宫立群 非小细胞肺癌术后辅助靶向治疗临床研究
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• 术后辅助治疗发展史
单纯手术
环磷酰胺最早用于术后辅 助治疗
顺铂开始应用于术后辅助 治疗
靶向药物出现
1960及以前
1960
1970
1980
1990
2000
2010
未来
1995年非小细胞肺癌协
作组进行了一项包括 4767例患者的荟萃分析， 结果显示5年OS提高5%， 但OS差别无统计学意义 （HR=0.87, P=0.08）,提
OPTIMAL: 进展期EGFR突变NSCLC中 Erlotinib 组的PFS显著优于化疗
1.0
Events, Median,
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
n
n (%) months 95% CI
0.8
Tarceva 82 58 (70.73) 13.7 10.58–15.28
G/C 72 64 (88.89) 4.6 4.21–5.42
评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨(NP)方案用于伴有表皮生 长因子受体 19或21外显子活化突变的ⅢA期非小细胞肺癌 (NSCLC)完全切除术后辅助治疗疗效及安全性 Ⅱ期多中心随机对照临床研究 (ML 28280)
A multicenter, randomized, open-label, phase II trial of Erlotinib versus Vinorelbin plus Cisplatin as adjuvant treatment in stage IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating mutation of epidermal growth factor
次要终点：
➢DFS (disease free survival, DFS); ➢ OS (overall survival, OS); ➢安全性(NCI CTCAE 4.0版); ➢采用FACT-LC及LCSS量表比较两组的生活质量; ➢探索性分子标志物分析
主要终点
➢ Progression-free survival, (PFS)
次要终点
➢ Overall survival (OS), objective response rate, time to disease progression, duration of response, safety, HRQoL (FACT-L, LCSS), exploratory biomarker analyses
(n=94)
厄洛替尼 150mg/d 最长连续服用2年
肿瘤复发
R
分层因素：吸烟状态、组织病理学、19/21外 显子突变类型
长春瑞滨 25mg d1,d8 顺铂 75mg d1
每3周一个周期，4个周期
肿瘤复发
主要终点：
2年无疾病生存率 （disease free survival rate, DFSR）
0.6
HR=0.164 (95% CI: 0.105–0.256)
0.4
Log-rank p<0.0001
PFS probability
0.2
0
0
5
10
15
20
25
30
Time (months)
Patients at risk
Tarceva 82
70
51
29
8
2
0
G/C
72
26
4
1
0
0
0
Zhou CC, et al. JCO, Vol 29, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2011: 7520
术后 TKI 辅助治疗有 DFS 获益的趋势
Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(3):569-575
研究背景 MSKCC回顾性分析：2 年 OS 率
2年 OS 率在TKI 辅助治疗组 vs 对照组：96% vs 90%， HR=0.62
(0.26-1.51, p=0.296)
术后辅助治疗
研究背景 OPTIMAL
未行化疗
IIIB/IV NSCLC EGFR 活化突变
(19外显子缺失或21号外显子 点突变)
ECOG PS 0–2
(n=165)
厄洛替尼 150mg/day
R
1:1
吉西他滨 (1000 mg/m2 d1,8) 卡铂 (AUC5 d1) 3周方案, 4个周期
示含铂辅助可能有效
2008年LACE荟萃分析 4584例患者显示，术后
化疗组OS获益 （HR=0.89，P=0.005），
5年生存提高5.4%。 2008年另一项研究 CALGB9633进一步证明 原发肿瘤直径≧4cm有 OS获益（ HR=0.69，
P=0.043 ）
BR19和 RADIANT相继开 展，靶向药物进入
两组中 70～90% 是 I ~ II 期的患者，这部分患者 治疗后 OS 会很长，所以 在术后2年两组还没有明 显差异，再延长随访时间
可能就有显著差异
Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(3):569-575
研究设计
• IIIA期 NSCLC • R0根治性切除术后 • EGFR 19 或 21 外显子突变 • ≧18岁， ≦75岁 • ECOG PS 0–1
研究背景 MSKCC回顾性分析：患者基线特征
56 个患者术后接受 TKI 辅助治疗 111 个患者术后没有接受 TKI 辅助
治疗
TKI 辅助治疗组 I 期患者比例低于 对照组， III期的患者比例高于对照
组
• TKI 辅助治疗组的 TKI 的中位服 用时间是20个月
• 其中 21 例患者术前服用吉非替 尼 21 天，术后服用吉非替尼 2 年
• 另有 35 例患者术后服用吉非替 尼或厄洛替尼的持续时间根据 医师建议的时间而各不相同
Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(3):569-575
研究背景 MSKCC回顾性分析：2 年 DFS率
2年 DFS 率在 TKI 辅助治疗 组 vs 对照组： 89% vs 72%， HR=0.53 (0.281.03, p=0.06)
receptor (EGFR) in exon 19 or 21
➢ 研究背景 ➢ 研究设计 ➢ 研究目的和意义 ➢ 入排标准 ➢ R0 切除标准
➢ 目前进展
方案介绍
研究背景 可手术非小细胞肺癌的治疗现状
