CDE对药学研究技术审评要求(红线)2015年11月21日
国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015年第230号）
根据《中华⼈民共和国药品管理法》、《国务院关于改⾰药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）等有关规定，为解决药品注册申请积压问题，提⾼药品审评审批质量和效率，经国务院同意，实⾏如下药品注册审评审批政策。
现予以公告： ⼀、提⾼仿制药审批标准 仿制药按与原研药质量和疗效⼀致的原则受理和审评审批。
其中，对已在中国境外上市但尚未在境内上市药品的仿制药注册申请，应与原研药进⾏⽣物等效性研究并按国际通⾏技术要求开展临床试验，所使⽤的原研药由企业⾃⾏采购，向国家⾷品药品监督管理总局申请⼀次性进⼝；未能与原研药进⾏对⽐研究的，应按照创新药的技术要求开展研究。
已经受理的仿制药注册申请，实⾏分类处理： （⼀）中国境内已有批准上市原研药，申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效⼀致的，不予批准。
（⼆）中国境外已上市但境内没有批准上市原研药，申请仿制药注册的企业可以选择按原规定进⾏审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号⽂件规定进⾏质量和疗效⼀致性评价，未通过⼀致性评价的注销药品批准⽂号；企业也可以选择撤回已申报的注册申请，改按与原研药质量和疗效⼀致的标准完善后重新申报。
对上述重新申报的注册申请实⾏优先审评审批，批准上市后免于进⾏质量和疗效⼀致性评价。
对申报上市的仿制药注册申请，⾸先审查药学研究的⼀致性,药学研究未达到要求的，不再对其他研究资料进⾏审查，直接作出不予批准决定。
⼆、规范改良型新药的审评审批 对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请⼈需证明其技术创新性且临床价值与原品种⽐较具有明显优势；⽆法证明具备上述优势的，不予批准。
改变剂型和规格的⼉童⽤药注册申请除外。
三、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实⾏⼀次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的⽅式；审评时重点审查临床试验⽅案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。
加强临床试验申请前及过程中审评⼈员与申请⼈的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。
王亚敏谈创新药药学审评技术要求
王亚敏谈创新药药学审评技术要求本文根据药品审评中心化药药学一部王亚敏副部长，在6月23日中国新药杂志主办的《2018中国创新药高峰论坛》上的演讲报告“创新药药学审评技术要求”整理而成。
未经报告人审核。
新药药学审评的基本考虑新药药学研究随着研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。
提供的药学研究资料要根据药物自身的特性、给药途径、IND试验是否涉及特殊人群，以及临床研究阶段的不同，提供不一样的研究信息。
IND药学研究信息应重点关注临床试验中和受试者安全性相关的部分，这是审评最基本的考虑点。
比如IND临床批件会提到“临床试验样品的杂质水平不得超出临床前动物安全性试验所支持的杂质水平”，这体现了保护受试者安全性的基本考虑。
对于注射给药、眼用或吸入的药品，若为无菌状态，其IND申请可能比口服药品要提供更多的关于无菌生产保证方面的说明。
对于应用新技术或复杂技术（发酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些药械组合产品的IND，要比简单的化学药提供更多药学方面的信息。
Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展获得的药学信息也逐渐丰富，所需提供的药学研究信息的广度和深度会比申报I期的时候要求更多。
新药药学审评的技术要求总局在今年1月份发布了《新药I期临床试验申请技术指南》。
该指南主要参考FDA 1995年和2017年发布的INDⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC 的技术要求，更多的参考了2017年的技术指南。
总局今年3月份发布了《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。
对进入Ⅲ期临床试验药学研究信息的一般要求给了明确的技术性文件，也主要参考了FDA 2003年发布针对Ⅱ期、Ⅲ期和2017年发布的IND CMC文件的一些技术要求。
《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》的主要作用是：1）对于研究者，明确新药进行Ⅲ期临床试验时其CMC方面应做到什么深度，该文件可以提供一个比较可靠的参考。
参加“格式化申报资料(CTD)对研发和审评的相关要求”(郑州-2012.4.12-13)培训的汇报
参加“格式化申报资料（CTD）对研发和审评的相关要求”培训的汇报一、培训班的主要内容介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员-陈震）2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞童成博士）6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）8、国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）9、CDE申报资料电子提交现状及eCTD提交展望（王利华工程师）二、培训内容的简要介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作（1）什么是CTD？CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件。
CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。
（2）我国CTD出台的背景我国为什么要推行CTD？①我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革②药品质量控制理念的变化对药品质量控制的认识→研发和审评的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的→强调对质量标准的审评）→生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的→重视质量标准，同时也重视工艺）→质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的→对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也是今后发展方向）通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准—药物研发中的“质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法终点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质。
王亚敏谈创新药药学审评技术要求
