无菌检查之风险评估及规避
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6
水 实验室数据
产品放行
环境监控
无菌检查的法规依据
中国药典（2010版一、二、三部），（ 2015版药典征求意见版） USP美国药典 EU欧洲药典 JP日本药局方
TGA 澳大利亚治疗用品管理条例 PIC/S 药品检验药品检验合作公约 FDA 食品及药物管理局 EMEA欧洲药品管理局 PDA注射药物管理局 AAMI医疗仪器促进协会 ISO国际标准化组织 WHO世界卫生组织
无菌检查之风险评估及规避
默克密理博 李峰
Agenda
Sterility testing introduction无菌检查介绍 Risks assessment风险评估
• Environmental considerations环境因素 • Method considerations方法因素 • Device & Hardware设备及硬件 • Media considerations培养基因素
于0.45μm。直径约为50mm。（2015版药典征求意见版）
直接接种法 • 直接接种法适用于无法用薄膜过滤法进行无菌检查的供试品，即取规 定量供试品分别等量接种至两周培养基中。
22
开放式的膜过滤法
1.过滤
23
3.转移
2.剪膜 4.培养
封闭式膜过滤法
硬件设备
集菌仪（用于层流台/隔离器）
过滤器设备
31
抗生素无菌检查的黄金原则
选择正确的过滤设备和正确的操作程序 样品充分溶解 预润洗滤膜； 特定情况下在滤膜上留存一定液体 充分溶解稀释产品，可以选择样品预先溶解装置 加快样品过滤速度，最小化滤膜接触时间，降低冲洗速度 使用低吸附滤膜如PVDF膜 选择适当的冲洗液，优化冲洗条件，增加冲洗次数 优化排液（带额外排水环设计的正确过滤装置）
Mfg parameters and in-process
tests record
38
QC tests
Sterilization
Test results record
Sterilization parameters
record
Batch record
QA review
Product released by QA
尘埃粒子检测
空气微生物检测
注意：雾化的过氧化氢会残留在隔离器内表面，并抑制收集在琼脂表面的微生物生长 导致空气微生物采样实验的困难。使用含丙酮酸材质培养皿以避免假阴性结果。
16
隔离器环境监控
尘埃粒子检测隔离器内表面可使用接触碟或棉签监控
LFH (class A)
注意：雾化的过氧化氢会残留在隔离器内表面，并抑制收集在琼脂表面的微生物生长 导致空气微生物采样实验的困难。使用含丙酮酸材质培养皿以避免假阴性结果。
9
无菌实验的风险
假阳性
• 法规禁止不以发现造成污染的根本原因为目的而只是重复测试的行为 • 耗费时间和资源 • 法规部门的审查 • 大量的调查以找到问题根本原因，批报废，巨大损失
假阴性
• 人生命wk.baidu.com害 • 召回 • 品牌受损，工厂关闭风险
10
风险评估之环境因素
11
Environment/环境因素
封闭式过滤器
24
封闭式膜过滤法
安装套筒
过滤样品
加培养基
润湿滤膜
25
冲洗
培养，判读
薄膜过滤法vs直接接种法
样品的抑菌性成分可通过冲洗步骤去除 避免产品和培养基的交互反应 可进行大容量产品的测试（从100ml到数升） 实验方法较直接接种法更灵敏 较直接接种法使用的更少培养基 油性物质可用乳化剂进行处理
• 改良马丁培养基 • 硫乙醇酸盐培养基FTM
EP/USP/中国药典(2015版)
• 胰酪大豆胨液体培养基TSB----用于真菌和需气菌的培养 • 硫乙醇酸盐培养基FTM----厌氧菌和需气菌培养
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例 应符合培养结束后培养基氧化层（粉红色）不超 过培养基深度的1/2。在供试品接种前，培养基 氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5
实验人员应更换无菌衣（包括全身无菌服，头套，面罩，鞋套，手套， 口罩）进入洁净室。
每次进入工作区都需要更换新的无菌服。 实验过程中操作表面和操作人员的手套要定期用消毒剂消毒。 洁净室需要定期消毒灭菌和日常维护。
14
隔离器环境
15
LFH (class A)
隔离器环境监控
LFH (class A)
QA tests
Test results record
Steritest EZ 可靠的质量保证
套筒，滤膜，底座的封装技术:
