药物化学第三章外周神经系统药4H1受体拮抗剂
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NaNH2, C6H5CH3 N
O O N
HCOOH, DM F H2O
N N
代谢
Cl N
吸收迅速完全；
N
作用持久；
代谢物：N-去甲基，N-氧化，其他。
Cl
作用
N
N
作用较强，用量少，副作用小； 用于过敏性的疾病—鼻炎、皮肤粘膜过敏；
荨麻疹，血管舒张性鼻炎；
接触性皮炎； 药物、食物引起的过敏
结构特点
Cl O
N OH
. OH
N
丙胺类抗组胺药；
O
光学活性
➢S构型为右旋体，活性较左旋大，以消旋
体入药
Cl
Ar Ar' X
R N
R'
N N
合成
Cl
H2N
N Cl2, Na2CO3 CCl4
N
C6H5NH2, HCl
1. NaNO2, HCl N 2 .Cu2Cl2, HCl
Cl
Cl
Cl
BrCH2CH(OEt)2
Cl
O
N
OH
N
抗过敏 吸收快、好 副作用小，绝大部分以原形经肾排出
同类药
O
Cl
O
N
OH
N
哌嗪类抗组胺药
西替利嗪
去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美 克利嗪、布克利嗪、奥沙米特
R'
R
N
N
咪唑斯汀 Mizolastine
F
结构特点
N N
N
NN HN
芳环、三个氮杂环；
O
两个胍基在杂环中；
所有N都在叔胺、酰胺、芳环中，碱性弱；
非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物
O
Cl
O
N
OH
N
2-[4-[(4-氯苯基) 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Cl
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
N N
O O
OH
西替利嗪
Cl
O
N
OH
N
羟嗪 hydroxyzine
Ar Ar' X
R N
R'
西替利嗪的合成
Cl
Cl
NH
N
Cl(CH2)2OCH2CN
H1、H2、H3受体
➢H1受体作用的效应
1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑 肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而 呼吸困难；
2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性 增加，产生水肿和痒感；
3、参与变态反应。
➢H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶
分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关；
➢H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经
和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。
抗组胺药物分类
1、组氨酸脱羧酶抑制剂，直接影响组胺 的合成；
2、阻断组胺释放的抗组胺药；
3、受体拮抗剂—H1, H2
➢与组胺受体结合，但不产生作用，从而使
组胺受体失去和组胺结合的机会。
NH2 组氨 酸脱羧酶
NH2
HN
NO
OH
HN N
抗组胺药的历史
1933年研究抗疟药时，发现哌罗克生有抗 组胺作用，由此开始了H1受体拮抗剂的研 究。
O N
O
Piperoxan
H1受体拮抗剂分类
X = N 乙二胺类，哌嗪类 X = O 氨基醚类 X = C 丙胺类、哌啶类、三环（如异丙嗪 ）
Ar Ar' X
R N
R'
S
N N
异丙嗪
马来酸氯苯那敏
扑尔敏 第一代H1受体拮抗剂
Cl O
N OH
. OH
N O
N, N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺 丁烯二酸盐
代谢物无活性
作用
对H1受体有高度的特异性和选择性 起效快，强效，长效
有效抑制其他炎症介质的释放
H1受体拮抗剂的发展历史
第一代 脂溶性大，易通过血脑屏障，进入中
枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。选择 性不够强，呈现抗肾上腺素、抗5-HT、抗 胆碱、镇痛、局麻等副作用。 第二代
难通过血脑屏障进入中枢。对外周H1 受体选择性高，避免中枢副作用。
当机体受到刺激时就释放进入细胞间液
（如受到毒素、水解酶、食物、化学物品 的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的 细胞膜改变（发炎过敏））；
释放依赖于Ca2+和GTP的存在。
