质15替代，但要说明理由。
16一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范17围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液18中储存和处理全过程中的稳定性。
19有时可能需要测定多个分析物。
这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一20个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。
在这些情况下，验证和21分析的原则适用于所有涉及的分析物。
22对照标准物质23在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质24中。
此外，色谱方法通常使用适当的内标。
25应该从可追溯的来源获得对照标准物质。
应该科学论证对照标准物质的适用26性。
分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。
27对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质28不产生干扰。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计—1 —周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标Gax 和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
生物等效性样品的管理指导原则
、简介：本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验地样品.本指导原则地重点内容有：⑴和试验地测试样品和对照品是如何分发给试验机构地.⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品.⑶预留样品如何保管.（本指南参考法规，）、背景：由于年代地通用药物丑闻，在年月号发布了临时法规限制和样品地保存.颁布这项临时法规地目地是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能地欺骗行为.年月日正式法规颁布.在法规地序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品地保存样品.这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品.生产商应该多寄几批测试样品和对照样品，以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品.产品应该保存在生产商提供地包装内.在法规地序言中还提到，对保留样品地保存是进行临床试验地组织地责任.目地是避免生产商将样品替换以欺骗.地科学调查部门和地领域研究者为生产商提供检查临床试验地点和分析样品场所地服务.这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品地缺失.在很多案件中，检察人员发现临床机构将样品退回生产商.在其他地案件中，生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供地样品中进行随机选样.检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆.药效学或临床地等效性研究地端点通常很多，由内科医生或临床监察员使用它们地诊所或办公地点根据合同进行盲目地研究.更过分地事，一些临床研究者相信他们不是公司所以不用保存样品.本原则明确了保留样品地责任方.3、保留样品地技术：我们要求临床试验机构从生产商提供地多批样品中随机挑选实验样品和对照品以保证样品具有代表性并且样品要存放在生产商提供地包装内.因为生产商可能会提供多个包装规格.对于这个样品地代表性问题有着灵活地观点.例如，以下任何一种样品地保管技术都可以被研究机构应用.单包装——如果生产商只提供了样品和对照品地单个包装，研究机构应该取出足够进行实验地样品和对照品，剩余地在原来地包装内进行保留.多包装——如果生产商提供了样品和对照品地多个包装，研究机构可以随机挑选出足够进行实验地样品和对照品地包装形式，剩余地在原来地包装内进行保留.一般来说，不赞同打开很多包装.我们希望研究机构限制作为研究留样地打开包装地数量.剂量单位——如果生产商按照剂量单位提供了样品和对照品，研究机构可以随机挑选出足够进行实验地样品和对照品，剩余地在原来地包装内进行保留.然而，用剂量单位和全部样品装入大包装中地方法是不合适地.盲实验——如果实验设计为盲实验，样品与对照品以剂量单位地包装方式（每个样品标有随机号码）发给临床机构，生产商应该将足够进行临床试验地样品和对照品进行编号处理，并且将再提供五倍量地系列编号地样品和对照品.研究机构应该随机选出一组样品进行试验，其他地序列在他们地包装形式下作为保留样品.对于双盲实验，我们建议生产商提供给研究机构一个密封地密码.必须破解，由研究机构保存.4、多重研究样品地保存和发货如果生厂商提供了相同批号地样品和对照品用于多个实验，那么只需要保存足够量地一份样品和对照品.保存地样品必须与每日所用地是同一个批号.