综述口服药物吸收模型
药物吸收影响因素综述
药物吸收影响因素综述药物吸收是指口服、皮肤贴敷、注射等途径下药物进入体内后被吸收到血液循环中的过程。
药物吸收的速度和程度直接影响药物的疗效和副作用，因此了解药物吸收的影响因素对临床医师和药师来说至关重要。
本文将综述影响药物吸收的主要因素。
1.药物特性药物本身的化学特性会影响其吸收情况。
例如，药物的溶解度和溶出速度会影响药物在胃肠道内的溶解和吸收。
药物的脂溶性也会影响药物在细胞膜上的通过能力。
另外，药物的分子大小、电荷，以及与其他物质的结合状态（如蛋白结合）也会对药物吸收产生影响。
2.给药途径药物吸收的速度和程度会受给药途径的影响。
口服给药是最常见的给药途径，但药物在胃肠道内需经过溶解和吸收过程。
其他途径如皮肤贴敷、注射、鼻腔吸入等，可以避开胃肠道的影响，从而实现药物的快速吸收。
3.药物形式药物的制剂形式如片剂、胶囊、缓释剂等也会影响药物的吸收。
药物的制剂形式不同，其药物释放速度和吸收速度也会有所差异。
例如，缓释剂可以使药物缓慢而持续地释放，延长药物在体内的作用时间。
4.胃肠道因素胃肠道因素包括胃液酸度、胃肠蠕动、胃肠道通透性等。
胃液酸度可以影响弱碱性和弱酸性药物的吸收，弱碱性药物在低酸度条件下吸收较好，而弱酸性药物在高酸度条件下吸收较好。
胃肠道的蠕动性会影响药物在胃肠道内的停留时间，进而影响吸收速度。
胃肠道通透性则决定了药物通过胃肠道壁吸收到血液循环的程度。
5.肠道微生物肠道微生物是肠道内的一种微生物群落，对于一些药物的吸收具有重要影响。
肠道微生物可以分解一些药物，并影响其吸收和代谢。
例如，肠道内的一些细菌可以分解胆固醇类药物，从而影响其吸收。
6.个体差异个体之间的差异也是影响药物吸收的重要因素，这些差异包括性别、年龄、遗传因素、疾病状态等。
例如，儿童和老年人的胃酸分泌较弱，可能影响药物的吸收。
另外，一些基因多态性可以影响药物代谢酶的活性，进而影响药物吸收、分布和排泄。
综上所述，药物吸收受多种因素影响，包括药物特性、给药途径、药物形式、胃肠道因素、肠道微生物和个体差异等。
药物代谢动力学的综述与展望
药物代谢动力学的综述与展望药物代谢动力学是药物学领域的重要内容之一，是研究药物在体内代谢与消除过程的科学，对于正确认识药物在体内的药效、毒性、药代动力学和药效动力学等方面具有重要作用。
本文将对药物代谢动力学的综述与展望进行探讨。
一、药物代谢药物代谢是指药物在体内发生化学反应，转化成代谢产物并被排除出体外的过程。
药物经过口服或其他途径进入体内后先通过吸收、分布和代谢的过程，最终从体内排出，药物代谢的主要有两个通路：肝脏代谢和肾脏排泄。
其中，肝脏代谢是最主要的代谢路径。
二、药物代谢动力学药物代谢动力学主要研究药物在体内代谢的过程，其中包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
药物代谢动力学的研究主要依靠药物代谢动力学模型来进行。
1.药物代谢动力学模型药物代谢动力学模型是描述药物在体内代谢过程的数学模型。
目前，包括生物利用度模型、双室模型、多室模型和生物等效性模型等在内的多种药物代谢动力学模型被广泛地应用于药效学和药理学方面的研究。
2.药物代谢动力学参数药物代谢动力学参数包括半衰期、清除率、生物利用度等。
这些参数能够反映药物在体内代谢的速率、血药浓度和药物消退时间等重要信息，对于药物的临床应用和疗效评价具有重要意义。
三、药物代谢动力学的影响因素药物代谢动力学的影响因素主要包括药物特性、遗传因素和环境因素等几个方面。
1.药物特性药物的分子大小、电荷、脂溶性和亲水性等特性会影响药物对体内代谢酶和转运蛋白的亲和力，从而影响药物的代谢速度。
2.遗传因素代谢酶基因的多态性是影响药物代谢的遗传因素之一。
不同的基因型可能导致药物代谢酶表达量和功能的变异，这会影响药物的代谢速度和药效。
3.环境因素药物代谢还受到环境因素的影响。
例如饮食习惯和服药时间等因素会影响药物在体内的代谢和消除速率，从而影响药效和药物毒性。
四、药物代谢动力学的展望近年来，随着分子生物学、生物技术和计算机科学等学科的发展，药物代谢动力学的研究逐渐进入了一个全新的阶段。
口服择时释药系统