组胺在体内的生物合成
NH2 组氨 酸脱羧酶
NH2
HN
NO
OH
HN N
组氨酸 histidine
组胺 histamine
组胺受体
抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的 作用，服用一定时间后可见体重增加。
氯雷他定 <<<<<<< 赛庚啶
Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂
Cl N
N
OO
作用特点
口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用
Cl N
N
OO
Cl N
N
赛庚啶
N
OO
盐酸西替利嗪
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪
组胺结构：
54
NH2
HN N 12 3
45
NH2
N NH 3 21
54
NH2
组胺的生理作用
HN N
12 3
细胞间传递信息，参与一系列复杂的生理
过程；
存在于肥大细胞中，组胺和肝素-蛋白质形 成粒状复合物；
已经撤销的第二代抗组胺药
特非那定 ——合用（与抗生素、抗真菌药等）产生 严重的心脏病。
阿司咪唑（息斯敏） ——心脏毒性
小结Βιβλιοθήκη Baidu
马来酸氯苯那敏（掌握） 氯雷他定（掌握）
副作用：
嗜睡，口渴，多尿
丙烯类类似物
Cl N
N
E型（反式）异构体的活性大大高于Z型 如：阿伐斯汀
Ar Ar' X
R N
R'
N
H N
COOH
盐酸赛庚啶
结构特点
三环类抗组胺H1类药物
N
作用
更强，有较强的H1受体拮抗作用； 有轻度或中度的抗5-HT和抗胆碱作用。
用途
适用于过敏性疾病—瘙痒；
K2CO3
N O N N
1. KOH 2. HCl
O
Cl
O
N
OH
N
. 2.HCl
作用特点
O
Cl
O
N
OH
N
选择性作用于H1受体，作用强而持久； 非镇静型H1受体拮抗剂—不易通过血脑屏
障（羧基）； 对5-HT受体和M胆碱受体作用极小 吸收快、好； 副作用小，绝大部分以原形经肾排出
临床应用
O
整体分子相对稳定
F
吸收和排泄
N N
N
NN HN
O
生物利用度90％（接近注射），1.5h达到
血浆药物峰浓度。
与血浆蛋白高度结合，游离药物占血药浓 度的1.6％，具有较高分布值。
消除半衰期在6.1-25h，平均13.7h
F
代谢途径
N N
N
NN HN
在肝中的葡萄糖醛酸化，主要不经过药酶 O
P450代谢（可减少药物的相互作用）。
O O N
HCOOH, DM F H2O
N N
代谢
Cl N
吸收迅速完全；
N
作用持久；
代谢物：N-去甲基，N-氧化，其他。
Cl
作用
N
N
作用较强，用量少，副作用小； 用于过敏性的疾病—鼻炎、皮肤粘膜过敏；
荨麻疹，血管舒张性鼻炎；
接触性皮炎； 药物、食物引起的过敏
结构特点
Cl O
N OH
. OH
N
丙胺类抗组胺药；
O
光学活性
➢S构型为右旋体，活性较左旋大，以消旋
体入药
Cl
Ar Ar' X
R N
R'
N N
合成
Cl
H2N
N Cl2, Na2CO3 CCl4
N
C6H5NH2, HCl
1. NaNO2, HCl N 2 .Cu2Cl2, HCl
Cl
Cl
Cl
BrCH2CH(OEt)2
Cl
O
N
OH
N
抗过敏 吸收快、好 副作用小，绝大部分以原形经肾排出
同类药
O
Cl
O
N
OH
N
哌嗪类抗组胺药
西替利嗪
去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美 克利嗪、布克利嗪、奥沙米特
R'
R
N
N
咪唑斯汀 Mizolastine
F
结构特点
N N
N
NN HN
芳环、三个氮杂环；
O
两个胍基在杂环中；
所有N都在叔胺、酰胺、芳环中，碱性弱；
非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物
O
Cl
O
N
OH
N
2-[4-[(4-氯苯基) 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Cl
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
N N
O O
OH
西替利嗪
Cl
O
N
OH
N
羟嗪 hydroxyzine
Ar Ar' X
R N
R'
西替利嗪的合成
Cl
Cl
NH
N
Cl(CH2)2OCH2CN
H1、H2、H3受体
➢H1受体作用的效应
1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑 肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而 呼吸困难；
