典型化学制药工艺
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
典型化学制药工艺
典型化学制药工艺1. 简介化学制药工艺是将原材料通过一系列的化学反应转化为药物的过程。
在制药工艺中，通过控制反应条件，选择适当的催化剂和溶剂，以及优化反应步骤，可以获得高纯度、高产率的药物。
典型化学制药工艺通常包括四个主要步骤：原料准备、反应、纯化和成品制备。
在每个步骤中，都需要严格控制各种参数，确保反应的可重复性和产品质量。
2. 原料准备在化学制药工艺中，原料的纯度和质量是非常重要的。
通常情况下，制药过程所使用的原料是化学合成的中间体或原料药。
在原料准备步骤中，首先需要对原料进行检验和验证。
这包括检查原料的外观、纯度和湿度等特性。
对于需要去除杂质的原料，还需要进行进一步的处理，如晶体化、精炼或过滤等。
3. 反应反应是化学制药工艺中最核心的步骤之一。
在反应步骤中，根据制药的要求，通过控制温度、压力、pH值和反应时间等参数，将原料转化为目标产物。
在反应过程中，需要选择合适的催化剂和溶剂。
催化剂可以提高反应的速率和选择性，溶剂可以提供适当的反应环境。
此外，在一些复杂的反应中，还需要添加辅助剂，如络合剂或配体来促进反应的进行。
在工业化生产中，通常采用连续式反应器或批量反应器。
连续反应器具有高效、连续生产的优势，但对控制要求较高。
批量反应器适用于小规模生产或反应条件较为复杂的情况。
4. 纯化在制药工艺中，纯化是非常重要的一步。
纯化的目的是去除反应中形成的杂质，得到高纯度的目标产物。
常用的纯化方法包括晶体化、萃取、蒸馏和过滤等。
晶体化是将产物溶解于适当的溶剂中，并通过控制温度和溶剂的挥发，使产物从溶液中析出。
萃取是利用溶剂的亲和性差异，将产物从混合溶液中分离出来。
蒸馏是利用产物的沸点差异，将产物从混合物中分离出来。
过滤是通过滤纸或滤器将产物与溶剂分离。
纯化过程中，还需要对产物进行检验和验证，确保纯化效果和产品质量。
5. 成品制备成品制备是化学制药工艺的最后一步。
在这一步骤中，通过采用适当的工艺和设备，将纯化后的产物转化为最终的药物制剂。
药厂典型工艺流程
药厂典型工艺流程
《药厂典型工艺流程》
药厂的工艺流程是指将原料药经过一系列工艺步骤加工制成成品药的过程。
药厂典型的工艺流程可以大致分为以下几个步骤：
1. 原料采购：药厂首先要购买原料药，并进行严格的质量检验。
原料的来源和质量直接影响到成品药的质量和安全性。
2. 原料处理：经过质量检验合格的原料药需要进行一系列的处理步骤，包括称量、混合、粉碎等。
这些步骤可以根据不同的药品类型和工艺要求进行调整。
3. 反应制备：某些制剂需要经过反应才能得到所需的成品药。
这个步骤需要在特定的温度、压力和时间下进行，以确保反应的完整和准确。
4. 分离纯化：经过反应制备得到的混合物需要接下来进行分离和纯化，以去除不需要的杂质和不纯物质。
这个步骤通常包括过滤、结晶、蒸馏等方法。
5. 成型制剂：分离和纯化后的物质需要进行成型制剂，包括压片、制粒、注射液灌装等。
这个步骤可以根据药品的用途和形式进行不同的处理。
6. 包装包装：最后，成型制剂需要进行包装，以确保药品的安全性和稳定性。
包装包括瓶装、盒装、胶囊装等不同的形式。
以上是药厂典型的工艺流程，其中每一个步骤都需要严格执行和控制，以确保药品的质量和安全性。
同时，药厂也需要根据不同的药品类型和工艺要求进行调整和优化，以提高生产效率和降低成本。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
化学制药厂施工工艺的药品提取技术
化学制药厂施工工艺的药品提取技术药品提取技术是化学制药厂施工工艺中的重要环节之一。
通过提取技术，可以从天然草药或其他原料中取得所需的有效成分，用于制药过程中的药品生产。
本文将介绍几种常用的药品提取技术，并探讨其在化学制药厂施工工艺中的应用。
一、溶剂提取法溶剂提取法是一种常见的药品提取技术，主要用于从植物原料中提取药物成分。
该技术通过选用合适的溶剂，将原料与溶剂混合，使溶剂能够溶解原料中的目标成分，然后通过分离、浓缩等步骤将目标物质提取出来。
在化学制药厂的施工工艺中，溶剂提取法常用于中药材的提取。
例如，对于中药材中的有效成分，如生物碱、黄酮类化合物等，可以使用乙醇、甲醇等溶剂进行提取。
提取完成后，还需要进行后续处理，如过滤、浓缩、干燥等，以得到纯净的药用成分。
二、超临界流体提取法超临界流体提取法也是一种常用的药品提取技术，其特点是在超临界状态下进行提取，即溶剂处于介于液体和气体之间的状态。
常用的超临界流体包括二氧化碳、乙烷等。
超临界流体提取法的优点在于可以避免常规有机溶剂对环境的污染，并且提取效率高，产品质量稳定。
这种提取技术广泛应用于化学制药厂的施工工艺中，尤其在提取高附加值的药物成分方面有着重要的应用。
三、水提取法水提取法是一种环保、安全且经济的提取技术，适用于一些易溶于水的药物成分。
通过纯净水与原料进行接触，目标成分可以在水中溶解，然后通过分离和浓缩步骤将其提取出来。
与溶剂提取法相比，水提取法具有更低的成本和更环保的特点。
在一些化学制药厂的施工工艺中，针对水溶性药物成分的提取常常使用这种技术。
例如，某些葡萄糖类药物、维生素等可以通过水提取法来得到高纯度的产品。
四、微波辅助提取法微波辅助提取法是近年来发展起来的一种新型提取技术。
该技术利用微波能量对原料进行加热，快速诱导溶剂中的药物成分释放，从而实现高效、快速的提取。
微波辅助提取法在提取速度和提取效果方面具有明显的优势。
在化学制药厂的施工工艺中，特别是针对一些热敏性的药物成分，如一些挥发油、芳香物质等，微波辅助提取法得到了广泛的应用。
化学制药工艺学课件--卡托普利的生产工艺原理
5
提取和纯化卡托普利
在合成反应之后，需要进行提取和纯化步骤，以获得纯净的卡托普利。
三、质量控制
3.1 质量标准的制 定和执行
制定和执行质量标准是保证 卡托普利质量稳定的重要措 施。3.2 生产过程中的 检测和监控
在生产过程中进行检测和监 控，以确保卡托普利符合质 量要求。
3.3 产品的稳定性 和贮存
二、卡托普利的生产过程
1
卡托普利的原材料
卡托普利的原材料主要包括化学试剂和溶剂。
2
制备原料的准备工作
在生产过程中，制备原料的准备工作是确保生产高质量卡托普利的关键。
3
溶剂的选择和制备
选择合适的溶剂和制备溶剂是卡托普利制备中的重要步骤。
4
合成反应的流程和机理
卡托普利的合成反应需要控制温度、压力和反应时间等参数。
化学制药工艺学课件--卡 托普利的生产工艺原理
这是化学制药工艺学课件的卡托普利生产工艺原理部分。我们将介绍卡托普 利的临床应用和生产过程，以及质量控制和未来发展方向。
一、介绍
卡托普利的概述
卡托普利是一种重要的血管紧张素转化酶抑制剂，常用于降低高血压和治疗心脏病。
卡托普利的临床应用
卡托普利广泛应用于临床，主要用于降低血压、改善心脏功能和预防心脏疾病发展。
产品稳定性和合适的贮存条 件对于保持卡托普利质量的 关键。
四、总结和展望
卡托普利生产的主要挑战
卡托普利生产中的主要挑战包括合成工艺的复杂性和产品质量控制。