口服择时释药系统张 静 平其能(中国药科大学药剂学教研室 南京 210009)摘 要 对根据人体生理节律和疾病发作的昼夜节律,在预定的时间自动释出有效治疗剂量药物的口服择时释药系统及与之有关的研究成果和技术:如脉冲渗透泵片、择时2崩解脉冲片、半包衣双层脉冲片、定时塞脉冲胶囊、亲水凝胶小型片胶囊、多层膜择时定位脉冲微丸、双层膜择时2崩解微丸、单层包衣脉冲微丸等进行了综述。
关键词 昼夜节律 时辰药理学 时辰治疗学 口服择时释药系统 长期以来,药物传递系统的设计一直是基于C laude Bernard的生物体内环境自身平衡理论,即生物体可以自身调节保持内环境的相对稳定。
所以大多数治疗药物都被设计为等间隔、等剂量多次给药或是缓控释剂型,实现体内平稳的血药浓度,以获得理想的治疗效果。
时辰生物学(Ch ronobi o l ogy)、时辰病理学(Ch ronopatho l ogy)、时辰药理学(Ch ronophar m aco l ogy)和时辰治疗学(Ch rono therapy)方面的进展动摇了上述理论。
18世纪末19世纪初,人们已经发现心率、体温和血压等基本生理参数的变化存在时间节律性。
此后进行的大量的人体和动物实验均表明,几乎所有的机体功能都遵循一定的时间节律。
其中最常见的是以24小时为一周期的昼夜节律(C ircadian rhythm)。
与生物体正常生理功能的昼夜节律变化相对应,许多常见疾病的发病也呈近似昼夜波动,如哮喘、高血压和某些癌症等。
病理学家们做了大量的动物实验,力求从细胞和亚细胞水平上对这种疾病发病明显的24小时节律性加以解释,例如对神经递质受体和酶的活性及Β受体-腺苷酸环化酶-c AM P-磷酸酯化酶系统等的研究[1,2]。
此外,这种机体的生理节律性还影响着治疗药物体内药动学(Ch ronophar m acok inetics)和药效学(Ch ronophar m acodyna m ics)的昼夜变化。
Caco_2细胞模型在口服药物吸收研究中的应用_高坤
服体内吸收情况的相关比较说 明了 Caco 2细胞 模型在预测药物吸 收方面具有重要 作用[ 9] 。 吸
药物 通 过经 细胞 转 运途 径 而部 分 被吸 收 的可 能[ 3] 。巨大的膜表面积 可以补偿药物 在细胞膜 上分配量的差别 。事实上细胞间的紧密连接很大 程度上限制了药物的细胞旁路转运[ 4] , 成为这一 转运途径的主要屏障 。
吸收快速且完全的药物通常为脂溶性药物 , 小 , 主要是一些肽类抗原物质的转运方式 , 这类药
这类药物容易分布到肠上皮细胞膜表面 , 且小肠 上皮细胞的刷状缘膜表面积约为旁路转运吸收面
物由 于 分子 体积 的 原因 通 常不 被 其他 途 径转 运[ 8] 。这一转运途径的 缺点之一就是 转运部位
积的 1 000 倍[ 2] , 因此经细胞被动扩散是这类药 存在大量的蛋白水解酶 , 使得许多外源性蛋白在
2 体外 Caco 2细胞及体内肠细胞的 药物转运
药物跨肠上皮细胞转运主要通过 4 种途径 :
收稿日期 :2005 01 14 基金项目 :国家自然科学基金资助项目(30400563) 作者简介 :高坤(1980 ), 女(汉族), 辽宁丹东人 , 硕士研究生 ;孙进(1975 ), 男(汉族), 安徽 金寨人 , 副教授 , 博士 , 主 要从事 生物药剂学研究 , Tel .024 23986325;何仲贵(1965 ), 男(汉 族), 宁夏 盐池人 , 教授 , 博 士 , 博 士生导 师 , 主 要 从事生物药剂学与新剂型研究 , Tel.024 23986321 , E mail hezhg ui@。
为 Caco 2体外模型吸收速率的 30 ～ 80 倍[ 11] , 解释 这一差异可以从以下 2 点考虑 :①药物的体内和
大多数药物吸收的机理_概述及解释说明
大多数药物吸收的机理概述及解释说明1. 引言1.1 概述药物吸收机理是研究药物在体内被吸收进入循环系统的过程及其相关机制的一门科学。
对于大多数药物而言，吸收是实现治疗效果的首要步骤之一。
了解和掌握药物吸收机理对于合理用药和优化治疗效果具有重要意义。
1.2 文章结构本文将逐步介绍药物吸收机理的基本概念、影响药物吸收的因素以及药物吸收过程的分类。
随后，文章将详细探讨药物吸收的主要机制，包括经皮途径、肠道途径和静脉途径等。
最后，在解释和说明药物吸收机理时，我们将着重介绍主动转运和被动扩散这两个重要的机制，并举例分析pH依赖性吸收机制和卡介苗在肺结核治疗中的应用。