• 膜同底座以热合方式封装 • 膜和套筒以超声波焊接
热合膜和压合膜
• 无侧向旁路 • 无空气/产品残留
Avoid False Negative
39
Steritest EZ 可靠的质量保证
的排出和洗脱 • 膜和基座以热合方式焊接，膜和套筒以超声波焊接
应用 含抑制微生物生长物质的产品
36
Steritest EZ分类
绿色底座套筒
• 套筒：Grilamid (尼龙) • 管路：PVC （聚氯乙烯） • 滤膜： Durapore （低吸附性膜） • 排水盘：平坦底座设计 &带附加“排水环”的小排水通路，
30
检测有抑菌影响的样品
含抑细菌和抑真菌物质的产品需要进行中和以避免对产品中存在的微生 物的抑制作用。
• 稀释 • 预润湿，过滤和冲洗 • 化学中和剂或者酶
使用低吸附性的滤膜材质，如PVDF，能够帮助生长性抑制的最小化。
• Durapore (PVDF) 膜：非常低的吸附性，更薄以降低产品和滤膜的接触面积
Conclusions结论
2
无菌检查介绍
3
为何进行无菌检查
GMP
对于每一批认为是无菌/无热源的药品，需要通过适当的实验室 检查来确定。
EP/USP
药品无菌检查系用于检查药典要求无菌的药品、 医疗器具、原料 、辅料及其他品种是否无菌的一种方法
中国药典
无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器 具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法
17
无菌检测环境因素
洁净室中无菌检测，重视无菌保持，环境监测，降低人与和物料进出所 带来的影响
隔离器技术是一种提高无菌操作和保护操作者的解决方案。可以在无菌 检查时减少假阳性结果的风险
Avoid false positive
18
风险评估之方法因素
19
无菌检测方法因素
无菌检查方法必须在方法适应性验证之前得到确认
33
Steritest EZ分类
蓝色底座套筒
• 不含抑菌成份并且易于过滤的产品
红色底座套筒
• 含抑菌成份的产品
绿色底座套筒
• 难溶性或不易过滤的产品
34
Steritest EZ分类
蓝色底座套筒
• 套筒：SAN （苯乙烯丙烯腈） • 管路：PVC（聚氯乙烯） • 滤膜：MCE（混合纤维素） • 排水盘：小排水通道 – 防止在压力下膜的“爆裂”。 • 膜和基座以热合方式焊接，膜和套筒以超声波焊接
应用 不含抑制微生物生长物质的产品 易于过滤的产品（盐溶液，可被稀释的低粘度/可溶解产品）
35
Steritest EZ分类
红色底座套筒
• 套筒：SAN （苯乙烯丙烯腈） • 管路：PVC （聚氯乙烯） • 滤膜： Durapore （低吸附性膜） • 排水盘：平坦底座设计 &带附加“排水环”的小排水通路，改善抗生素从膜上
4
什么是无菌检查
通过实验室方法检测所取标本中是否有微生物的存在 存在/不存在检查 参考性测试，代表一组数据 并不作为唯一的产品放行检查的标准 若供试品符合无菌检查法的规定,仅表明了供试品在该检验条件下未发现
微生物污染。
5
制药微生物中无菌检查程序
微生物实验室
过程
无菌检测 最终产品
原料 无菌检测
3 天。
• 取每管装量为9ml 的胰酪大豆胨液体培养基7 支,分别接种小于100CFU 的枯草芽
孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉各2 支，另1 支不接种作为空白对照，培养5 天。
Avoid False Negative
44
缓冲液
缓冲液的作用：用户溶解，稀释，润湿滤膜，冲洗
中国药典
• 0.1%蛋白胨水溶 • pH7.0 氯化钠-蛋白胨缓冲液 • 根据供试品的特性，可选用其他经验证过的适宜的溶液作为稀释液、冲洗液。
Avoid false negative
26
封闭式薄膜过滤法
封闭式膜过滤法设计的目的是待 检测的液体可以在无菌条件下被 转移并过滤。
Avoid false positive
27
风险评估之设备因素
28
无菌检测设备因素
硬件----集菌仪
29
泵头 操控 清洁维护
无菌检测设备因素
耗材----套筒 • 符合各种不同产品的套筒选择 • 可靠的质量保证 • 更人性化的设计使操作更简便安全
在线及QC放行实验 物理测试包括：套筒完整性测试
• 100% 进行的摄像头光学测试底座/呼吸器膜在封装后可能产生的小孔/膜损伤 • 100% 进行的底座/呼吸器膜在封装后的气体测试 • 100% 进行的整个 Steritest套筒的完整性测试
生物学测试包括:
• 每个批次进行的Steritest EZ装置无菌性测试 • 每个批次进行的Steritest EZ装置恢复生长率 & 截留率测试