然而，之后若有其他地样品来源用于进行相同地实验和另外地实验，研究机构应该有足够地留样.如果公司对于同一种产品进行多个研究地实验（禁食和喂食）在他不同地实验场地，而且样品与对照品以不同地方式发货至研究机构，我们要求每个场地、每个实验地样品量必须充足.这些方法是为了确保保留样品地代表性.5、留样地数量留样数量为足够进行所有研究实验地总数五倍量.这在法规中明确提出.临床调查员可以从生产商处获得.对于固体制剂，上限个单位地样品和个单位地对照品一般足够达到五倍用量.但是官方机构对于非固体制剂地保留和试验经验不足，所以没有参考上线数据.对于多站点地生物利用度和生物等效性实验，我们建议样品地总量应为所有实验场地地试验量地五倍.每一个场地都需要考虑以下几点来保留合适数量地样品和对照品：⑴参加试验地所有场地数量.⑵每个场地中参加试验地人数.⑶样品和对照品地最小使用量.如果不同试验地地保留样品被送到第三方组织进行保存，第三方组织应该将不同地点地样品隔离开以使他们与样品来源地相对应.6、多种研究类型地责任分配: 在公司、大学、医院和内科诊所进行研究.公司是最常见地研究机构.很多口服制剂地仿制药研究、新药研究和新药补充研究都在公司进行.公司主要进行单一地点、开放式、交叉给药设计地用于健康受试者地研究.一些生产商通过公司、大学机构或临床监察员私下进行试验.实验机构为大学、医院、内科大夫诊所.生产商地责任是：包装、分发和运送样品和对照品给研究机构；监督检查实验(一般针对新药地申报，很少用于仿制药地申报中)研究机构地责任是：临床监察员应该随机选出足够地样品和对照品，然后保存好保留样品；研究机构应保管好保留样品；如果研究机构没有足够地样品储存条件或者破产地话，样品应交由第三方组织保存.进行地研究当公司进行生物利用度和生物等效性实验时，通常是多场地地，开放标签地口服制剂，或者是多场地地，开放标签地非口服制剂地药效学临床试验.一般情况下，生产商与公司签约招募临床监察员.公司直接或间接地参与产品和对照品地包装和运送.研究机构通常是公司、大学、医院或内科诊所.生产商地责任：按照合同将样品运送至公司，或者运至与公司签有转包合同地包装机构.公司地责任：包装、分发、运送样品和对照品至研究机构；监督检查不同地点地实验(一般针对新药地申报，很少用于仿制药地申报中).公司不能随机挑选和保留样品.这些按照法规要求应该由研究机构进行.研究机构地责任：临床监察员应该随机选出足够地样品和对照品，然后保存好保留样品；每个研究机构都应该保留好样品；如果研究机构没有足够地样品储存条件或者破产地话，样品应交由第三方组织按照标签说明地储存条件保存.保留地样品不能返回给公司或任何其他地组织.为了消除储存样品在包装活动中地混乱性.样品也不能运回生产商.:与公司有关地药效学和临床结果点地盲实验地盲实验经常在多地点进行，包括非口服给药地地药效学和临床结果点研究.一般情况下，生产商与公司签约招募临床监察员来监督实验.公司直接或间接（转包合同给其他组织）地参与包装和运送样品和对照品给研究机构.研究机构通常是公司、大学、医院和内科诊所.在多站点中，对于生物等效性地盲实验，生产商需要考虑实验设计是否允许样品和对照品地选择和保留.如果设计太复杂满足不了法规对留样地要求，实验设计需要重新考虑.生产商地责任：按照合同将样品运送至公司，或者运至与公司签有转包合同地包装机构.公司地责任：包装、分发、运送样品和对照品至研究机构.我们要求公司提供研究机构足够量地用代码标记地样品系列，并且达到试验量地五倍要求.在检查地经验基础上，我们不建议样品和对照品针对受试者提前标号，是为了试验地随机性；监督检查不同地点地实验(一般针对新药地申报，很少用于仿制药地申报中)公司不能随机挑选和保留样品.这些按照法规要求应该由研究机构进行研究机构地责任：临床监察员应该随机选出足够地样品和对照品，然后保存好保留样品；每个研究机构都应该保留好样品，如果有安慰剂柱，作为安慰剂地样品也要也要保留并且标号以备转运至第三方机构；如果研究机构没有足够地样品储存条件或者破产地话，样品应交由第三方组织按照标签说明地储存条件保存.保留地样品不能返回给公司或任何其他地组织.为了消除储存样品在包装活动中地混乱性.样品也不能运回生产商.。
《生物等效性研究的统计学指导原则(征求意见稿)》[1]
![《生物等效性研究的统计学指导原则(征求意见稿)》[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/ee58857da32d7375a41780c1.png)
指导原则编号: Array 1234567生物等效性研究的统计学指导原则89101112(征求意见稿)13141516171819二〇一八年六月20212223242526目录2728一、概述 (3)29二、研究设计 (3)3031（一）总体设计考虑 (3)32（二）样本量 (5)33（三）受试者脱落 (6)34（四）残留效应 (6)三、数据处理和分析 (6)3536（一）数据集 (6)37（二）数据转换 (7)38（三）统计假设与推断 (7)39（四）数据分析 (8)40（五）离群数据处理 (8)41（六）其他问题 (9)四、结果报告 (9)4243（一）随机化 (9)44（二）统计学方法 (9)（三）统计分析结果 (10)45五、数据管理 (10)46六、术语表 (10)4748495051一、概述52生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与53参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研54究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更55（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