未来的发展方向
未来，我们将不断努力改进卡托普利生产工艺，以提高效率和降低成本。
化学制药工艺
化学制药工艺
化学制药工艺涉及从化学原料药到化学药制剂的生产过程，包括上游的化学原料药供应商、中游的化学药制剂生产商以及下游的销售终端。
在上游，化学原料药供应商是化学制药工艺的起始点，他们提供各种原料药，如大宗原料药、特色原料药和药用辅料等。
在中游，化学药制剂生产商将原料药进一步加工成为制剂，主要涉及创新药、改良型新药和仿制药的生产。
在这个过程中，生产商需要使用各种技术和设备，如反应器、分离器、干燥器等，以实现药物的工业化生产。
在下游，销售终端通过流通运输至医疗机构、药店及电商平台等销售渠道，最终销售给消费者。
此外，化学制药工艺还包括对产品的质量控制，以确保产品的安全性和有效性。
质量控制涵盖了原料药、中间体、成品的检验，以及生产过程中的质量监控等。
总的来说，化学制药工艺是一个复杂的过程，需要多方面的技术和专业知识。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
03
同时，卡托普利还能抑制缓激 肽的降解，缓激肽是一种具有 扩张血管、增加肾血流量作用 的生物活性物质。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭 。
02 它是一种口服有效的药物，起效快，作用持久。 03 卡托普利还可与其他抗高血压药物联合使用，以
提高治疗效果。
02
卡托普利的生产工艺流程
反应效率和选择性。
绿色合成路线的研究与开发
寻找环境友好的合成方法
通过改进合成路线和优化反应条件，降低卡托普利生产过程中的 环境污染。
开发高效催化剂
研究新型的催化剂体系，提高卡托普利合成过程中的转化率和选择 性。
循环利用和资源化利用
实现生产过程中的废弃物循环利用和资源化利用，降低生产成本和 环境负担。
4. 干燥与包装
将卡托普利进行干燥处理，并进行包装 。
产物纯化
01
02
通过重结晶、萃取等方法对产物进行纯化，去除杂质，提高产品质量 。
进行色谱分离、离子交换等操作，进一步纯化卡托普利。
质量控制
对卡托普利的化学结构、纯度、稳定 性等进行检测和控制。
进行质量检验，确保产品质量符合相 关标准和客户要求。
生产规模扩大
通过合理选择原料和优化原料配比，降低 原料成本。
优化反应过程中的温度、压力等参数，降 低能源消耗。
通过扩大生产规模，实现规模效应，降低 单位产品的成本。
环保与安全措施
01
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废气处理
对生产过程中产生的废气 进行收集和处理，减少对 环境的污染。
废水处理
对生产过程中产生的废水 进行收集和处理，确保达 标排放。
化学制药工艺学课件-卡托普 利的生产工艺原理
化学制药工艺学
1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。
模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。
P39 图2-1尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。
4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。
即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。
D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
工艺参数优化
温度控制
通过调整反应温度，提高反应速率和产物收 率，降低能耗。
浓度配比
优化原料浓度和配比，以实现更高效的反应 过程。
压力调节
在适当的压力条件下，可以促进反应向生成 目标产物的方向进行。
催化剂选择
选用高效、环保的催化剂，提高目标产物的 选择性。
新型反应条件的探索
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新型溶剂
在实际生产中，需要通过实验确定最佳的原料配比，并严格控制投料比例，以保 证产品的质量和产量。
设备与工艺条件的影响
设备对卡托普利合成的影响主要体现 在传热、传质和混合等方面。设备的 性能和结构直接影响着工艺参数的控 制和产品质量。
选择适合的设备和工艺条件对于优化 合成工艺至关重要，需要综合考虑设 备的性能、工艺的可靠性和生产的效 率。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。 02 作为一种口服有效的药物，卡托普利被广泛应用
于临床治疗。
03 除了心血管疾病的治疗，卡托普利还在某些肾脏 疾病的治疗中发挥辅助作用。
02
卡托普利的生产工艺流 程
起始原料与试剂
起始原料
苯乙酸、乙醇胺、氯乙酸、三乙胺等。
试剂
谢谢观看
温度的控制对于保持反应平稳进行至关重要，需要选择适当的温度范围，并保持温度稳定，以获得最 佳的合成效果。
压力的影响
压力对化学反应的影响取决于反应物 和产物的蒸汽压以及气体的化学性质 。在卡托普利合成中，压力的变化可 能会影响反应平衡和反应速率。
高压有利于提高反应速率，但过高的 压力可能导致设备损坏和安全问题。 因此，需要选择适当的压力条件，并 确保压力控制稳定。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1—［（2S）-2—甲基—3-巯基—1—氧化丙基]—L—脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量: 217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平,减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张（包括舒张小动脉),从而使血压下降，进而可降低心脏负荷,改善心排血量。