中国药典2010版
• 无菌检查应在环境洁净度 10 000 级下的局部洁净度 100 级的单向流空气区 域内或隔离系统中进行
USP/EP/中国药典（ 2015版药典征求意见版）
• 无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内 或隔离系统中进行
12
洁净室
人员 物料 洁净室的灭菌 洁净室的日常维护
7
无菌检查人员要求
操作者必须经过严格的培训 由于无菌检查是非常精确的实验，为保证实验的无菌过程和正确的结果
判断，操作人员必须经过专门的培训并通过资格认证。 (USP )
8
无菌检查中的风险控制
Environment/环境 Method/方法 Device /设备 Media/培养基
实验失败可能会带来导致实验批报废风险的假阳性结果 和导致用户使用危害的假阴性结果。
• 过滤性 • 化学兼容性 • 膜的兼容性 • 冲洗液类型及体积 • 潜在抑制问题 • 被测样品数量
20
无菌检测方法原理
无菌检查是根据是否有微生物在液体培养基中生长来进行判断的。 培养14天后，观察培养基有否变浊
阳性
阴性
21
无菌检查方法
药典规定的两种方法: 薄膜过滤法
• 开放式无菌检查法 • 封闭式无菌检查法 • 薄膜过滤法应采用封闭式薄膜过滤器。无菌检查用的滤膜孔径应不大
CLASS B room
LFH (class A)
13
洁净室
无菌检测应该在一个可提供足够的空间，物料按照没有扰乱层流的方式 放置的工作区域内进行。
LFH (class A)
进入洁净室的人员必须经过无菌穿衣验证，只有有资质的人员才可以进 入洁净室。
在进行无菌测试前，操作人员必须熟练无菌操作，经过专门的培训并被 记录在案。
43
培养基适用性实验（中国药典）
无菌性检查
• 每批培养基随机取不少于5 支（瓶），置各培养基规定的温度培养14 天，应无菌
生长。
灵敏度检查
Avoid false positive
• 取每管装量为12ml 的硫乙醇酸盐流体培养基7 支，分别接种小于100CFU 的金黄
色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、生孢梭菌各2 支，另1 支不接种作为空白对照，培养
Avoid False Negative
32
难溶性和不易过滤的样品
过滤单元基座滤膜阻塞
原因：粘性产品（高浓度的蛋白质），乳液，悬浮液
结果
• 操作过程中的高压可能导致过滤单元培养过程中出现破损 • 受压微生物的活力和生长受到影响 • 无菌套筒在操作时受压爆炸
解决方案
• 降低流速 • 加入助溶剂/表面活性剂 • 使用低吸附滤膜如PVDF膜 • 优化排液（带额外排水环设计的正确过滤装置）
下侧的 “旋塞设计”，内置“烟囱”以适应高压 • 膜和基座以热合方式连接，膜和套筒以超声波焊接
应用： 霜剂, 油膏剂, 矿脂产品
37
Steritest EZ 可靠的质量保证
Raw material
Inspected and
QA released
Manufacturing
Component traceability
Avoid false positive
Avoid False Negative
40
Steritest EZ 可靠的质量保证
COA证书
21.9 and 40 kGy. 40 kGy is not inhibiting thegrowth
41
风险评估之培养基因素
42
无菌检测培养基因素
中国药典(2010版)
水 实验室数据
产品放行
环境监控
无菌检查的法规依据
中国药典（2010版一、二、三部），（ 2015版药典征求意见版） USP美国药典 EU欧洲药典 JP日本药局方
TGA 澳大利亚治疗用品管理条例 PIC/S 药品检验药品检验合作公约 FDA 食品及药物管理局 EMEA欧洲药品管理局 PDA注射药物管理局 AAMI医疗仪器促进协会 ISO国际标准化组织 WHO世界卫生组织
无菌检查之风险评估及规避
默克密理博 李峰
Agenda
Sterility testing introduction无菌检查介绍 Risks assessment风险评估
• Environmental considerations环境因素 • Method considerations方法因素 • Device & Hardware设备及硬件 • Media considerations培养基因素
于0.45μm。直径约为50mm。（2015版药典征求意见版）
直接接种法 • 直接接种法适用于无法用薄膜过滤法进行无菌检查的供试品，即取规 定量供试品分别等量接种至两周培养基中。