2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性 增加，产生水肿和痒感；
3、参与变态反应。
➢H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶
分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关；
➢H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经
和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。
抗组胺药物分类
1、组氨酸脱羧酶抑制剂，直接影响组胺 的合成；
2、阻断组胺释放的抗组胺药；
3、受体拮抗剂—H1, H2
➢与组胺受体结合，但不产生作用，从而使
组胺受体失去和组胺结合的机会。
NH2 组氨 酸脱羧酶
NH2
HN
NO
OH
HN N
抗组胺药的历史
1933年研究抗疟药时，发现哌罗克生有抗 组胺作用，由此开始了H1受体拮抗剂的研 究。
O N
O
Piperoxan
H1受体拮抗剂分类
X = N 乙二胺类，哌嗪类 X = O 氨基醚类 X = C 丙胺类、哌啶类、三环（如异丙嗪 ）
Ar Ar' X
R N
R'
S
N N
异丙嗪
马来酸氯苯那敏
扑尔敏 第一代H1受体拮抗剂
Cl O
N OH
. OH
N O
N, N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺 丁烯二酸盐
代谢物无活性
作用
对H1受体有高度的特异性和选择性 起效快，强效，长效
有效抑制其他炎症介质的释放
H1受体拮抗剂的发展历史
第一代 脂溶性大，易通过血脑屏障，进入中
枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。选择 性不够强，呈现抗肾上腺素、抗5-HT、抗 胆碱、镇痛、局麻等副作用。 第二代
难通过血脑屏障进入中枢。对外周H1 受体选择性高，避免中枢副作用。
当机体受到刺激时就释放进入细胞间液
（如受到毒素、水解酶、食物、化学物品 的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的 细胞膜改变（发炎过敏））；
释放依赖于Ca2+和GTP的存在。
组胺在体内的生物合成
NH2 组氨 酸脱羧酶
NH2
HN
NO
OH
HN N
组氨酸 histidine
组胺 histamine
组胺受体
抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的 作用，服用一定时间后可见体重增加。
氯雷他定 <<<<<<< 赛庚啶
Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂
Cl N
N
OO
作用特点
口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用
Cl N
N
OO
Cl N
N
赛庚啶
N
OO
盐酸西替利嗪
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪
组胺结构：
54
NH2
HN N 12 3
45
NH2
N NH 3 21
54
NH2
组胺的生理作用
HN N
12 3
细胞间传递信息，参与一系列复杂的生理
过程；
存在于肥大细胞中，组胺和肝素-蛋白质形 成粒状复合物；
已经撤销的第二代抗组胺药
特非那定 ——合用（与抗生素、抗真菌药等）产生 严重的心脏病。
阿司咪唑（息斯敏） ——心脏毒性
小结Βιβλιοθήκη Baidu
马来酸氯苯那敏（掌握） 氯雷他定（掌握）
副作用：
嗜睡，口渴，多尿
丙烯类类似物
Cl N
N
E型（反式）异构体的活性大大高于Z型 如：阿伐斯汀
Ar Ar' X
R N
R'
N
H N
COOH
盐酸赛庚啶
结构特点
三环类抗组胺H1类药物
N
作用
更强，有较强的H1受体拮抗作用； 有轻度或中度的抗5-HT和抗胆碱作用。
用途
适用于过敏性疾病—瘙痒；
K2CO3
N O N N
1. KOH 2. HCl
O
Cl
O
N
OH
N
. 2.HCl
作用特点
O
Cl
O
N
OH
N
选择性作用于H1受体，作用强而持久； 非镇静型H1受体拮抗剂—不易通过血脑屏
障（羧基）； 对5-HT受体和M胆碱受体作用极小 吸收快、好； 副作用小，绝大部分以原形经肾排出
临床应用
O
整体分子相对稳定
F
吸收和排泄
N N
N
NN HN
O
生物利用度90％（接近注射），1.5h达到
血浆药物峰浓度。
与血浆蛋白高度结合，游离药物占血药浓 度的1.6％，具有较高分布值。
消除半衰期在6.1-25h，平均13.7h
F
代谢途径
N N
N
NN HN
在肝中的葡萄糖醛酸化，主要不经过药酶 O
P450代谢（可减少药物的相互作用）。