工艺验证

生产工艺的再验证
生产工艺的再验证主要针对以下两种情况：
•当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再 验证以及确定再验证的范围和程度。可能需要进行再验证的情况包括但不局限于： o 关键起始物料的变更（可能影响产品质量的物理性质如密度、黏度或粒度分布）；
o 关键起始物料生产商的变更；
工艺验证的类型
工艺验证通常可以按照以下三种方式进行： •前验证（也可被称为前瞻性验证或预验证）；
•同步验证；
•回顾性验证。
工艺验证的类型
前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前 验证的方式，在验证成功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品批
量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的
o 生产工艺从一个公司、工厂或建筑转移到其他公司、工厂或建筑； o 反复出现的不良工艺趋势或IPC偏差、产品质量问题、或超标结果（这些情况下应先确 定并消除引起质量问题的原因，之后再进行再验证）；
o 异常情况（例如，在自检过程中或工艺数据趋势分析中发现的）。
生产工艺的再验证ห้องสมุดไป่ตู้
• 周期性的再验证
要确保工艺处于持续验证状态，应收集和评估关于工艺性能的数据和信息，可使发现非预期 的工艺波动成为可能。此外，生产工艺在完成首次验证之后，应定期进行再验证以确定它们 仍保持验证状态并仍能满足要求，再验证的频率可以由企业根据产品、剂型等因素自行制定 。周期性的再验证可以采用同步验证的方式、回顾的方式或二者相结合的方式进行，方式的 选择应基于品种和剂型的风险。如果采用回顾的方式，回顾时需考虑以下内容： o批生产过程记录和包装过程记录； o 过程控制图表； o 以往数据资料； o变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施）； o 工艺过程的性能表现（如工艺能力分析）； o已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。
o 包装材料的变更（例如塑料代替玻璃）； o 扩大或减小生产批量； o 技术、工艺、或工艺参数的变更（例如混合时间的变化或干燥温度的变化）； o 设备的变更（例如增加了自动检查系统）；设备上相同部件的替换通常不需要进行再验 证，但可能影响产品质量的情况除外； o 生产区域或公用系统的变更；
o发生返工或再加工；
第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
工艺验证法规要求
基于对上述法规的理解和制药企业的生产实践，所有市售药物产品或药物中间体的
生产过程都需要验证。生产工艺中涉及到的可能影响最终产品质量的因素应在工艺
的开发阶段确定，在开发结束之后通过工艺验证对这些因素的影响进行系统化的评 估。（2010年药品GMP指南）
备注：通常如果通过回顾可以证明工艺的受控状态时，可以采用回顾的方式进行 周期性再验证；但关键工艺过程（如灭菌）的周期性再验证不建议采用回顾的方 式，而应重复(或部分重复）首次验证中的测试内容。
工艺验证的前提
• 已经批准的主生产处方、基准批记录（Master Batch Record, 原版空白批记录）以及相关的SOP;
•所有用于验证的测试设备仪表都应该在校验有效期内； •产品的定义： 终产品的标准；中间过程控制标准； 已有药品的相等性。
•关键过程参数和操作范围，包括对其范围的理由说明或包含理由说明的其他参考文件；
•可接受标准； •取样计划，包括形式、量和样品数，附随特殊取样及操作要求； •稳定性测试要求；若无要求，方案须包含对这一决定的评估理由； •记录和评估结果的方法（如：统计分析）； •对均匀性研究的要求或现行研究的参考； •验证方案须清楚定义试验条件并且说明在验证中如何达到这些条件。
• 使用经过验证的检验方法；
• 参加验证的人员须在工作前进行培训，并将培训记录存档。
工艺验证的主要考察内容
工艺验证应对可能影响产品质量的关键因素进行考查，这些因素通常包括但不限于如下内容： •起始物料： 一般，起始物料如果具备下列特点，则被认为是关键起始物料：
起始物料的波动可能对产品质量产生不良影响；
起始原料决定了产品的关键特性（例如：缓释制剂中影响药物释放的材料）； 应对产品配方中的所有起始物料进行评估，以决定其关键性。应尽可能在工艺验证的不同批次中 使用不同批的关键起始物料。
• 工艺变量
如果工艺变量的波动可能对产品质量产生显著影响，则被认为是关键的工艺变量。在验证方案中 ，应对每一个关键变量设置特定的接受标准。关键工艺变量应通过风险评估进行确定，整个生产 过程从起始物料开始，到成品结束都需要包含在风险评估中。常见的关键工艺变量包括，但不限 于： 工艺时间，温度，压力； 电导率；pH 值； 不同工艺阶段的产率； 微生物负荷； 巳称量的起 始原料、中间物料和半成品的储存时间和周期； 批内的均匀性，通过适当的取样和检测进行评 估。
o 前次验证中定义的改正或预防性措施，如适用；
o工艺验证状态的变更；
生产工艺的再验证
o 召回、严重偏差以及确定的由相应工艺导致的超标结果（放行时或稳定性测试 中）、合理的投诉以及退货也应进行评估； o 放行测试、稳定性考察及/或中间过程控制数据的趋势；
o与工艺相关的质量标准限度、检验规程、验证文件的当前状态。
工艺验证（process validation）
工艺验证的定义
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第七章 确认与验证
•第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素 能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
•第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证 的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 确认: 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（2010版GMP附 则）。主要包括设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ（2010版GMP 第
生产。
工艺验证的类型
同步验证：在某些非常特殊的情况下也可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证 ，即在常规生产过程中进行验证。同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中 规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、 有文件记录并且经过质量部门批准。同步性验证方法适用于以下情况：