22
开放式的膜过滤法
1.过滤
23
3.转移
2.剪膜 4.培养
封闭式膜过滤法
硬件设备
集菌仪（用于层流台/隔离器）
过滤器设备
31
抗生素无菌检查的黄金原则
选择正确的过滤设备和正确的操作程序 样品充分溶解 预润洗滤膜； 特定情况下在滤膜上留存一定液体 充分溶解稀释产品，可以选择样品预先溶解装置 加快样品过滤速度，最小化滤膜接触时间，降低冲洗速度 使用低吸附滤膜如PVDF膜 选择适当的冲洗液，优化冲洗条件，增加冲洗次数 优化排液（带额外排水环设计的正确过滤装置）
Mfg parameters and in-process
tests record
38
QC tests
Sterilization
Test results record
Sterilization parameters
record
Batch record
QA review
Product released by QA
尘埃粒子检测
空气微生物检测
注意：雾化的过氧化氢会残留在隔离器内表面，并抑制收集在琼脂表面的微生物生长 导致空气微生物采样实验的困难。使用含丙酮酸材质培养皿以避免假阴性结果。
16
隔离器环境监控
尘埃粒子检测隔离器内表面可使用接触碟或棉签监控
LFH (class A)
注意：雾化的过氧化氢会残留在隔离器内表面，并抑制收集在琼脂表面的微生物生长 导致空气微生物采样实验的困难。使用含丙酮酸材质培养皿以避免假阴性结果。
9
无菌实验的风险
假阳性
• 法规禁止不以发现造成污染的根本原因为目的而只是重复测试的行为 • 耗费时间和资源 • 法规部门的审查 • 大量的调查以找到问题根本原因，批报废，巨大损失
假阴性
• 人生命wk.baidu.com害 • 召回 • 品牌受损，工厂关闭风险
10
风险评估之环境因素
11
Environment/环境因素
封闭式过滤器
24
封闭式膜过滤法
安装套筒
过滤样品
加培养基
润湿滤膜
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冲洗
培养，判读
薄膜过滤法vs直接接种法
样品的抑菌性成分可通过冲洗步骤去除 避免产品和培养基的交互反应 可进行大容量产品的测试（从100ml到数升） 实验方法较直接接种法更灵敏 较直接接种法使用的更少培养基 油性物质可用乳化剂进行处理
• 改良马丁培养基 • 硫乙醇酸盐培养基FTM
EP/USP/中国药典(2015版)
• 胰酪大豆胨液体培养基TSB----用于真菌和需气菌的培养 • 硫乙醇酸盐培养基FTM----厌氧菌和需气菌培养
分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例 应符合培养结束后培养基氧化层（粉红色）不超 过培养基深度的1/2。在供试品接种前，培养基 氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5
实验人员应更换无菌衣（包括全身无菌服，头套，面罩，鞋套，手套， 口罩）进入洁净室。
每次进入工作区都需要更换新的无菌服。 实验过程中操作表面和操作人员的手套要定期用消毒剂消毒。 洁净室需要定期消毒灭菌和日常维护。
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隔离器环境
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LFH (class A)
隔离器环境监控
LFH (class A)
QA tests
Test results record
Steritest EZ 可靠的质量保证
套筒，滤膜，底座的封装技术:
• 膜同底座以热合方式封装 • 膜和套筒以超声波焊接
热合膜和压合膜
• 无侧向旁路 • 无空气/产品残留
Avoid False Negative
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Steritest EZ 可靠的质量保证
的排出和洗脱 • 膜和基座以热合方式焊接，膜和套筒以超声波焊接
应用 含抑制微生物生长物质的产品
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Steritest EZ分类
绿色底座套筒
• 套筒：Grilamid (尼龙) • 管路：PVC （聚氯乙烯） • 滤膜： Durapore （低吸附性膜） • 排水盘：平坦底座设计 &带附加“排水环”的小排水通路，
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检测有抑菌影响的样品