• 非小细胞肺癌患者中仅约1/3-1/4在初诊时可手术切除，可手术病例 包括Ⅰ期、Ⅱ期和部分可切除ⅢA期患者。
单纯手术
环磷酰胺最早用于术后辅 助治疗
顺铂开始应用于术后辅助 治疗
靶向药物出现
1960及以前
1960
1970
1980
1990
2000
2010
未来
1995年非小细胞肺癌协
作组进行了一项包括 4767例患者的荟萃分析， 结果显示5年OS提高5%， 但OS差别无统计学意义 （HR=0.87, P=0.08）,提
OPTIMAL: 进展期EGFR突变NSCLC中 Erlotinib 组的PFS显著优于化疗
1.0
Events, Median,
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
n
n (%) months 95% CI
0.8
Tarceva 82 58 (70.73) 13.7 10.58–15.28
G/C 72 64 (88.89) 4.6 4.21–5.42
评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨(NP)方案用于伴有表皮生 长因子受体 19或21外显子活化突变的ⅢA期非小细胞肺癌 (NSCLC)完全切除术后辅助治疗疗效及安全性 Ⅱ期多中心随机对照临床研究 (ML 28280)
A multicenter, randomized, open-label, phase II trial of Erlotinib versus Vinorelbin plus Cisplatin as adjuvant treatment in stage IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating mutation of epidermal growth factor
次要终点：
➢DFS (disease free survival, DFS); ➢ OS (overall survival, OS); ➢安全性(NCI CTCAE 4.0版); ➢采用FACT-LC及LCSS量表比较两组的生活质量; ➢探索性分子标志物分析
主要终点
➢ Progression-free survival, (PFS)
次要终点
➢ Overall survival (OS), objective response rate, time to disease progression, duration of response, safety, HRQoL (FACT-L, LCSS), exploratory biomarker analyses
(n=94)
厄洛替尼 150mg/d 最长连续服用2年
肿瘤复发
R
分层因素：吸烟状态、组织病理学、19/21外 显子突变类型
长春瑞滨 25mg d1,d8 顺铂 75mg d1
每3周一个周期，4个周期
肿瘤复发
主要终点：
2年无疾病生存率 （disease free survival rate, DFSR）
0.6
HR=0.164 (95% CI: 0.105–0.256)
0.4
Log-rank p<0.0001
PFS probability
0.2
0
0
5
10
15
20
25
30
Time (months)
Patients at risk
Tarceva 82
70
51
29
8
2
0
G/C
72
26
4
1
0
0
0
Zhou CC, et al. JCO, Vol 29, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2011: 7520
术后 TKI 辅助治疗有 DFS 获益的趋势
Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(3):569-575
研究背景 MSKCC回顾性分析：2 年 OS 率
2年 OS 率在TKI 辅助治疗组 vs 对照组：96% vs 90%， HR=0.62
(0.26-1.51, p=0.296)
术后辅助治疗
研究背景 OPTIMAL
未行化疗
IIIB/IV NSCLC EGFR 活化突变
(19外显子缺失或21号外显子 点突变)
ECOG PS 0–2
(n=165)
厄洛替尼 150mg/day
R
1:1
吉西他滨 (1000 mg/m2 d1,8) 卡铂 (AUC5 d1) 3周方案, 4个周期
示含铂辅助可能有效
2008年LACE荟萃分析 4584例患者显示，术后
化疗组OS获益 （HR=0.89，P=0.005），
5年生存提高5.4%。 2008年另一项研究 CALGB9633进一步证明 原发肿瘤直径≧4cm有 OS获益（ HR=0.69，
P=0.043 ）
BR19和 RADIANT相继开 展，靶向药物进入
两组中 70～90% 是 I ~ II 期的患者，这部分患者 治疗后 OS 会很长，所以 在术后2年两组还没有明 显差异，再延长随访时间
可能就有显著差异
Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(3):569-575
研究设计
• IIIA期 NSCLC • R0根治性切除术后 • EGFR 19 或 21 外显子突变 • ≧18岁， ≦75岁 • ECOG PS 0–1
研究背景 MSKCC回顾性分析：患者基线特征
56 个患者术后接受 TKI 辅助治疗 111 个患者术后没有接受 TKI 辅助
治疗
TKI 辅助治疗组 I 期患者比例低于 对照组， III期的患者比例高于对照
组
• TKI 辅助治疗组的 TKI 的中位服 用时间是20个月
• 其中 21 例患者术前服用吉非替 尼 21 天，术后服用吉非替尼 2 年
• 另有 35 例患者术后服用吉非替 尼或厄洛替尼的持续时间根据 医师建议的时间而各不相同
Janjigian YY, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(3):569-575
研究背景 MSKCC回顾性分析：2 年 DFS率
2年 DFS 率在 TKI 辅助治疗 组 vs 对照组： 89% vs 72%， HR=0.53 (0.281.03, p=0.06)
receptor (EGFR) in exon 19 or 21
➢ 研究背景 ➢ 研究设计 ➢ 研究目的和意义 ➢ 入排标准 ➢ R0 切除标准
➢ 目前进展
方案介绍
研究背景 可手术非小细胞肺癌的治疗现状
• 非小细胞肺癌患者中仅约1/3-1/4在初诊时可手术切除，可手术病例 包括Ⅰ期、Ⅱ期和部分可切除ⅢA期患者。