工艺验证法规要求
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目
标： （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用
途和注册要求的产品。
第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺 在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
此外，对验证结果进行评估时可以采取对比的方式识别质量方面的波动。例如，首次验证所生产 的产品应与用于药品申请时所生产的产品（关键批或生物等效批）质量进行对比；由于工艺变更 引起的再验证，验证产品应与变更前的产品质量进行比较。
文件
•药品生产质管理规范（2010年修订) •第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、 设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。
此外，还有一些关键变量是与剂型和具体操作过程相关的。
工艺验证的主要考察内容
• 中间过程控制 在工艺验证中应对重要的工艺变量进行监控，并对结果进行评估。 • 成品质量测试 产品质量标准中所有的检测项目都需要在验证过程中进行检测。测试结果必须符合相关的质量 标准或产品的放行标准。 •稳定性研究
所有验证的批次都应通过风险分析评估是否需执行稳定性考察，以及确定稳定性考察的类型和 范围。
文件
•确认和验证的文件是厂房、设施、设备等的重要的GMP文件，应根据相关的标准操
作规程建立并保存，其应能反映出厂房、设施、设备、工艺、分析方法、清洁程序 的确认或验证状态。应确保在它们生命周期以及退役后的一段时间之内确认和验证 文件被妥善的保存。 •确认和验证的活动应按照书面的确认和验证方案执行。方案中详细规定如何执行确 认和验证活动；方案应被审核及批准；方案中应规定关键的步骤以及接受标准。应 根据方案起草确认和验证报告，其中包括对于结果的总结、对于偏差或异常情况的 评估以及对于确认和验证的最终结论。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产
设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要 时，还应当经药品监督管理部门批准。
第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾
分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够 达到预期结果。
一百四十条）
验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 （2010版GMP附则）。主要包括工艺验证、清洁验证、分析方法验证、计算机化系统验证。
（2010年药品GMP指南）
工艺验证：应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册 要求的产品。（2010版GMP 第一百四十条）
工艺验证文件
验证方案内容： •产品描述，包括产品名称、剂型、适用剂量和待验证基准批记录的版本； •过程流程图表说明关键过程步骤以及监控的关键过程参数； •原料列表，包括参考标准和物料代码（如物料清单）；
•将要使用的验证方法的描述（如：预验证、回顾性验证、同步性验证）并带有对所选方法的理由说明；
•参与验证的设备和设施列表；以及是否经过确认；
此类验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用，当发生产品组分变更、操 作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证。回顾性验证基于历史数据，所 涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。 备注：通常认为回顾性验证只适用于在验证概念首次提出之前就已经开始生产的工
艺，而在中国GMP (1998版）中就已经明确提出了验证的要求。因此，这种类型的 验证今后应越来越少的被应用。FDA最新工艺验证指南中甚至并未出现回顾性验证 的概念。
• 取样计划 工艺验证过程中所涉及的取样应按照书面的取样计划执行，其中应包括取样时间、方法、人员 、工具、取样位置、取样数量等。通常，工艺验证应采用比常规生产更严格的取样计划。 • 设备 在验证开始之前应确定工艺过程中所有涉及到的设备，以及关键设备参数的设定范围。验证范 围应包含“最差条件”，即最有可能产生产品质量问题的参数设定条件。
• 基准批记录的建立应基于配方和工艺规程，它应该带有专门、详细的生产指导和细则，须建立于验 证方案起草之前，并在工艺过程验证开始前得到批准。基准批记录中需规定主要的工艺参数，例如： o 活性原料和辅料的量，包括造粒和包衣过程需要溶液的量； o 确定关键工艺过程参数以及参数范围。 • 设备确认（包括实验室设备）— 在生产工艺过程验证前，所有参与验证的设施、设备、系统（包括 计算机化系统）都必须完成设备确认。设备确认完成的情况应包括在工艺验证方案中。 •可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、检査和灭菌）都须事先经过确认或验证 • 关键仪表的校准； •终产品、过程中间控制检测、原料和组成成分都应该具备经过批准的标准； • 购买、储存并批准工艺验证所需的原料和组成成分；
•由于需求很小而不常生产的产品，如“孤儿药物”即用来治疗罕见疾病的药物或
•每年生产少于3 批的产品；
•生产量很小的产品，如放射性药品； •从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的情况下；
•已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时；
•已验证的工艺进行周期性再验证时。
工艺验证的类型
回顾性验证：有些历史遗留的产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足条件时可 以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证。
•第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批 准。确认或验证方案应当明确职责。
•第一百六十二条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验 记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负 责管理，至少保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要 文件应当长期保存。