增加肾血流量,但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃(从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶)，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃,而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚,不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好.也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法;另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基.在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后,得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基,此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点；增加了反应的步骤，使总收率降低.【2】.合成路线；用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3-乙酰基硫代-2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代-2—甲基—1-氧代—丙基）-L—脯氨酸和(2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基-1-氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐,再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
制药工艺学半合成和全合成举例
制药工艺学半合成和全合成举例
1、半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
青霉素是第一种被发现和被使用的抗生素，在医学史上有划时代的意义。
抗生素的主要来源是生物发酵，也可通过化学全合成和半合成的方法制得。
半合成抗生素是在生物发酵抗生素的基础上发展起来的，针对生物发酵的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌谱，减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效力或为了改变用药途径。
在半合成抗生素的研究方面已经得到较大的发展，取得了显著的效果。
半合成青霉素是在6—氨基青霉素烷酸上接上适当的侧链，而获得的稳定性更好或抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。
21世纪，哥伦比亚大学的XX组利用新的合成策略，真正意义上实现了奎宁的立体选择性全合成。
XX采用了与XX不同的策略，即利用SN2烷基化反应关环。
进一步分析可发现，如果能选择性地在C—8位引入直立键的氢原子即可解决C—8位的立体化学问题。
根据上述设想，需要合成前体亚胺，叠氮通过Staudinger反应生成氮杂叶立德（aza—ylide），随后和羧基发生氮杂wittig 反应（aza—wittig reaction）是一个合成亚胺不错的方法。
最后通过简单的官能团转换和切断得到两个相对简单地合成模块。
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工艺
❖ 将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入 少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应 温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。 溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至 35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液 送至下一步成盐反应。
2 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的 制
❖ 原理
工艺
反应条件与影响因素
❖ 量，为1:1.05。硫酸的脱水值
(D.V.S.*)为2.56。 ❖ 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，
硝化收率下降。 ❖ *注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是
❖ 对硝基乙苯
先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温 40℃~45℃，继续保温1h ，使反应完全。
然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱 洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。
连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻 硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得 到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体 相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。
❖ 3）加入乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再 加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基α-氨基苯乙酮盐酸盐。
3 对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制 备
❖ 原理
工艺
a) 加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α-氨 基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地 加入38%~40%的乙酸钠溶液。在 18℃~22℃反应1h测定反应终点。
❖ 加压可提高反应速率。
二 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程
1. 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 2. 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3. 对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 4. 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制
备
1 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备
❖ 原理
反应历程
❖ 1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液， 33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。(取反应物 少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺 的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到 反应终点)。
