胰岛素治疗概论
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的研钵中 z 将混合物冷冻 z 几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵
捶浸软 z 液体通过纸张被过滤出来 z 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射
z 1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提取物 z 血糖水平有明显下降 z 1921年12月底James B. Collip加入了研究小
组，改进了提取、分离、纯化的方法
胰岛素治疗概论
-----糖尿病的胰岛素基础 糖尿病的胰岛素治疗
糖尿病的胰岛素基础
历史上第一位
接受胰岛素注射的患者
z 14岁的男孩，处于死亡边 缘
z 1922年1月1日接受胰岛素 注射----注射部位形成脓 肿
z 1月23日再次接受Collip 提取的胰岛素注射----血 糖正常，尿糖及尿酮体消 失
最新糖尿病分型
• 1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，包括免疫 介导和特发性两类； • 2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素 分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗； • 其它特异性糖尿病：多种特殊原因造成的高血糖； • 妊娠期糖尿病
糖尿病的胰岛素治疗
药用胰岛素种属分类
z 动物胰岛素 猪胰岛素/牛胰岛素
Fra Baidu bibliotek
Ted Ryder --首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁
胰岛素治疗前
胰岛素治疗后
1923年诺贝尔奖授予 胰岛素的发明者
上左：Frederick G.Banting (1891-1941)
上右：James B.Collip (1892-1965)
下左：Charles H Best (1899-1978)
200
100
pmol/min
6am
健康对照者(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)
10am
2pm
6pm
10pm
2am
6am
时间
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理
胰岛素 敏感性
30% 50% 70% 100%
ADP
钙内流
胰岛素分泌
去极化 钙内流
胰岛素的分泌时相
z 第一时相：快速分泌相
z β细胞接受葡萄糖刺激, 在0.5-1.0分钟的潜伏期
后,出现快速分泌峰,持 续5-10分钟后下降
z 第二时相：延迟分泌相
z 快速分泌相后出现的缓 慢但持久的分泌峰,位于 刺激后30分钟左右
血浆胰岛素μU/L
静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 100
1
5
10
15
21
S
S
B链
S
S
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys
1
5
10
15
Gly
20
Glu
30
25
Arg
Gly
Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe
胰岛素结构
z 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 z 分子量为5734道尔顿 z A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 z 酸性，等电点为5.3 z 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同
z 人胰岛素 半生物合成人胰岛素/基因重组人胰岛素
z 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物/预混胰岛素类似物/长 效胰岛素类似物
不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别
B30
A8
A10
人胰岛素 猪胰岛素
苏氨酸 丙氨酸
苏氨酸 苏氨酸
异亮氨酸 异亮氨酸
牛胰岛素 胰岛素类似物
丙氨酸
丙氨酸
缬氨酸
诺和锐（Aspart）：B链28位脯氨酸被门冬氨酸替代 优泌乐（Lispro）：B链28位脯氨酸与29赖氨酸互换
胰岛素的分泌
z 通过细胞胞泌作用，释放入血液 z 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U z Ca++增加微管微丝活动，加速β细胞颗粒的移动 z β细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导
生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式
葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖
葡萄糖激酶
葡萄糖
G-6-P
代谢
信号 分泌颗粒
ATP
K+ATP
下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)
胰岛细胞的种类
细胞种类 (主要类型) A细胞(α) B细胞(β)
D细胞(δ)
F细胞(PP)
约占胰岛细胞 总数的%
分泌物
20%
胰高血糖素
75% 3-5% <2%
胰岛素、C肽及胰岛素 原
生长抑素及小量胃泌 素
胰多肽
胰岛素的生物合成
胰岛素 结构基因
胰岛素 分泌
50% 70% -100%
150%
2型 糖尿病 糖耐量低减
血糖代谢受损
100%
正常糖代谢
大血管病变
50% 40% 10%
2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的 病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）
第一时相 80
第二时相 60
40
20
0
0
30
60
90
时间 (分钟)
胰岛素
糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失
IGT/糖尿病 正常人
时间
Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678
糖尿病人的胰岛素分泌模式
800
700
胰 岛 600 素 500 分 泌 400 速 300 率
mRNA 翻译
储存在同一个分泌颗粒中， 总储存量为300U
锌-胰岛素六聚体 酶 C肽(31个氨基酸)
高尔基体
前
酶
胰岛素原
核糖体
胰岛素原
(86个氨基酸)
内质网
折叠
锌-胰岛素
原六聚体
胰岛素的结构
A链
S
S
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
z 生存到27岁
Leonard Thompson
胰岛素分离研究小组
z 1921年夏天 z 多伦多大学 z J.J.R Macleod 生理学教授 z Frederick Grant Banting 外科医生 z Charles H. Best 医学院学生
早期的实验
z 结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 z 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过
诊断标准
1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/l(200mg/dl)
或 2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)
或 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平
