聚乙二醇

大学硕士学位论文

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第一章聚乙二醇及其参与的反应简介

1.1 引言

组合化学(Combinatorial Chemistry)是近20 年来在固相合成多肽基础上

发展起来的一项快速合成新技术，其实质在于能在短时间内合成大量化合物，

它在原理上与传统化学合成有着本质的不同。它是一门将化学合成、组合理

论、计算机辅助设计及合成自动化融于一体，在短时间内将各种构建单元经

巧妙构思、系统反复连接、产生大批分子多样性群体，形成化合物库，再以

巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能有目标功能的化合物结构的科

学。近年来，组合化学日益受到人们的关注，并成为化学领域内的研究热点

之一。

组合化学的一项主要技术是树脂支持的合成。自从1963 年Merrifield

[1]

发明了固相多肽合成方法至今，组合化学已得到了飞速发展。固相合成

(Solid-Phase Organic Synthesis, 简称SPOS)以其独特的优点，为快速建立一

个具有药理活性的杂环化合物库提供了一个强有力的手段

[2-4]

。尽管固相有机

合成获得了很大的成功，但由于固相反应的非均相反应本质决定了它还存在

一些缺点，如：反应活性降低，反应时间增加，非线性动力学行为，溶解问

题，与固相合成相连的纯合成问题等。这使许多有机合成专家追求更好的合

成策略，即恢复均相反应。用可溶性树脂支持代替不溶性交叉连接树脂，反

应条件与经典的有机化学反应条件相类似，产品的纯化也可以利用大分子的

性能，这种方法，称为液相合成(Liquid-Phase Organic Synthesis, 简称

LPOS)

[5]

，在本质上避免了固相合成的困难而保留了它积极的方面。这个过

程最根本的原理是在溶液中可溶性聚合物和试剂进行化学反应，当反应结束

后，聚合物载体通过沉淀从试剂中分离出来，然后过滤收集。与可溶性树脂

支持相连的试剂和催化剂在液相化学中也得到充分得发展。液相合成方法的

出现在很大程度上解决了其困难和缺点，它既兼容了固相合成与溶液相合成

的优点，又摒弃了他们的缺点，是实现组合化学的另一条重要途径。大学硕士学位论文

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Abstract

Recently, the liquid-phase organic synthesis supported by soluble polymer was

applied successfully to combinatorial chemistry and parallel synthesis. Synthetic

approaches which utilize soluble polymers termed liquid-phase chemistry, couple

the advantages of homogeneous solution chemistry with those of solid phase

methods. Under the previous research work of our workgroup, PEG-supported

piperazine was synthesized as a Knoevenagel catalyst; a series of multisubstituted

acrylic acid methyl esters and isoxazolines have been synthesized in this paper.

All reactions were highly efficient in giving the desired compounds in high yields

by simple precipitation and wash, which suited the demand of parallel and

combinatorial of small molecule libraries.

Firstly, Polymer-supported piperazine, that is PEG-supported piperazine, as a

Knoevenagel catalyst has been prepared and evaluated. The performance of

reusing the catalyst has been studied. The result indicate that it can effectively

catalyze Knoevenagel condensation and can be reused at least two times.

Secondly, the polymer-supported active methylene compound perform the

Knoevenagel condensation with aromatic aldehydes to give eight

2-Acetyl-3-phenylacrylic acid methyl esters. The yields were in the range of

(85~98%).

Thirdly, we have developed a practice and efficient liquid-phase synthetic

method of 3,5-isoxazoline via 1,3-dipolar cycloaddition. PEG-supported alkene

reacted with in situ generated nitrile oxides to give Eleven

bisubstituted-isoxazolines. The yields were in the range of (49-91%).

Keywords: Poly(ethylene glycol)(PEG4000), Liquid-Phase Organic Synthesis,

Knoevenagel condensation, Isoxazoline1

摘要

近年来，可溶性聚合物支载的液相有机合成已成功地应用于组合化学、

平行合成等领域。这种液相合成技术兼具了传统的溶液相有机合成与固相有

机合成的优点，因而受到了合成化学家们的重视。在本课题组的研究基础上，

本文发展了以可溶性聚合物聚乙二醇(PEG4000)为支载体，合成了聚乙二醇

支持的哌嗪作为Knoevenagel 缩合反应的催化剂；发展了液相合成多取代丙

烯酸甲酯和多取代异噁唑啉杂环化合物的新方法。这些合成方法操作简便，

反应条件温和，产率良好，适合于平行合成和组合化学技术制备化合物库的

基本要求。具体研究内容和结果如下：

1. 合成了可溶性树脂支持的催化剂，即聚乙二醇4000支持的哌嗪，用该

树脂催化系列Knoevenagel缩合反应，并且研究了催化剂循环使用的情况。结

果表明，聚乙二醇4000支持的哌嗪对Knoevenagel缩合反应具有较好的催化性

能，而且可以循环使用多次。

2. 发展了由聚乙二醇支持的活泼亚甲基化合物与芳醛进行Knoevenagel

缩合，液相合成多取代丙烯酸甲酯的新方法。得到了8 个2-乙酰基-3-芳基丙

烯酸甲酯，产率为85-98%。

3. 发展了由聚乙二醇支持的烯与腈氧化物的1,3-偶极环加成反应液相合

成多取代异噁唑啉的新方法。得到了11 个3,5-二取代异噁唑啉衍生物，产率

49-91%。

关键词：聚乙二醇4000，液相有机合成，Knoevenagel 缩合，异噁唑啉安徽师范大学硕士学位论文

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1.2 聚乙二醇简介

目前用于液相合成的可溶性树脂有聚乙二醇、聚苯乙烯等

[6-12]

，在这些

可溶性树脂中，聚乙二醇

[13]