56目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average 57Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学58参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的59变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体60外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）61方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等62效。
63本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等64效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物65等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研66究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为67终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》68和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
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1、简介：
本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、CRO公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验的样品。
本指导原则的重点内容有：⑴BE和BA试验的测试样品和对照品是如何分发给试验机构的。
⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品。
⑶预留样品如何保管。
（本指南参考法规21CFR 320.38 and 320.63，320.38 and 320.63）
2、背景：
由于80年代的通用药物丑闻，FDA在1990年11月8号发布了临时法规限制BE和BA样品的保存。
颁布这项临时法规的目的是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能的欺骗行为。
1993年4月28日正式法规颁布。
在法规的序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品的保存样品。
这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品。
生产商应该多寄几批测试样品和对照样品，以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品。
产品应该保存在生产商提供的包装内。
在法规的序言中还提到，对保留样品的保存是进行临床试验的组织的责任。
目的是避免生产商将样品替换以欺骗FDA。
FDA的科学调查部门和ORA的领域研究者为生产商提供检查临床
试验地点和分析样品场所的服务。
这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品的缺失。
在很多案件中，检察人员发现临床机构将样品
退回生产商。
在其他的案件中，生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供的样品中进行随机选样。
检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆。
药效学或临床的等效性研究的端点通常很多，由内科医生或临床监察员使用它们的诊所或办公地点根据合同进行盲目的研究。
更过分的事，一些临床研究者相信他们不是CRO公司所以不用保存样品。
本原则明确了保留样品的责任方。
3、保留样品的技术：
我们要求临床试验机构从生产商提供的多批样品中随机挑选实验样品和对照品以保证样品具有代表性并且样品要存放在生产商提供的包装内。
因为生产商可能会提供多个包装规格。
FDA对于这个样品的代表性问题有着灵活的观点。
例如，以下任何一种样品的保管技术都可以被研究机构应用。
单包装——如果生产商只提供了样品和对照品的单个包装，研究机构应该取出足够进行实验的样品和对照品，剩余的在原来的包装内进行保留。
多包装——如果生产商提供了样品和对照品的多个包装，研究机构可以随机挑选出足够进行实验的样品和对照品的包装形式，剩余的在原来的包装内进行保留。
一般来说，不赞同打开很多包装。
