CDE对药学研究技术审评要求(红线)2015年11月21日

CDE对药学研究技术审评要求（红线）

来源：CDE北京培训日期：2015年11月21-22日

整理人：无奈哥（药智论坛）

2015年1月-6月受理资料缺陷分布情况：

序号分类比例

1 信息11%

2 工艺研究22%

3 （原料药）特性鉴定2%

4 质量研究与质量标准60%

5 稳定性研究3%

6 其他缺陷1%

否决项6%、较大缺陷项23%、一般缺陷项77%。整体不通过率35%

一、原料药

1、未对立体构型进行研究14%（特性鉴定-否决项）

有些原料药存在立体构型，而申报资料中只提供平面结构确证资料，未提供立体构型研究确证。

2、研究图谱真实性问题6%（其他-否决项）

高效液相色谱打印时间在进样或处理图谱的时间之前，不符合常理。

3、未研究遗传毒性杂质3%（质量研究与质量标准-否决项）

4、未提供起始物料的制备工艺11%（工艺研究-较大缺陷）

未提供起始物料的制备工艺就无法分析重要起始物料中的杂质，进而无法分析最终引入产品中的杂质情况。

5、有关物质方法验证中的缺陷较大9%（质量研究与质量标准-一般缺陷）

完整的有关物质方法验证包括：专属性、准确度、线性和范围、定量限和检测限、稳定性、耐用性、精密度（重复性、中间精密度），验证缺两项或以上的为缺陷较多。

6、关键工艺步骤和工艺参数未提供依据9%（工艺研究-一般缺陷）

比如反应温度为50-60度，申报资料中未对50度以下和60度以上的工艺情况进行说明。

7、未提供工艺选择的依据9%（工艺研究-一般缺陷）

工艺路线的选择需要提供比较充分的依据，需要提供比较权威的文献资料，需要说明是完全参照文献的工艺，还是在文献的工艺基础上进行改进。如采用到文献工艺，应对文献工艺合理性、可行性进行分析。如采用创新的路线或反应应详细提供相应的实验数据作为支持，并说明是否符合现有的科学认知。

8、未提供有关物质分析方法的来源于及筛选优化过程6%（质量研究与质量标准-一般

缺陷）

发现有些资料采用现有的有关物质的标准方法，活性成分的降解杂质是一定的，但可能不同的工艺路线导致工艺杂质的不同，如照搬现有的标准方法，不一定能有效的检出全部杂质，也就是需要有关物质方法的筛选和优化。

9、未制定所有中间体的控制标准6%（工艺研究-一般缺陷）

如一个工艺路线中，有3个中间体，那么这3个中间体都应该制定相应的控制标

准。

二、制剂

1、无菌制剂未提供灭菌或者无菌工艺验证报告6%（工艺研究-否决项）

比如一个大输液采用的是过度杀灭法，那么他应该提供灭菌的验证报告。

2、未对主药的光学异构体进行研究控制4%（质量研究与质量标准-缺陷项）

比如欧洲药典、美国药典、ICH成员国的药典已对其原料药的光学异构体进行了控制，而申报资料中未提供对制剂中的光学异构体进行研究考察。

3、研究图谱真实性问题4%（其他-否决项）

高效液相色谱打印时间在进样或处理图谱的时间之前，不符合常理。

4、缺乏质量重要考察指标3%（稳定性研究-否决项）

比如缺少对光学异构体的稳定性考察

5、未与已进口的原研或原研本地化产品进行比较2%（信息-否决项）

6、未进行超鉴定限的杂质研究及限度控制2%（质量研究与质量标准-否决项）

申报资料中已出现超过鉴定限度的杂质，而没有进行研究。

7、未提供塑料包材相容性的研究资料1%（工艺研究-否决项）

比如一个注射液采用的是三层共挤输液袋，资料中未提供提取试验、迁移试验、吸附试验等包材的相容性研究研究资料

8、关键工艺参数无依据30%（工艺研究-较大缺陷）

9、未提供有关物质分析方法的来源于及筛选优化过程25%（质量研究与质量标准-一

般缺陷）

发现有些资料采用现有的有关物质的标准方法，活性成分的降解杂质是一定的，但可能不同的工艺路线导致工艺杂质的不同，如照搬现有的标准方法，不一定能有效的检出全部杂质，也就是需要有关物质方法的筛选和优化。

10、注射剂未提供密封性的研究资料16%（工艺研究-一般缺陷）

注射剂应提供微生物检测法或物理方法来检测其密封性。

11、有关物质方法验证中的缺陷较大11%（质量研究与质量标准-一般缺陷）

完整的有关物质方法验证包括：专属性、准确度、线性和范围、定量限和检测限、稳定性、耐用性、精密度（重复性、中间精密度），验证缺两项或以上的为缺陷较多。

12、未研究无菌制剂中的关键辅料10%（工艺研究-一般缺陷）

比如抗氧剂、抑菌剂、稳定剂、增溶剂等

13、未工艺中使用的有机溶剂6%（质量研究与质量标准-一般缺陷）

比如生产过程中使用了乙醇，申报资料为提供对乙醇的研究，只通过中间过程的干燥失重控制，显而不够。