含抑细菌和抑真菌物质的产品需要进行中和以避免对产品中存在的微生 物的抑制作用。
• 稀释 • 预润湿，过滤和冲洗 • 化学中和剂或者酶
使用低吸附性的滤膜材质，如PVDF，能够帮助生长性抑制的最小化。
• Durapore (PVDF) 膜：非常低的吸附性，更薄以降低产品和滤膜的接触面积
Conclusions结论
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无菌检查介绍
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为何进行无菌检查
GMP
对于每一批认为是无菌/无热源的药品，需要通过适当的实验室 检查来确定。
EP/USP
药品无菌检查系用于检查药典要求无菌的药品、 医疗器具、原料 、辅料及其他品种是否无菌的一种方法
中国药典
无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器 具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法
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无菌检测环境因素
洁净室中无菌检测，重视无菌保持，环境监测，降低人与和物料进出所 带来的影响
隔离器技术是一种提高无菌操作和保护操作者的解决方案。可以在无菌 检查时减少假阳性结果的风险
Avoid false positive
18
风险评估之方法因素
19
无菌检测方法因素
无菌检查方法必须在方法适应性验证之前得到确认
33
Steritest EZ分类
蓝色底座套筒
• 不含抑菌成份并且易于过滤的产品
红色底座套筒
• 含抑菌成份的产品
绿色底座套筒
• 难溶性或不易过滤的产品
34
Steritest EZ分类
蓝色底座套筒
• 套筒：SAN （苯乙烯丙烯腈） • 管路：PVC（聚氯乙烯） • 滤膜：MCE（混合纤维素） • 排水盘：小排水通道 – 防止在压力下膜的“爆裂”。 • 膜和基座以热合方式焊接，膜和套筒以超声波焊接
应用 不含抑制微生物生长物质的产品 易于过滤的产品（盐溶液，可被稀释的低粘度/可溶解产品）
35
Steritest EZ分类
红色底座套筒
• 套筒：SAN （苯乙烯丙烯腈） • 管路：PVC （聚氯乙烯） • 滤膜： Durapore （低吸附性膜） • 排水盘：平坦底座设计 &带附加“排水环”的小排水通路，改善抗生素从膜上
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什么是无菌检查
通过实验室方法检测所取标本中是否有微生物的存在 存在/不存在检查 参考性测试，代表一组数据 并不作为唯一的产品放行检查的标准 若供试品符合无菌检查法的规定,仅表明了供试品在该检验条件下未发现
微生物污染。
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制药微生物中无菌检查程序
微生物实验室
过程
无菌检测 最终产品
原料 无菌检测
3 天。
• 取每管装量为9ml 的胰酪大豆胨液体培养基7 支,分别接种小于100CFU 的枯草芽
孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉各2 支，另1 支不接种作为空白对照，培养5 天。
Avoid False Negative
44
缓冲液
缓冲液的作用：用户溶解，稀释，润湿滤膜，冲洗
中国药典
• 0.1%蛋白胨水溶 • pH7.0 氯化钠-蛋白胨缓冲液 • 根据供试品的特性，可选用其他经验证过的适宜的溶液作为稀释液、冲洗液。
Avoid false negative
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封闭式薄膜过滤法
封闭式膜过滤法设计的目的是待 检测的液体可以在无菌条件下被 转移并过滤。
Avoid false positive
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风险评估之设备因素
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无菌检测设备因素
硬件----集菌仪
29
泵头 操控 清洁维护
无菌检测设备因素
耗材----套筒 • 符合各种不同产品的套筒选择 • 可靠的质量保证 • 更人性化的设计使操作更简便安全
在线及QC放行实验 物理测试包括：套筒完整性测试