1.3 目的通过本文对大多数药物吸收机理进行概述和解释说明，旨在帮助读者深入了解不同途径下的药物吸收特点，掌握药物吸收机制的基本知识，从而为合理用药提供科学依据。
此外，我们将探讨未来药物吸收研究的发展方向和应用前景。
通过阅读本文，读者将能够全面了解和理解药物吸收机理这一重要领域的相关知识，为进一步深入研究和应用提供基础和指导。
（以上为文章“1. 引言”部分的内容）2. 药物吸收机理的基本概念：2.1 定义：药物吸收是指药物从给药部位进入体内循环系统的过程。
在这个过程中，药物要经过一系列的转运和传递步骤，最终到达目标组织或器官，发挥治疗效果。
2.2 影响药物吸收的因素：药物吸收受多种因素影响，包括给药部位、给药方式、药物性质以及个体差异等。
其中最重要的因素是给药部位和给药方式。
不同的给药部位和方式会导致药物吸收速度和程度的差异。
2.3 药物吸收过程的分类：根据药物分子在体内的穿透情况，主要将药物吸收过程分为三类：经皮途径、肠道途径和静脉途径。
a) 经皮途径：经皮吸收是指通过皮肤直接或间接地将药物输送到血液循环中。
这种途径可以应用于外用制剂或局部治疗。
b) 肠道途径：药物通过口服被送入胃肠道，经过肠壁的吸收进入循环系统。
这是最常用、最方便的给药方式。
Caco_2细胞模型在中药口服吸收及机制研究中的应用
Caco-2细胞模型在中药口服吸收及机制研究中的应用韩雪1,2* ,陈奇1,2,薛佳1,2,胡扬1,2（1.国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨 150076;2．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076）摘 要：吸收过程是决定口服药物生物利用度的重要因素,Caco-2细胞模型是目前国内外广泛应用的体外吸收模型,已迅速发展成为研究药物吸收的必备手段,并已获美国FDA批准用作药物筛选模型。
值得关注的是,用Caco-2细胞模型来研究中药复杂成分的吸收有助于对中药有效成分的了解。
对Caco-2细胞模型在中药口服吸收及机制研究方面的应用加以综述。
关键词:Caco-2细胞模型；口服吸收；药物透过Caco-2单细胞层的体外过程与药物口服在肠中的吸收有良好的相关性,因而该模型可用来研究药物的结构与吸收的关系,使我们在细胞水平上认识药物在肠中的吸收和转运达到了一个新的水平。
由于Caco-2细胞系体外模型可以避免许多不确定的变化因素,可以在一定控制条件下对药物进行高通量筛选。
因此, Caco-2细胞系体外模型的研究结果重现性好,药物结构与吸收相关性的信息量大,有利于总结出一些基本规律,从而进一步指导新药筛选。
但Caco-2细胞系体外模型也有其缺点。
(1)由于存在药物溶出、肝代谢等因素，Caco-2细胞系体外模型不能用来预测药物的绝对生物利用度。
(2)Caco-2细胞所表达的酶和载体的状况与体内状况有较大的差异。
所以药物在Caco-2细胞的通透性只能用来预测药物生物利用度的参考。
如果能用分子克隆的方法在Caco-2细胞中插入Caco-2细胞本身没有的、在正常人肠细胞中存在的已知结构的酶或载体，将会提供一个在更高水平上研究药物吸收和转运的机遇。
(3)细胞间通道的通透性低和缺乏肠吸收时的屏障是Caco-2细胞系体外模型的另一缺点。
由肠杯状细胞群产生的粘液层（主要成分是粘蛋白）是药物肠吸收的主要屏障，所以Caco-2细胞系体外模型的药物吸收与在生理条件下的吸收有一定的偏差。
Caco_2细胞模型_药物吸收研究的有效_工具_
C aco 22细胞模型———药物吸收研究的有效“工具”关 溯 综述 陈 孝1 黄 民 审校(中山大学临床药理研究所、1第一附属医院药学部,广州 510080)20031217收稿,20040205修回作者简介:关 溯,女,25岁,硕士生;黄 民,男,40岁,教授,博士生导师。
研究方向:药物代谢及药代动力学。
Tel :020*********,E 2mail :huangm @中国图书分类号 R 322145;R 329124;R 452;R 96;R 96911文献标识码 A 文章编号 100121978(2004)0620609206摘要 吸收过程是决定口服药物生物利用度的重要因素,然而很多药物的吸收机制还不明确。
Caco 22细胞模型是目前最好的体外吸收模型,在药物的吸收过程及吸收机制的研究方面有广泛的应用,尤其在中药吸收研究方面,Caco 22细胞模型的应用成为目前的热点。