王亚敏谈创新药药学审评技术要求本文根据药品审评中心化药药学一部王亚敏副部长，在6月23日中国新药杂志主办的《2018中国创新药高峰论坛》上的演讲报告“创新药药学审评技术要求”整理而成。
未经报告人审核。
新药药学审评的基本考虑新药药学研究随着研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。
提供的药学研究资料要根据药物自身的特性、给药途径、IND试验是否涉及特殊人群，以及临床研究阶段的不同，提供不一样的研究信息。
IND药学研究信息应重点关注临床试验中和受试者安全性相关的部分，这是审评最基本的考虑点。
比如IND临床批件会提到“临床试验样品的杂质水平不得超出临床前动物安全性试验所支持的杂质水平”，这体现了保护受试者安全性的基本考虑。
对于注射给药、眼用或吸入的药品，若为无菌状态，其IND申请可能比口服药品要提供更多的关于无菌生产保证方面的说明。
对于应用新技术或复杂技术（发酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些药械组合产品的IND，要比简单的化学药提供更多药学方面的信息。
Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展获得的药学信息也逐渐丰富，所需提供的药学研究信息的广度和深度会比申报I期的时候要求更多。
新药药学审评的技术要求总局在今年1月份发布了《新药I期临床试验申请技术指南》。
该指南主要参考FDA 1995年和2017年发布的INDⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC 的技术要求，更多的参考了2017年的技术指南。
总局今年3月份发布了《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。
对进入Ⅲ期临床试验药学研究信息的一般要求给了明确的技术性文件，也主要参考了FDA 2003年发布针对Ⅱ期、Ⅲ期和2017年发布的IND CMC文件的一些技术要求。
《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》的主要作用是：1）对于研究者，明确新药进行Ⅲ期临床试验时其CMC方面应做到什么深度，该文件可以提供一个比较可靠的参考。
新药药理毒理研究要点与申报要求
新药研究相关新政
技术审评认为可以免做临床试验的，按照 本办法第八十二条的有关规定实施生产现 场检查。新增内容的原因是，现行做法是 “一报两批”，这样现场核查在审评之前进行， 导致企业负担很重。新的条款内容将免做 临床试验的品种的现场核查要求，后置于 审评之后。
新药研究相关新政
受试物是非临床安全性研究与评价的物质基础， 其质量和配制的准确性是获取可靠结果的前提。 如果受试物存在问题，研究结果就失去了技术 评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。 在安全性评价试验中应加强受试物检测，保证 新药安全性评价结果的可靠性，减少在新药研 发过程中出现不必要的失误和损失。
药代动力学
受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动 物，至少一种动物与药学、毒性试验一致； 尽量在清醒状态下试验。
结果与分析：详述方法学；提供数学模型 和主要药代动力学参数、药代动力学试验 中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研 究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对 临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等 方案提出建议。
药物单次给药毒性研究技术指导原则
原则上，给药剂量应包括从未见毒性反应 的剂量到出现严重毒性反应的剂量，或达 到最大给药量。
致癌性、遗 传毒性、生 殖毒性、局 部耐受性、 过敏、依赖 性、免疫毒 性等
一般/安全药理研究
中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主 活动、协调运动和催眠试验。
心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究 对犬呼吸、血压和心电的影响。
药物申报流程
新药申报
药理毒理研究资料
16～27号资料：提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的 样品之一，有合格的全检报告书；对照样品（阳性药）、报告书、购买的发票 （复印件）；试验报告、动物合格证及相关照片、图谱等（图片向试验单位索 要一式三套以上），照片、图谱有准确标注
临床试验资料
28号资料（国内外相关的临床试验资料综述）：参考相关的技术指导原 则， 是否申请免临床在此说明理由
新药申报
项目编号
说明
1 药品名称
2 证明性
文件
表述药品名称，阐明名称命名理由或来源，新剂型、新命名、 应附上药典委员会命名的复函。
(1)申报人的资质：生产厂的“三证”（注意名称地址的一致和有效期）； 除生产企业外的 合作研究方同时申请新药证书需提供有效的营业执 照、研究单位的法人证书及其变更登记证明
准备报临床 申报资料
向省食品药品监督管理局报送 申请资料
拿到受理号，相关 进度，便可以从 SFDA 网 站 上 查 询
省局受理， 5工作日内组织 药物研 制情况 及原始资料 现场核查 ；30
工作日内完成现场核查
临床试验备案 （SFDA, 申报省 局，临床试验基地所在省局 3 处备案） ，进行 药物临床试验
人补充资料（补充资料准备时 间4个月，审评50工作日，一
般最多要求补充2次）
新药申报流程（报生产）
临床试验完成后 准备报生产 申报资料
向省食品药品监督管理局报送申请资料
省局受理，5工作日内组织药物研制情 况及原始资料现场核查；30工作日内
完成现场核查，同时抽取3批样品
行成初审意见、《药 品注册研制现场核查 报告》、申报资料
(2)专利查询报告、不侵权保证书（加盖所有申请人的红章） (3) 属特殊药品的须有SFDA安监司的立项批件 (4)制剂用原料药的合法来源（上市批件或进口注册证、原料厂家的三证、
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。
仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。
随着经济技术的高速发展，国内制药工业研发和制造水平提高，监管意识和能力增强，广大人民群众对优质药品的需求日益迫切，国务院于2012年1月正式印发《国家药品安全“十二五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。
注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。
本文从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。
需要指出的是，本文仅就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。
一、参比制剂选择参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。
《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。
CDE相关解读
发布日期20071120栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药缓、控释制剂研究的有关问题与思考作者阳长明朱家谷马秀景金芳部门正文内容审评一部阳长明朱家谷马秀景金芳近20年来，基于药物释放新技术研制的缓释、控释制剂得到了很大的发展。