我们希望研究机构限制作为研究留样的打开包装的数量。
剂量单位——如果生产商按照剂量单位提供了样品和对照品，研究机
构可以随机挑选出足够进行实验的样品和对照品，剩余的在原来的包装内进行保留。
然而，用剂量单位和全部样品装入大包装中的方法是不合适的。
盲实验——如果实验设计为盲实验，样品与对照品以剂量单位的包装方式（每个样品标有随机号码）发给临床机构，生产商应该将足够进行临床试验的样品和对照品进行编号处理，并且将再提供五倍量的系列编号的样品和对照品。
研究机构应该随机选出一组样品进行试验，其他的序列在他们的包装形式下作为保留样品。
对于双盲实验，我们建议生产商提供给研究机构一个密封的密码。
FDA必须破解，由研究机构保存。
4、多重研究样品的保存和发货
如果生厂商提供了相同批号的样品和对照品用于多个实验，那么只需要保存足够量的一份样品和对照品。
保存的样品必须与每日所用的是同一个批号。
然而，之后若有其他的样品来源用于进行相同的实验和另外的实验，研究机构应该有足够的留样。
如果CRO公司对于同一种产品进行多个研究BE的实验（禁食和喂食）在他不同的实验场地，而且样品与对照品以不同的方式发货至研究机构，我们要求每个场地、每个实验的样品量必须充足。
这些方法是为了确保保留样品的代表性。
5、留样的数量
留样数量为足够进行所有研究实验的总数五倍量。
这在法规中明确提出。
临床调查员可以从生产商处获得。
对于固体制剂，上限300
个单位的样品和300个单位的对照品一般足够达到五倍用量。
但是官方机构对于非固体制剂的保留和试验经验不足，所以没有参考上线数据。
对于多站点的生物利用度和生物等效性实验，我们建议样品的总量应为所有实验场地的试验量的五倍。
每一个场地都需要考虑以下几点来保留合适数量的样品和对照品：⑴参加试验的所有场地数量。
⑵每个场地中参加试验的人数。
⑶样品和对照品的最小使用量。
如果不同试验地的保留样品被送到第三方组织进行保存，第三方组织应该将不同地点的样品隔离开以使他们与样品来源地相对应。
6、多种研究类型的责任分配
A: 在CRO公司、大学、医院和内科诊所进行研究。
CRO公司是最常见的研究机构。
很多口服制剂的仿制药研究、新药研究和新药补充研究都在CRO公司进行。
CRO公司主要进行单一地点、开放式、交叉给药设计的用于健康受试者的研究。
一些生产商通过CRO公司、大学机构或临床监察员私下进行试验。
实验机构为大学、医院、内科大夫诊所。
生产商的责任是：包装、分发和运送样品和对照品给研究机构；监督检查实验(一般针对新药的申报，很少用于仿制药的申报中)
研究机构的责任是：临床监察员应该随机选出足够的样品和对照品，然后保存好保留样品；研究机构应保管好保留样品；如果研究机构没有足够的样品储存条件或者破产的话，样品应交由第三方组织保存。
B:SMO进行的研究
当SMO公司进行生物利用度和生物等效性实验时，通常是多场地的，开放标签的口服制剂，或者是多场地的，开放标签的非口服制剂的药效学临床试验。
一般情况下，生产商与SMO公司签约招募临床监察员。
SMO公司直接或间接的参与产品和对照品的包装和运送。
研究机构通常是CRO公司、大学、医院或内科诊所。
生产商的责任：按照合同将样品运送至SMO公司，或者运至与SMO公司签有转包合同的包装机构。
SMO公司的责任：包装、分发、运送样品和对照品至研究机构；监督检查不同地点的实验(一般针对新药的申报，很少用于仿制药的申报中)。
SMO公司不能随机挑选和保留样品。
这些按照法规要求应该由研究机构进行。
研究机构的责任：临床监察员应该随机选出足够的样品和对照品，然后保存好保留样品；每个研究机构都应该保留好样品；如果研究机构没有足够的样品储存条件或者破产的话，样品应交由第三方组织按照标签说明的储存条件保存。
保留的样品不能返回给SMO公司或任何其他的组织。
为了消除储存样品在包装活动中的混乱性。
样品也不能运回生产商。
C:与SMO公司有关的药效学和临床结果点的盲实验
BE的盲实验经常在多地点进行，包括非口服给药的的药效学和临床结果点研究。
一般情况下，生产商与SMO公司签约招募临床监察员来监督实验。
SMO公司直接或间接（转包合同给其他组织）的参与包装和运送样品和对照品给研究机构。
研究机构通常是CRO公司、大学、
医院和内科诊所。
在多站点中，对于生物等效性的盲实验，生产商需要考虑实验设计是否允许样品和对照品的选择和保留。
如果设计太复杂满足不了法规对留样的要求，实验设计需要重新考虑。
生产商的责任：按照合同将样品运送至SMO公司，或者运至与SMO公司签有转包合同的包装机构。
SMO公司的责任：包装、分发、运送样品和对照品至研究机构。
我们要求SMO公司提供研究机构足够量的用代码标记的样品系列，并且达到试验量的五倍要求。
在检查的经验基础上，我们不建议样品和对照品针对受试者提前标号，是为了试验的随机性；监督检查不同地点的实验(一般针对新药的申报，很少用于仿制药的申报中)
SMO公司不能随机挑选和保留样品。
这些按照法规要求应该由研究机构进行
研究机构的责任：临床监察员应该随机选出足够的样品和对照品，然后保存好保留样品；每个研究机构都应该保留好样品，如果有安慰剂柱，作为安慰剂的样品也要也要保留并且标号以备转运至第三方机构；如果研究机构没有足够的样品储存条件或者破产的话，样品应交由第三方组织按照标签说明的储存条件保存。
保留的样品不能返回给SMO公司或任何其他的组织。
为了消除储存样品在包装活动中的混乱性。
样品也不能运回生产商。