• 100% 进行的摄像头光学测试底座/呼吸器膜在封装后可能产生的小孔/膜损伤 • 100% 进行的底座/呼吸器膜在封装后的气体测试 • 100% 进行的整个 Steritest套筒的完整性测试
生物学测试包括:
• 每个批次进行的Steritest EZ装置无菌性测试 • 每个批次进行的Steritest EZ装置恢复生长率 & 截留率测试
中国药典2010版
• 无菌检查应在环境洁净度 10 000 级下的局部洁净度 100 级的单向流空气区 域内或隔离系统中进行
USP/EP/中国药典（ 2015版药典征求意见版）
• 无菌检查应在环境洁净度B 级背景下的局部A 级洁净度的单向流空气区域内 或隔离系统中进行
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洁净室
人员 物料 洁净室的灭菌 洁净室的日常维护
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无菌检查人员要求
操作者必须经过严格的培训 由于无菌检查是非常精确的实验，为保证实验的无菌过程和正确的结果
判断，操作人员必须经过专门的培训并通过资格认证。 (USP )
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无菌检查中的风险控制
Environment/环境 Method/方法 Device /设备 Media/培养基
实验失败可能会带来导致实验批报废风险的假阳性结果 和导致用户使用危害的假阴性结果。
• 过滤性 • 化学兼容性 • 膜的兼容性 • 冲洗液类型及体积 • 潜在抑制问题 • 被测样品数量
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无菌检测方法原理
无菌检查是根据是否有微生物在液体培养基中生长来进行判断的。 培养14天后，观察培养基有否变浊
阳性
阴性
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无菌检查方法
药典规定的两种方法: 薄膜过滤法
• 开放式无菌检查法 • 封闭式无菌检查法 • 薄膜过滤法应采用封闭式薄膜过滤器。无菌检查用的滤膜孔径应不大
CLASS B room
LFH (class A)
13
洁净室
无菌检测应该在一个可提供足够的空间，物料按照没有扰乱层流的方式 放置的工作区域内进行。
LFH (class A)
进入洁净室的人员必须经过无菌穿衣验证，只有有资质的人员才可以进 入洁净室。
在进行无菌测试前，操作人员必须熟练无菌操作，经过专门的培训并被 记录在案。
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培养基适用性实验（中国药典）
无菌性检查
• 每批培养基随机取不少于5 支（瓶），置各培养基规定的温度培养14 天，应无菌
生长。
灵敏度检查
Avoid false positive
• 取每管装量为12ml 的硫乙醇酸盐流体培养基7 支，分别接种小于100CFU 的金黄
色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、生孢梭菌各2 支，另1 支不接种作为空白对照，培养
Avoid False Negative
32
难溶性和不易过滤的样品
过滤单元基座滤膜阻塞
原因：粘性产品（高浓度的蛋白质），乳液，悬浮液
结果
• 操作过程中的高压可能导致过滤单元培养过程中出现破损 • 受压微生物的活力和生长受到影响 • 无菌套筒在操作时受压爆炸
解决方案
• 降低流速 • 加入助溶剂/表面活性剂 • 使用低吸附滤膜如PVDF膜 • 优化排液（带额外排水环设计的正确过滤装置）
下侧的 “旋塞设计”，内置“烟囱”以适应高压 • 膜和基座以热合方式连接，膜和套筒以超声波焊接
应用： 霜剂, 油膏剂, 矿脂产品
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Steritest EZ 可靠的质量保证
Raw material
Inspected and
QA released
Manufacturing
Component traceability
Avoid false positive
Avoid False Negative
40
Steritest EZ 可靠的质量保证
COA证书
21.9 and 40 kGy. 40 kGy is not inhibiting thegrowth
41
风险评估之培养基因素
42
无菌检测培养基因素
中国药典(2010版)