对于以化学药物为原料药物的缓释、控释制剂，在设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性（包括药物体内外释药规律及影响因素）等方面进行了大量的研究，现在已有许多成熟的品种在临床上广泛应用。
中药缓、控释制剂的思想在祖国医学典籍中早有记载，如丸剂“丸者缓也,舒缓而治之……”；糊丸“取其迟化”；蜡丸“取其难化而旋旋取效或毒药而不伤脾胃”等生动地描述了中药丸剂释药和缓而持久的特点。
但中药的糊丸、蜡丸只是缓、控释制剂的雏形，虽具有前人用药思维中的缓控释理念，却不是现代真正意义上的缓控释制剂。
中药缓控释制剂的研究基础较为薄弱，与化学药物缓控释制剂的研究相比较为滞后。
近年来，虽然在中药有效成分及其体内药代动力学研究等方面取得了一定的进展，为开展中药缓控释制剂的研究积累了一定的基础，但由于中药复方有效成分复杂（即使一味药也是一个小复方），要研制缓控释制剂面临的问题依然很多：其一，中药复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，其中各成分的性质与体内行为可能各异，目前绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般是由许多成分组成的混合物，无法获得缓控释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓控释制剂的设计；其混合物的理化性质比较复杂，给缓控释制剂辅料的筛选及制剂的处方设计、成型工艺也增加了困难。
因此，由于中医药应用的理论体系和中药固有的特性，以血药浓度为基础和指征的化学药物缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。
中药缓控释给药系统的理论及评价体系尚需进一步研究与完善。
其二，目前中药复方制剂（普通制剂）的研究基础薄弱，其体内吸收利用研究基本是空白。
阿片类药物防滥用药学技术研究进展
㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. 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[１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. 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CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证
CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。
在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。
此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。
现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。
基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。
制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。
工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。
所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。
本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。
此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。
二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。
也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。
同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
其研究可分为两阶段实施。
首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。
其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。
CDE共性问题解答
CDE共性问题解答一、化药共性问题解答――药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
(仅供参考)化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求
红色字体部分为补充内容，黄色仅用于标注重点
• 药学关注平面构型和立体构型图谱解析的合理性。
（2）理化性质 提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表。 提供晶型研究的详细资料，以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致 性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。
3.2.S.3.2 杂质谱分析 结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、结 构特点与降解途径等，对可能存在的杂质（包括工艺杂质与降解产物）进行全面 的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的 来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的， 或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质， 残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的类别（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质 （不仅仅基因毒性哦，会不会以后审评积压时用于一刀切埋的坑！特殊毒性没有 官方定义哦！毒理学的定义是特殊毒性包括致畸、致癌（这个和遗传毒性有区别）、 致突变作用和生殖毒性（这个和遗传毒性有区别），共性问题解答里特殊毒性包 括了致癌性和遗传毒性，CDE 把基因毒性翻译成遗传毒性，但是遗传毒性根据其 检测的遗传学终点可分为 4 种类型:1 检测基因突变（ames、tk 等试验）;2 检测 染色体畸变（微核试验等）;3 检测染色体组畸变（微核试验等）;4 检测 DNA 原 始损伤（SCGE 即彗星实验），这里对查文献要求比较全了，比如苯酚，ames 是 阴性，但是微核试验显示致畸，所以欧洲问答里说的 ames 阴性就可以针对的是 没有文献的）等），说明杂质的去向，如何控制。 应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充 分的文献资料，明确本品可能的降解途径与降解产物。 结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂 质所进行的分析、研究和控制的资料，并参考 ICH M7 指导原则的要求，制定合 理的控制策略，必要时订入本品的质量标准中。 杂质谱分析结果可列表如下：
注射剂一致性评价药学研究要点
