小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展_张磊

开发公司 Novartis AstraZeneca Bayer / Onyx Ｒoche Pfizer Bristol-Myers Novartis GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Bettapharma AstraZeneca Ｒoche Pfizer Pfizer Pfizer Exelixis Ariad Bayer Boehringer GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Johnson ＆Johnson
伊马替 尼 的 结 构 类 似 物-尼 洛 替 尼 （ Nilotinib） ［7］于 2007 年被 FDA 批准上市，它是诺华开发 研制的一种口服 PTKs 抑制剂（ PDGFＲ： IC50 = 25 nmol / L； C-kit： IC50 = 158 nmol / L； Bcr-Abl： IC50 = 38 nmol / L） ，其优化了与 ATP 结构域产生结合的 分子结构，可克服对伊马替尼耐药的基因突变，临 床主要用于治疗慢性髓细胞白血病。体外研究表 明，尼洛替尼可降低慢性髓细胞白血病细胞系的 K2562、KU812F 等细胞中的 Bcr-Abl 自主磷酸化 水平； 它还能抑制上述两种肿瘤细胞的恶性增殖， IC50 分别为 11、8 nmol / L，药效强于伊马替尼。尼 洛替 尼 不 仅 对 原 型 PTK 具 有 抑 制 作 用，对 除 ABL1 激酶以外的其他已知突变型激酶也有很强 的抑制作用。临床试验证明： 相对伊马替尼，尼洛 替尼治疗白血病具有更强的疗效和耐受性，其不 良反应包括轻度血液毒性、骨髓抑制和血小板减 少等。
主要作用靶点 PDGFＲ，Bcr-Abl EGFＲ1 VEGFＲ2 /3 EGFＲ1 VEGFＲ1 /2 /3 PDGFＲ，C-kit PDGFＲ，Bcr-Abl EGFＲ1 /2 VEGFＲ1 /2 /3 EGFＲ1 EGFＲ1，VEGFＲ2 B-Ｒaf Met，Alk PDGFＲ Bcr-Abl，Src VEGFＲ2，C-kit Abl，PDGFＲα VEGFＲ2 /3 EGFＲ1 /2 B-Ｒaf MEK1 /2 BTK
3 芳香脲类 索拉非尼 （ Sorafenib） ［10］是拜耳和奥 尼 克 斯
制药联合研发的一种口服靶向抗肿瘤药，能抑制 多种受体酪氨酸激酶活性。体外实验表明，索拉 非尼能够抑制 Ｒaf-1、VGFＲ-2 和 VGFＲ-3 的活性， IC50 分别为 6、90 和 20 nmol / L。索拉非尼是第一 个对 ＲAF 激酶和血管内皮生长因子受体（ VEGFＲ） 激酶同时具有抑制作用的靶向抗肿瘤药，既 可通过阻断由 ＲAF / MEK / EＲK 介导的细胞信号 传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过 作用于 VEGFＲ 达到抑制新生血管的形成和切断 肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目 的。临床研究表明： 索拉非尼能够显著延长肾癌 等患者无进展生存期，其主要不良反应为恶心、腹 泻、皮疹及高血压等。自 2005 年起，FDA 已批准 索拉非尼用于治疗晚期肾癌、肝癌和甲状腺癌。
达沙替尼（ Dasatinib） ［6］是百时美施贵宝公司 研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 （ Bcr-Abl： IC50 = 0. 8 nmol / L； Scr： IC50 = 0. 6 nmol / L； Lyn： IC50 = 8. 5 nmol / L） ，其能够通过与 Bcr-Abl 激酶 的多个构象结合，从而抑制多种蛋白酪氨酸激酶 的活性，最终抑制骨髓中白细胞的过量增殖，从而 恢复正常红细胞的生成。达沙替尼是首个获得 FDA 批准的 Bcr-Abl 抑制剂（ 2006 年） ，临床用于 慢性髓细胞白血病的治疗。此外，达沙替尼还可 抑制与 Src 激酶家族相关的、对伊马替尼产生耐 药激酶的活性，临床疗效优于伊马替尼，且未发现 其耐药性。
Intedanib［5］（ BIBF 1120 ） 是勃林格殷格翰公 司开发的一种新型有效的口服血管生成抑制剂， 对 VEGFＲ1 /2 /3（ IC50 = 13 ～ 34 nmol / L） 、PDGFＲ 及 FGFＲ 等蛋白酪氨酸激酶均有明显的抑制作 用。目前该药已进入Ⅲ期临床研究，考察其作为 单药或与其他药物联用时对非小细胞肺癌和卵巢 癌等肿瘤的疗效。