≥11.1mmol/l(200mg/dl) 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致
捶浸软 z 液体通过纸张被过滤出来 z 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射
z 1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提取物 z 血糖水平有明显下降 z 1921年12月底James B. Collip加入了研究小
组，改进了提取、分离、纯化的方法
胰岛素治疗概论
-----糖尿病的胰岛素基础 糖尿病的胰岛素治疗
糖尿病的胰岛素基础
历史上第一位
接受胰岛素注射的患者
z 14岁的男孩，处于死亡边 缘
z 1922年1月1日接受胰岛素 注射----注射部位形成脓 肿
z 1月23日再次接受Collip 提取的胰岛素注射----血 糖正常，尿糖及尿酮体消 失
最新糖尿病分型
• 1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，包括免疫 介导和特发性两类； • 2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素 分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗； • 其它特异性糖尿病：多种特殊原因造成的高血糖； • 妊娠期糖尿病
糖尿病的胰岛素治疗
药用胰岛素种属分类
z 动物胰岛素 猪胰岛素/牛胰岛素
Fra Baidu bibliotek
Ted Ryder --首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁
胰岛素治疗前
胰岛素治疗后
1923年诺贝尔奖授予 胰岛素的发明者
上左：Frederick G.Banting (1891-1941)
上右：James B.Collip (1892-1965)
下左：Charles H Best (1899-1978)
200
100
pmol/min
6am
健康对照者(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)
10am
2pm
6pm
10pm
2am
6am
时间
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理
胰岛素 敏感性
30% 50% 70% 100%
ADP
钙内流
胰岛素分泌
去极化 钙内流
胰岛素的分泌时相
z 第一时相：快速分泌相
z β细胞接受葡萄糖刺激, 在0.5-1.0分钟的潜伏期
后,出现快速分泌峰,持 续5-10分钟后下降
z 第二时相：延迟分泌相
z 快速分泌相后出现的缓 慢但持久的分泌峰,位于 刺激后30分钟左右
血浆胰岛素μU/L
静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 100
1
5
10
15
21
S
S
B链
S
S
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys
1
5
10
15
Gly
20
Glu
30
25
Arg
Gly
Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe
胰岛素结构
z 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 z 分子量为5734道尔顿 z A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 z 酸性，等电点为5.3 z 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同
z 人胰岛素 半生物合成人胰岛素/基因重组人胰岛素
z 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物/预混胰岛素类似物/长 效胰岛素类似物
不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别
B30
A8
A10
人胰岛素 猪胰岛素
苏氨酸 丙氨酸
苏氨酸 苏氨酸
异亮氨酸 异亮氨酸
牛胰岛素 胰岛素类似物
丙氨酸
丙氨酸
缬氨酸
诺和锐（Aspart）：B链28位脯氨酸被门冬氨酸替代 优泌乐（Lispro）：B链28位脯氨酸与29赖氨酸互换
胰岛素的分泌
z 通过细胞胞泌作用，释放入血液 z 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U z Ca++增加微管微丝活动，加速β细胞颗粒的移动 z β细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导
生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式
葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖
葡萄糖激酶
葡萄糖
G-6-P
代谢
信号 分泌颗粒
ATP
K+ATP
下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)
胰岛细胞的种类
细胞种类 (主要类型) A细胞(α) B细胞(β)
D细胞(δ)
F细胞(PP)
约占胰岛细胞 总数的%
分泌物
20%
胰高血糖素
75% 3-5% <2%
胰岛素、C肽及胰岛素 原
生长抑素及小量胃泌 素
胰多肽
胰岛素的生物合成
胰岛素 结构基因
胰岛素 分泌
50% 70% -100%
150%
2型 糖尿病 糖耐量低减
血糖代谢受损
100%
正常糖代谢
大血管病变
50% 40% 10%
2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的 病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）
第一时相 80
第二时相 60
40
20
0
0
30
60
90
时间 (分钟)
胰岛素
糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失
IGT/糖尿病 正常人
时间
Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678
糖尿病人的胰岛素分泌模式
800
700
胰 岛 600 素 500 分 泌 400 速 300 率
mRNA 翻译
储存在同一个分泌颗粒中， 总储存量为300U
锌-胰岛素六聚体 酶 C肽(31个氨基酸)
高尔基体
前
酶
胰岛素原
核糖体
胰岛素原
(86个氨基酸)
内质网
折叠
锌-胰岛素
原六聚体
胰岛素的结构
A链
S
S
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
z 生存到27岁
Leonard Thompson
胰岛素分离研究小组
z 1921年夏天 z 多伦多大学 z J.J.R Macleod 生理学教授 z Frederick Grant Banting 外科医生 z Charles H. Best 医学院学生
早期的实验
z 结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 z 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过
诊断标准
1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/l(200mg/dl)
或 2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)
或 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平
≥11.1mmol/l(200mg/dl) 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致