注射剂一致性评价药学研究要点2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。
自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。
QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。
开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。
3.1 关于参比制剂的选择参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。
申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
3.2 处方和工艺技术要点3.2.1处方根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。
建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。
处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。
3.2.2 工艺研究建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。
刚刚！！！NMPA和FDA近三年来法规文件及指导原则
刚刚NMPA和FDA近三年来法规文件及指导原则以下是2016年和2017年NMPA内容：2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并发出通知。
这是继2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后，又一个深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，对我国医药产业创新发展具有里程碑意义。
本文以《创新意见》为线索，对CFDA及CDE自2015年7月22日以来发布的重要文件进行梳理，给各位同仁研究相关政策提供一份参考。
1. 改革临床试验管理•临床试验机构资格认定实行备案管理•支持临床试验机构和人员开展临床试验•完善伦理委员会机制•提高伦理审查效率•优化临床试验审批程序•接受境外临床试验数据•支持拓展性临床试验•严肃查处数据造假行为1.1 法规政策•2016年3月23日，CFDA、卫计委委员会发布《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）•2016年4月7日，CFDA发布关于贯彻实施《医疗器械临床试验质量管理规范》的通知（食药监办械管〔2016〕41号）•2016年12月2日，总局办公厅公开征求《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》的意见•2017年3月17日，总局公开征求《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》意见的通知•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第53号）•2017年8月4日，关于征求《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（征求意见稿）》意见的函（食药监械管便函〔2017〕42号）•2017年10月20日，CDE关于《接受境外临床试验数据的技术要求》征求意见通知1.2 指导原则•2015年8月4日，CDE关于征求《儿科人群药物临床试验技术指导原则》意见的通知•2016年3月7日，总局关于发布儿科人群药物临床试验技术指导原则的通告（2016年第48号）•2015年8月21日，CDE关于征求《药物临床试验的生物统计学指导原则》意见的通知o2016年6月3日，总局关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告（2016年第93号）•2015年11月3日，国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告（2015年第83号）•2015年12月24日，CDE关于《药物临床试验的一般考虑》指导原则征求意见的通知•2017年1月20日，总局关于发布药物临床试验的一般考虑指导原则的通告（2017年第11号）•2016年1月29日，关于《临床试验数据管理工作技术指南》、《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》和《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》征求意见的通知o2016年7月29日，总局关于发布临床试验的电子数据采集技术指导原则的通告（2016年第114号）o2016年7月29日，总局关于发布药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则的通告（2016年第113号）o2016年7月29日，总局关于发布临床试验数据管理工作技术指南的通告（2016年第112号）•2016年9月30日，CDE关于征求《新药I期临床试验申请技术指南（草案）》意见的通知•2016年10月11日，总局关于发布中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则的通告（2016年第136号）•2016年10月29日，CDE关于征求《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》意见的通知o2017年5月18日，总局关于发布成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则的通告（2017年第79号）•2017年7月3日，关于《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南（草案）》征求意见的通知2. 加快上市审评审批•加快临床急需药品医疗器械审评审批•支持罕见病治疗药品医疗器械研发•严格药品注射剂审评审批•实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批•支持中药传承和创新•建立专利强制许可药品优先审评审批制度2.1 法规政策•2015年11月13日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（征求意见稿）》意见的公告（2015年第227号）•2015年12月24日，总局关于征求《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》意见的公告(2015年第283号)•2015年12月31日，国家食品药品监督管理总局关于落实中药提取和提取物监督管理有关规定的公告(2015年第286号) •2016年2月26日，CFDA发布关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（食药监药化管〔2016〕19号）•2016年3月18日，总局关于取消中药材生产质量管理规范认证有关事宜的公告（2016年第72号）•2016年1月12日，总局关于征求药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求（征求意见稿）意见的公告（2016年第3号）o2016年11月28日，总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告（2016年第155号）•2016年5月12日，总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）意见o2016年8月10日，总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）•2016年6月21日，关于征求医疗器械优先审批程序意见的函（食药监械管便函〔2016〕40号）o2016年10月26日，总局关于发布医疗器械优先审批程序的公告（2016年第168号）•2016年7月21日，CDE关于征求《“首仿”品种实行优先审评评定的基本原则》的意见•2017年7月21日，总局办公厅公开征求《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（征求意见稿）》意见•2017年10月9日，总局办公厅公开征求《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及申报资料要求（征求意见稿）意见2.2 