有肝毒性、疲劳和皮疹等。2012 年，FDA 批准瑞 戈非尼上市，用于治疗转移性结肠直肠癌。
4 喹唑啉类 喹唑啉结构是经典的蛋白酪氨酸激酶抑制剂
之一，目 前 已 有 吉 非 替 尼 （ Gefitinib） 、厄 洛 替 尼 （ Erlotinib） 和拉帕替尼（ Lapatinib） 等肿瘤靶向药 物上市。
因此，以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗癌药 物的研发成为了研究热点［3］。从 2001 年至今，已 有二十余个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂在临床 上用于各类肿瘤的治疗，具体如表 1 所示。同时， 还有大量的候选药物处于临床前和临床研究阶 段。本文根据药物分子骨架的不同，对近年来报 道的 PTKs 小分子抑制剂的研究进展进行了综述。
瑞戈非尼 （ Ｒegorafenib） ［11］是 由 拜 耳 研 发 的 一个口服有效的靶向肿瘤药物，是在索拉非尼结 构基础上改 造 而 来 的，又 被 称 为“多 吉 美 之 子 ”， 其对多种酪氨酸激酶均具有抑制作用（ VEGFＲ1 / 2 /3、PDGFＲβ 和 Kit 的 IC50 分别为 13 /4. 2 /46、22 和 7 nmol / L） 。Ⅲ期临床试验中，瑞戈非尼能够 显著改善对伊马替尼和舒尼替尼产生耐药的胃肠 道间质瘤患者的无进展生存期，常见的不良反应
1 吲哚-2-酮类 吲哚-2-酮 类 小 分 子 化 合 物 是 一 类 重 要 的
PTKs 抑制剂，包括已上市的舒尼替尼（ Sunitinib） 及处于临床研究阶段的 SU6668 和 Intedanib 等。 舒尼替尼［4］是辉瑞制药在 SU6668 结构的基础上 改造而来的，于 2006 年上市，用于治疗胃肠道基 质瘤和晚期肾细胞癌，对多种蛋白酪氨酸激酶均 具有显著的抑制作用 （ VEGFＲ /1 /2 /3： IC50 = 2 ～ 17 nmol / L； PDGFＲ： IC50 = 55 nmol / L） 。临床试验 结果 证 明，舒 尼 替 尼 能 够 显 著 延 长 患 者 的 存 活 时间。
收稿日期： 2014-03-25 基金项目： 遵义医学院院基金资助项目（ F-631，zmk2013-008） 。 作者简介： 张磊（ 1986-） ，男，江苏宿迁人，博士，副教授，主要从 事化学新药仿制药研究工作，E-mail： lei_chang@ yeah． net。
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化学试剂
2014Biblioteka Baidu年 10 月
第 36 卷第 10 期
张磊等： 小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
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DOI： 10． 13822 / j． cnki． hxsj． 2014． 10． 008
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综述与进展
化学试剂，2014，36（ 10） ，901 ～ 906； 912
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小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
适应症 慢性髓性白血病，胃肠道间质肿瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌，肝癌，甲状腺癌 非小细胞性肺癌 胃肠道基质肿瘤，肾细胞癌 慢性粒细胞性白血病，急性髓性白血病 慢性髓性白血病 乳腺癌 晚期肾细胞癌，晚期软组织肉瘤 非小细胞肺癌 甲状腺髓样癌 黑色素瘤皮肤癌 非小细胞肺癌 肾细胞癌 慢性髓细胞性白血病 甲状腺髓样癌 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病 转移性结肠癌 非小细胞肺癌 BＲAF 突变的黑色素瘤 BＲAF 突变的黑色素瘤 套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病
时间 2001 2003 2005 2005 2006 2006 2007 2007 2009 2011 2011 2011 2011 2012 2012 2012 2012 2012 2013 2013 2013 2013
