肿瘤靶向治疗药——尼妥珠单抗介绍

Chimeric, unconjugated
Humanized, unconjugated
Humanized, toxin conjugate (calicheamicin) Humanized, unconjugated
Murine, radioisotope Conjugate (yttrium-90)
Chronic lymphocytic leukemia 2001
Non-Hodgkin’s lymphoma
2002
Non-Hodgkin’s lymphoma
2003
Colorectal cancer, Non-Small Cell Lung Breast cancer
Colorectal , Head and Neck
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin
TK
ErbB-1 HER1 EGFR
TK
ErbB-2 HER2 neu
ErbB-3 HER3
TK
ErbB-4 HER4
尼妥珠单抗的靶向分子－EGFR
－EGFR：
－癌基因c-erbB1的表达 产物
－I 型受体酪氨酸激酶跨 膜糖蛋白，分子量
一个人源化单克隆抗体
尼妥珠单抗的机理
Nimotuzumab
第一个特性：高度的人源化
鼠源性抗体
人类的抗体
嵌合性的单克隆抗体 30% /70%
人源化的单克隆抗体 5% /95%
High
免疫原性/HAMA
Low
第二个特性：高度的选择性
尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选 择性
尼妥珠单抗和EGFR间的解离常 数是10-9M，处于有利于抗体结 合肿瘤组织的窗口范围，使用 更低的剂量能获得同其他单抗 相同的治疗作用，同时很少导 致皮肤毒性反应如痤疮样皮疹 和结膜炎等
➢放射性配体结合分析证明许多种肿瘤细胞过 表达EGFR，如结直肠癌，头颈部癌，非小细 胞肺癌等，其EGFR数量多达1,000,000 到 3,000,000。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的 主要促进因子，其过表达意味着不良的预后
EGFr在实体瘤中的表达
结直肠癌
EGFR在多种实体肿瘤 中都有表达
肺癌 (NSCLC)
2004 2006 2008
2004 2006
Nimotuzumab尼妥珠单抗 EGFR Humanized, unconjugated (CIMAher)
Panitumumab (Vectibix)
EGFR Human, unconjugated
Head and Neck Glioma
Colorectal
Rituximab 美罗华 (Rituxan)
CD20
Trastuzumab赫赛汀 (Herceptin)
HER2/ neu
Gemtuzumab ozogamicin CD33 (Mylotarg)吉姆单抗
Alemtuzumab (Campath)阿仑单抗
CD52
90Y-Ibritumomab tiuxetan CD20 (Zevalin)
131I-Tositumomab (Bexxar) 托西莫单抗
CD20
Murine, radioisotope Conjugate (iodine-131)
Bevacizumab 贝伐单抗 (Avastin)
VEGF
Humanized, unconjugated
Cetuximab 西妥昔单抗 (Erbitux)
2005 2007
2006
Nimotuzumab（尼妥珠单抗）－泰欣生®
➢ 尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同 EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性 的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的 EGFR酪氨酸激酶的活性
– IgG1型，分子量150KD – 高度人源化：95％ – 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 – 比内源性配体更高的亲和力 (Kd=10-9) – Nimotuzumab－泰欣生是中国生产的第
头颈部肿瘤 (SCCHN)
肿瘤类型 结直肠癌 头颈部癌 肺癌 (NSCLC) 乳腺癌 卵巢癌 肾癌
% 72–89 95–100 40–80 14–91 35–70 50–90
Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337–345; Grandis et al. Cancer 1996;78:1284–1292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol
1995;19:183–232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53:167–176; Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #2583).
肿瘤治疗的单克隆抗体
药物 靶点 抗体种类
批准的适应症 年份
肿瘤靶向治疗药——尼妥珠单 抗介绍
提纲
▪ 尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR ▪ 尼妥珠单抗的基础研究 ▪ 尼妥珠单抗的全球战略 ▪ EGF （生长因子）疫苗
尼wk.baidu.com珠单抗的靶向分子－EGFR
➢ EGFR 是HER家族的一个成员
EGF TGF-α Epiregulin Betacellulin HB-EGF
EGFR Chimeric, unconjugated
Non-Hodgkin’s lymphoma, Rheumatoid Arthritis
Breast cancer with HER2/neu Overexpression (1998)
Acute myeloid leukemia
1997 1998 2000
170KD
➢EGFR 广泛的存在于哺乳动物正常上皮细 胞表面，除了造血系统细胞，几乎所有组织 的细胞都有EGFR表达。大约每个细胞有 50,000到100,000个EGFR，EGFR和其配体在 细胞周期，血管发生，细胞增殖，分化和存 活方面起了极其重要的作用。
N
胞外配体结合区
跨膜区
TK TK激酶区
C
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY (2004) 22:1646-1654
第三个特性：长的半衰期
人血清尼妥珠单抗的半数清除时间 (T1/2β)
尼妥珠单抗的体外试验
➢ 抑制肿瘤细胞增生的研究 ➢ 抑制肿瘤细胞血管生成