指导原则•2017年1月11日，总局办公厅公开征求中成药通用名称命名技术指导原则（征求意见稿）的意见•2017年2月16日，总局关于发布医疗器械优先审批申报资料编写指南（试行）的通告（2017年第28号）•2017年3月3日，CDE关于征求《儿科用药非临床安全性研究技术指导原则》意见的通知•2017年3月28日，CDE关于再次征求《新药I期临床试验申请技术指南》意见的通知•2017年4月13日，CDE关于6个中药新药临床研究技术指导原则上网征求意见的通知•2017年10月11日，总局办公厅公开征求《中药资源评估技术指导原则》意见•2017年10月11日，总局办公厅公开征求《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》意见3. 促进药品创新和仿制药发展•建立上市药品目录集•探索药品专利链接制度•开展药品专利期限补偿制度试点•完善和落实药品试验数据保护制度•促进药品仿制生产•发挥企业的创新主体作用•支持新药临床应用3.1 创新药3.1.1 法规政策•2015年11月6日，总局关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告（2015年第220号）o2016年3月9日，总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）o2016年5月4日，总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第52号）•2017年5月12日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》意见的公告（2017年第55号）3.1.2 指导原则•2017年5月30日，药品审评中心关于征求《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》意见的通知o2017年10月17日，药品审评中心关于再次征求《药品电子通用技术文档结构》意见的通知3.2 仿制药3.2.1 法规政策•2015年11月6日，国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告（2015年第221号）•2015年11月18日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年第231号)•2016年3月5日，国务院办公厅印发关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）•2016年3月10日，总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见o2016年7月1日，总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2016年第120号）•2016年3月28日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求意见o2016年8月17日，总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）•2016年4月1日，总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见o2016年5月26日，总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）•2016年5月26日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）•2016年4月12日，食品药品监管总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的意见o2016年5月19日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告（2016年第99号）•2017年6月9日，总局办公厅公开征求《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》意见•2017年8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）•2017年9月4日，CDE关于公开征求《中国上市药品目录集》框架意见的通知•2017年9月22日，仿制药质量与疗效一致性评价办公室关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》的通知•2017年10月13日，国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会关于药物临床试验机构开展人体生物等效性试验的公告（2017年第119号）3.2.1 指导原则•2015年10月30日，1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）；2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）；3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）o2016年3月18日，总局发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》•2015年11月27日，食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知（食药监办药化管函〔2015〕737号）•2015年11月27日，CDE《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》上网征求意见的通知•2016年4月8日，总局办公厅公开征求人体生物等效性试验豁免指导原则的意见o2016年5月19日，总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）•2016年9月13日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见•2016年9月14日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见o2017年2月7日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的通告（2017年第18号）•2016年11月7日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑的意见•2016