❖ 2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝 基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状 后，停止搅拌，静置，分出氯苯。
b. 反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤， 干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮。
反应条件与影响因素
❖ 碱度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化 产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.5~8.0可以抑 制此副反应。
3. 氯霉素的生产工艺原理及其过程
1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及 其过程
A. 对硝基乙苯的制备 B. 对硝基苯乙酮的制备
A 对硝基乙苯的制备
❖ 混酸的制备
工艺
先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加 入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至 35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕， 冷至20℃。
反应条件与影响因素
❖ 多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐 的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰 的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加 入硬脂酸钴可改善催化效果。
❖ 芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应 进行的作用，应避免引入。
❖ 强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引 发后反应速率较大，应及时移出反应热。
b) 反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先 以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。 再用10℃以下的清水冲洗至pH7，甩干称重 交缩合岗位。
4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
❖ 原理
工艺
a. 将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃，加 入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺基 苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐 渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终 点。
5.1 氯霉素的生产工艺
主要内容
一． 氯霉素简介 二． 氯霉素生产工艺
一 氯霉素简介
1. 结构 2. 名称 3. 药理性质 4. 理化性质
1 氯霉素的结构\名称
化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α- (hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]2,2-dichloroacetamide。
❖ 白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或 结晶性粉末，味苦。
❖ 熔点149~153℃。 ❖ 微溶。 ❖ 比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。 ❖ 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，
在水中不溶。
二 氯霉素生产工艺
1. 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程
2. 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程
a. 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴 及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%）， 逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进 行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水 的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍 冷，将物料放出。
b. 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对 硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥， 便得对硝基苯乙酮。
药理性质(1)
❖ 抗菌谱：
① 伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染；
② 对多种厌氧菌感染有效； ③ 亦可用于立克次体感染。
药理性质(2)
❖ 不良反应：
① 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能； ② 长期应用可引起二重感染； ③ 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
氯霉素理化性质
指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。 ❖ D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质量)。 ❖ 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝
化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天 津大学出版社, 2002, p153)。
B 对硝基苯乙酮的制备
工艺