体（ EGFＲ） 和血管内皮生长因子受体（ VEGFＲ） 家 族等； 非受体酪氨酸激酶包括 Src 和 Jak 等家族。 PTKs 功能的失调，会导致其下游信号通路的激活， 进而引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成［2］。
表 1 已经上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂 Tab． 1 Small-molecule inhibitors of protein tyrosine kinases launched on market
药品名称 Imatinib Gefitinib Sorafenib Erlotinib Sunitinib Dasatinib Nilotinib Lapatinib Pazopanib Icotinib Vandetanib Vemurafenib Crizotinib Axitinib Bosutinib Cabozantinib Ponatinib Ｒegorafenib Afatinib Dabrafenib Trametinib Ibrutinib
激酶抑制剂，其中诺华制药研制的伊马替尼（ Imatinib） ，是基于对癌细胞分子作用机理而合理设计 开发的第一个抗癌新药，开创了肿瘤分子靶向治 疗的时代，目前其已被 FDA 批准用于多种肿瘤的 治疗。
含有嘧啶胺结构的酪氨酸激酶抑制剂 Protein tyrosine kinases inhibitors including
张磊* ，王京
（ 遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563003）
摘要： 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，其异常表达与肿瘤的侵袭、转移以及肿瘤新生血管的生成 等密切相关。以蛋白酪氨酸激酶作为靶点的药物研究已取得了突破性进展，目前已有二十余个小分子蛋白酪氨酸激酶 抑制剂用于临床肿瘤的治疗，并有大量的抑制剂处于临床前和临床研究阶段。对近年来小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂 的研究进展进行了综述。 关键词： 蛋白酪氨酸激酶； 小分子抑制剂； 抗肿瘤 中图分类号： Ｒ916 文献标识码： A 文章编号： 0258-3283（ 2014） 10-0901-06
蛋白酪氨酸激酶［1］（ Protein tyrosine kinases， 根据 PTKs 是否存在于细胞膜上，可将其分为受 PTKs） 是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它 体酪氨酸激酶（ Ｒeceptor tyrosine kinase，ＲTK） 和 们能催化三磷酸腺苷（ ATP） 上的磷酸基转移到许 非受 体 酪 氨 酸 激 酶 （ Nonreceptor tyrosine kinase， 多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。 NTK ） 。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受
达拉非 尼 （ Dabrafenib） ［8，9］ 为 葛 兰 素 史 克 研
含有吲哚-2-酮结构的蛋白酪氨酸激酶抑制剂 Protein tyrosine kinases inhibitors including the
group of indol-2-one
2 嘧啶胺类 嘧啶胺是最早研究的一类小分子蛋白酪氨酸
the group of aminopyrimidine
第 36 卷第 10 期
张磊等： 小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
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发的一种口服有效、选择性 BＲAFV600 激酶抑制剂， B-raf、BＲAFV600 和 c-Ｒaf 这 3 种激酶的 IC50 分别为 3. 2、0. 8 和 5. 0 nmol / L。体外试验表明： 达拉菲 尼能够抑制突变型 BＲAFV600E 肿瘤细胞 A375P 的 增 值，并 使 其 停 滞 在 G1 期。 对 未 经 治 疗 的 BＲAFV600 型黑色素瘤患者的临床试验结果表明： 与达卡巴嗪的疗效相比，达拉菲尼的中位无进展 生存期为 5. 1 个月，高于达卡巴嗪的 2. 7 个月，显 著延长了病人的生存时间。2013 年，FDA 批准了 达拉菲尼用于治疗 BＲAF 突变的黑色素瘤。