年11月7日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑的意见•2016年11月29日，总局办公厅公开征求进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见的意见•2016年11月29日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见的意见o2017年4月5日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告（2017年第49号）•2016年12月21日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查等指导原则的意见o2017年5月18日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告（2017年第77号）•2017年4月28日，总局办公厅公开征求化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）的意见•2017年5月18日，总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见o2017年5月25日，总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见•2017年5月30日，药品审评中心关于征求《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》意见的通知o2017年10月17日，药品审评中心关于再次征求《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》意见的通知•2017年6月9日，总局办公厅公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）（征求意见稿）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）（征求意见稿）》及相关单据意见o2017年9月5日，总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）4. 加强药品医疗器械全生命周期管理•推动上市许可持有人制度全面实施•落实上市许可持有人法律责任•建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度•开展药品注射剂再评价•完善医疗器械再评价制度•规范药品学术推广行为4.1 法规政策•2015年11月6日，总局关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告（2015年第220号）•2015年11月12日，食品药品监管总局办公厅、国家卫生计生委办公厅关于公开征求医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（征求意见稿）意见的函（食药监办械监函〔2015〕723号）•2016年2月20日，总局公开征求对药品经营质量管理规范修订的意见•2016年5月6日，关于征求《医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南》意见的函（食药监械监便函〔2016〕61号）o2016年9月22日，总局关于发布医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南的公告（2016年第154号）•2016年6月6日，国务院办公厅发布关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知（国办发〔2016〕41号）•2016年7月7日，CFDA发布关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知（食药监药化管〔2016〕86号）•2016年9月31日，关于征求《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南（征求意见稿）》意见的函（食药监械监便函〔2016〕127号）•2016年10月31日，总局关于公开征求医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（征求意见稿）意见的通知•2017年2月8日，CFDA发布《医疗器械召回管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第29号）•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第54号）•2017年6月21日，总局关于公开征求《网络医疗器械经营监督管理办法（征求意见稿）》意见的通知•2017年10月17日，总局办公厅公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见•2017年10月27日, 总局办公厅公开征求《中药材生产质量管理规范（修订稿）》意见4.2 指导原则•2017年1月10日，CDE关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知•2017年8月29日，总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）•2017年3月6日，CDE关于《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知•2017年8月24日，总局关于发布已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第141号）5. 提升技术支撑能力•完善技术审评制度•落实相关工作人员保密责任•加强审评检查能力建设•落实全过程检查责任•加强国际合作5.1 配套支持•2015年12月10日，国家食品药品监督管理总局关于征求《生物制品批签发管理办法》（修订稿）意见的公告（2015年第263号）•2016年12月13日，总局公开征求生物制品批签发管理办法修订草案意见的通知•2016年5月31日，总局关于药物非临床研究质量管理规范认证和药物临床试验机构资格认定施行电子申请受理的公告（2016年第110号）•2016年6月6日，总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）的通告（2016年第94号）•2016年7月25日，总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见o2017年10月23日，总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见•2016年8月19日，总局办公厅公开征求《药物非临床研究质量管理规范（修订稿）》意见o2017年8月2日，CFDA发布《药物非临床研究质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第34号）•2016年9月20日，总局办公厅公开征求《进口药材管理办法（修订稿）》意见•2016年9月21日，关于征求《体外诊断试剂注册管理办法》修正案意见的函（食药监械管便函〔2016〕62号）•2016年9月30日，总局办公厅关于征求医疗器械分类目录（修订稿）意见的函•2017年9月4日，总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）o2017年9月4日，总局关于实施《医疗器械分类目录》有关事项的通告（2017年第143号）•2016年10月10日，食品药品审核查验中心公开征求《药品数据管理规范》的意见o2017年8月25日，总局办公厅公开征求《药品数据管理规范（征求意见稿）》意见o2016年11月22日，总局办公厅公开征求药品标准管理办法（征求意见稿）意见•2016年10月31日，总局关于公开征求《医疗器械标准管理办法》（征求意见稿）意见的通知•2016年12月6日，CDE关于《药品审评项目管理办法》征求意见的通知•2016年12月29日，总局关于调整部分行政审批事项审批程序决定公开征求意见的通知o2017年4月5日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第31号）o2017年4月6日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于调整部分医疗器械行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第32号）•2016年12月29日，总局关于《国家食品药品监督管理总局药品医疗器械审评审批保密管理办法﹙征求意见稿﹚》公开征求意见的通知•2017年2月23日，总局办公厅公开征求《关于药品再注册有关事项的公告（征求意见稿）》意见•2017年3月9日，总局关于发布药品注册审评专家咨询委员会管理办法（试行）的公告（2017年第27号）•2017年8月31日，总局办公厅公开征求《药品境外检查规定（征求意见稿）》意见•2017年9月13日，总局办公厅公开征求《关于调整药品注册受理工作的公告（征求意见稿）》意见•2017年10月23日，总局办公厅公开征求《〈中华人民共和国药品管理法〉修正案（草案征求意见稿）》意见Clindata目前提供数据管理、生物统计、随机、医学核查、医学编码、独立数据委员会6大服务：Data 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CDE征求意见的模型引导的药物研发（MIDD）是什么
CDE征求意见的模型引导的药物研发（MIDD）是什么文章来源于微信公众号智药邦（ID：PHAIMUS）模型分析技术在许多行业应用广泛。
同样地，在制药行业中也有很多应用。
本文将从政策情况、概念、在制药行业中的应用、范式、挑战和机遇等方面，来介绍模型引导的药物研发(MIDD)。
01MIDD国内外政策情况简介本月初，为了引导MIDD在药物研发领域中的合理使用，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布了《模型引导的药物研发技术指导原则(征求意见稿)》。
在(原)国家食品药品监督管理总局发布的指导原则中，《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则》等指导原则推荐使用MIDD相关方法。
在美国，MIDD于2017年被PDUFA VI (处方药使用者付费法案第六次修订版)正式认定为是高效和有效药物开发的重要推动因素，并被纳入PDUFA VI在2018-2022财政年度的绩效目标和流程。
根据PDUFA VI，美国食品药品监督管理局(FDA)已经在2018年4月启动了一项会议试点计划，使药物开发人员和FDA审查人员能够直接参与在药物开发中使用MIDD方法的讨论。
FDA着力将MIDD整合到更多的药物应用中。
后续FDA计划发布关于MIDD的指南草案或修订相关的现有指南，酌情制定或修订MIDD相关政策和标准操作手册。
在欧洲，欧洲制药工业和协会联合会(EFPIA)于2016年发布了模型引导的药物发现和研发(MID3)白皮书。
白皮书阐述了MID3如何提高药物研发效率，并介绍了MID3的实施前提和策略、挑战和机遇，以及具体操作方法。
那么，什么是MIDD呢？02MIDD的概念和种类MIDD即模型引导的药物研发(Model-Informed Drug Development)，通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，来指导新药研发和决策，是一个旨在提高决策质量、效率和成本效益的、用于预测和外推的定量框架。
注射剂配伍稳定性明确研究参考原则
注射剂配伍稳定性明确研究参考原则在临床用药中，部分化药注射剂需要复溶或稀释才能使用，而复溶或稀释过程中，原始包装会受到一定程度的破坏，复溶或稀释后，药物的状态包括包装密封性、形态（如冻干粉从固体变为液态）、PH值、渗透压、抗氧剂和/或防腐剂浓度等可能发生变化，药物的稳定性可能发生变化，因此化学药品注射剂配伍稳定性是确保临床用药安全性、有效性的一项重要研究内容。
为明确化学药品注射剂配伍稳定性的药学研究技术要求，以更好地指导企业进行研究以及统一技术审评尺度，CDE近日发布了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，笔者认为这将极大推动相关研究工作，确保临床注射剂临床用药安全。
征求意见稿规定，应根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究，明确试验的样品应具有代表性，并涵盖新生产样品和近效期样品，配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最低浓度，考察时间应不短于说明书中允许时限，以及分析方法的适用性，并关注到新药和仿制药的特殊要求，内容比较全面。
笔者结合征求意见稿内容和工作实际，提出个人见解。
为说明书和标签配制方法提供依据需要复溶或稀释才能使用的注射剂，其说明书相关章节应参照《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》相关要求，明确药品临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限。
而其临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限依据，则是配伍稳定性试验结果。
也就是说，配伍稳定性试验方案设计，应考虑到注射剂临床使用的配制方法、配伍后放置条件的各种可能，包括不同规格的注射剂、可能使用的稀释剂、稀释剂用量、容器及其密封方式、储存温度、洁净度、光照及可能的最长储存时间（包括使用过程），对于试验过程中的禁忌，应明确说明，如“本品禁用氯化钠溶液稀释”“滤器、输液器具、稀释容器等药品直接接触组件的材质不得为塑料制品”等。
仿制药处方与参比制剂一致，临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限通常与参比制剂一致，试验设计可以参考参比制剂说明书；如处方与参比制剂不一致，则应像新药一样开展全面的配伍稳定性研究。
中国药品技术审评概况
• 省级药品监督管理机构及其省级药品检定机构
Provincial Authorities and the Quality Control Lab
法规和监管部门（3）
Legislation and Responsible Organization(3)
SFDA
药审中心 中检所
受理办公室
省级药品药品监管机构
药品注册 Drug Registration(1)
• 药品注册——依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、 质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意进行药物临床研究、生 产药品或者进口药品的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件 及附件中载明内容的审批 ——《药品注册管理办法》第一章总则第三条
中国药品技术审评概况
Drug Technical Evaluation in China
国家药品监督管理局药品审评中心 冯毅
Mr. YI Feng，Centre for Drug Evaluation State Drug and Food Administration
内
• 法规和监管部门
容
Content
– Oncology, Respiration, Anti-infection, Cardio-Renal, Gastrointestinal product, etc(13, fields)
• TCM
• Oncology, Respiration, Cardio-Renal, Gastrointestinal product, etc(14, fields)
Part 4 4Clinical Part Clinical
药品注册 Drug Registration(5)
细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点-CDE
细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点近年来，肿瘤免疫治疗技术突飞猛进，以嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）为代表的基因修饰细胞产品陆续进入临床。
细胞治疗类产品获得的突破性进展和国外CAR-T细胞治疗产品的批准上市，为晚期肿瘤患者的治疗带来新希望。
CAR-T细胞产品属于“活”的细胞药物，且不能耐受病毒灭活/终端灭菌处理，产品本身具有高度的“个性化”和“异质性”，生产工艺与质量控制具有较强的“复杂性”和“特殊性”。
此前，按照“医疗技术”开展的非注册临床试验取得了一些研究资料，但是按照药品研发与申报，已受理申报资料的完整性、规范性、溯源性及质量体系和风险控制要求存在较多缺陷，影响审评进度。
为鼓励CAR-T类产品创新，满足临床用药亟需，做好申请临床试验阶段药学研究和申报资料的整理准备，提请申请人在遵循技术指导原则要求开展相关研究的基础上，特别关注以下方面药学研究和申报资料的考虑要点。
1、生产原料（供者细胞、试剂/培养基）自体细胞筛查应参照医疗管理的相关规定，进行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染项筛查。
供者细胞的采集需使用单采机进行。
质粒生产过程中建议避免使用β-内酰胺类抗生素。
如需使用，应对抗生素的残留量进行控制和安全性评估；包装细就是不能过滤处理1. 尽量不使用氨苄抗性，如需使用，对残留进行控制及评估；2. 使用重组来源胰酶；3. 培养基成分明确；4.血清成分满足《细胞治疗产品研究雨评价技术指导原则》胞培养过程中如使用胰酶，建议采用重组来源胰酶；应说明CAR-T细胞生产过程中细胞培养基来源，是否含有人源/动物源性成分并进行风险评估。
如培养基中含有血清成分，应符合总局关于《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关规定及解读文件的要求。
2、生产工艺（质粒、病毒，CAR-T细胞）质粒应提供调控元件和改构序列的研究资料。
重组工程菌应按照《中国药典》相关要求完成二级或三级菌种库的建立和检定，质粒应进行全基因测序并完成菌株传代稳定性研究。
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CDE对药学研究技术审评要求（红线）
来源：CDE北京培训日期：2015年11月21-22日
整理人：无奈哥（药智论坛）
2015年1月-6月受理资料缺陷分布情况：
序号分类比例
1 信息11%
2 工艺研究22%
3 （原料药）特性鉴定2%
4 质量研究与质量标准60%
5 稳定性研究3%
6 其他缺陷1%
否决项6%、较大缺陷项23%、一般缺陷项77%。
整体不通过率35%
一、原料药
1、未对立体构型进行研究14%（特性鉴定-否决项）
有些原料药存在立体构型，而申报资料中只提供平面结构确证资料，未提供立体构型研究确证。
2、研究图谱真实性问题6%（其他-否决项）
高效液相色谱打印时间在进样或处理图谱的时间之前，不符合常理。
3、未研究遗传毒性杂质3%（质量研究与质量标准-否决项）
4、未提供起始物料的制备工艺11%（工艺研究-较大缺陷）
未提供起始物料的制备工艺就无法分析重要起始物料中的杂质，进而无法分析最终引入产品中的杂质情况。
5、有关物质方法验证中的缺陷较大9%（质量研究与质量标准-一般缺陷）
完整的有关物质方法验证包括：专属性、准确度、线性和范围、定量限和检测限、稳定性、耐用性、精密度（重复性、中间精密度），验证缺两项或以上的为缺陷较多。
6、关键工艺步骤和工艺参数未提供依据9%（工艺研究-一般缺陷）
比如反应温度为50-60度，申报资料中未对50度以下和60度以上的工艺情况进行说明。
7、未提供工艺选择的依据9%（工艺研究-一般缺陷）
工艺路线的选择需要提供比较充分的依据，需要提供比较权威的文献资料，需要说明是完全参照文献的工艺，还是在文献的工艺基础上进行改进。
如采用到文献工艺，应对文献工艺合理性、可行性进行分析。
如采用创新的路线或反应应详细提供相应的实验数据作为支持，并说明是否符合现有的科学认知。
8、未提供有关物质分析方法的来源于及筛选优化过程6%（质量研究与质量标准-一般
缺陷）
发现有些资料采用现有的有关物质的标准方法，活性成分的降解杂质是一定的，但可能不同的工艺路线导致工艺杂质的不同，如照搬现有的标准方法，不一定能有效的检出全部杂质，也就是需要有关物质方法的筛选和优化。
9、未制定所有中间体的控制标准6%（工艺研究-一般缺陷）
如一个工艺路线中，有3个中间体，那么这3个中间体都应该制定相应的控制标
准。
二、制剂
1、无菌制剂未提供灭菌或者无菌工艺验证报告6%（工艺研究-否决项）
比如一个大输液采用的是过度杀灭法，那么他应该提供灭菌的验证报告。
2、未对主药的光学异构体进行研究控制4%（质量研究与质量标准-缺陷项）
比如欧洲药典、美国药典、ICH成员国的药典已对其原料药的光学异构体进行了控制，而申报资料中未提供对制剂中的光学异构体进行研究考察。
3、研究图谱真实性问题4%（其他-否决项）
高效液相色谱打印时间在进样或处理图谱的时间之前，不符合常理。
4、缺乏质量重要考察指标3%（稳定性研究-否决项）
比如缺少对光学异构体的稳定性考察
5、未与已进口的原研或原研本地化产品进行比较2%（信息-否决项）
6、未进行超鉴定限的杂质研究及限度控制2%（质量研究与质量标准-否决项）
申报资料中已出现超过鉴定限度的杂质，而没有进行研究。
7、未提供塑料包材相容性的研究资料1%（工艺研究-否决项）
比如一个注射液采用的是三层共挤输液袋，资料中未提供提取试验、迁移试验、吸附试验等包材的相容性研究研究资料
8、关键工艺参数无依据30%（工艺研究-较大缺陷）
9、未提供有关物质分析方法的来源于及筛选优化过程25%（质量研究与质量标准-一
般缺陷）
发现有些资料采用现有的有关物质的标准方法，活性成分的降解杂质是一定的，但可能不同的工艺路线导致工艺杂质的不同，如照搬现有的标准方法，不一定能有效的检出全部杂质，也就是需要有关物质方法的筛选和优化。
10、注射剂未提供密封性的研究资料16%（工艺研究-一般缺陷）
注射剂应提供微生物检测法或物理方法来检测其密封性。
11、有关物质方法验证中的缺陷较大11%（质量研究与质量标准-一般缺陷）
完整的有关物质方法验证包括：专属性、准确度、线性和范围、定量限和检测限、稳定性、耐用性、精密度（重复性、中间精密度），验证缺两项或以上的为缺陷较多。
12、未研究无菌制剂中的关键辅料10%（工艺研究-一般缺陷）
比如抗氧剂、抑菌剂、稳定剂、增溶剂等
13、未工艺中使用的有机溶剂6%（质量研究与质量标准-一般缺陷）
比如生产过程中使用了乙醇，申报资料为提供对乙醇的研究，只通过中间过程的干燥失重控制，显而不够。