另外,Caco 22细胞模型在药物代谢方面也有应用。
因此,Caco 22细胞模型将成为药物吸收研究的重要手段,有助于加快新药筛选和开发的速度。
关键词 Caco 22细胞模型;药物吸收;吸收机制 口服给药是最方便常用的小分子传统药物的给药方式,相对安全且易被患者接受,因而被广泛采用,所以口服药物制剂的开发已成为药学界的研究重点。
决定口服药物生物利用度的因素包括以下几点:(1)药物分子的理化性质;(2)在肠腔、肠上皮及肝脏内可能的代谢转化;(3)肝内胆汁的迅速排泄;(4)小肠上皮细胞中的各种特异性转运系统;(5)多药耐药(multidrug resistence ,MDR )及P 2糖蛋白(P 2glycoprotein ,P 2gp )外排系统的影响;(6)胃肠道的解剖及生理状态[1]。
然而,人们对影响口服药物吸收各种因素的了解还很不全面,尽管能合成或分离成千上万的化合物,并测试出候选药物的治疗活性,但仍然不能通过化合物的化学结构估计其是否有足够的生物利用度以满足投放到市场的要求[2]。
综述-中药成分的肠吸收近况
中药成分的肠吸收近况摘要本文介绍了口服给药吸收的机制，不借助载体媒介转运的药物的吸收规律符合PH-分配假说，即药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。
解离度小、脂溶性高、分子量较小的药物容易透过生物膜被吸收。
简述了研究口服给药吸收的几种实验模型，综述了应用这些实验模型研究黄酮、生物碱、萜类和皂苷类药物口服用药后的肠道吸收情况，浓度和介质pH与吸收率的关系。
黄酮类化合物多呈弱酸性，介质pH越小，它们的解离度越低，脂溶性越大，越有利于吸收。
氧化苦参碱在小肠吸收主要表现为被动扩散吸收机制。
三七总皂苷(包括Rb1和Rg1)的吸收与浓度线性相关，吸收过程不受细胞膜内P-gp 和MRP外排载体的调控，三七总皂苷中其他成分对Rb1或Rg1的吸收特性无明显影响。
甲型强心苷的吸收情况与其脂溶性密切相关，脂溶性好的，容易透过小肠粘膜吸收。
关键词口服给药，肠吸收，PH-分配假说一、概述口服给药是常用的给药途径，也是最方便、最安全的给药途径。
药物的吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程，小肠是药物口服后的主要吸收部位。
因此，研究肠内膜及其细胞对药物的吸收代谢及屏障作用有重要意义。
影响口服药物吸收的因素包括：生理因素、药物的物理化学性质和剂型因素。
药物的物理化学性质包括解离度、脂溶性、溶出速度和稳定性。
不借助载体媒介转运的药物的吸收规律符合PH-分配假说，即药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。
消化道上皮细胞膜是药物吸收的屏障，通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而离子型药物只能通过生物膜含水小孔通道吸收，该通道吸收作用不强。
药物的解离度决定于药物解离常数pKa和消化道pH。
弱酸性药物中分子型药物的含量fu=1/（1+10pH-pKa），弱碱性药物中分子型药物的含量fu=1/（1+10pKa-pH）。
油/水分配系数是评价药物脂溶性大小的参数，通常脂溶性较好则吸收率大。
另外，分子量较小的药物更易穿膜。
药剂学中的药物代谢动力学模型
药剂学中的药物代谢动力学模型药物代谢动力学模型是药剂学领域中的重要研究内容，它通过数学模型来描述药物在人体内的代谢过程及动力学行为。
药物代谢动力学模型的研究对于药物的合理使用和剂量调整具有重要意义。
本文将介绍药物代谢动力学模型的基本概念、分类及应用，并探讨其在药剂学研究中的意义和挑战。
一、药物代谢动力学模型的基本概念药物代谢动力学模型是研究药物在体内代谢过程的一种定量描述方法。
它可以通过建立数学方程来描述药物浓度与时间的关系，以及药物在人体内的代谢速率和消除速率等动力学参数。
常用的药物代谢动力学模型有零级动力学模型、一级动力学模型和双室模型等。
1. 零级动力学模型零级动力学模型是指药物在体内的消除速率与药物浓度无关，而是固定的。
这意味着无论药物的浓度如何，消除速率都保持不变。
这种模型常见于药物的饱和消除情况，例如乙醇的代谢。
2. 一级动力学模型一级动力学模型是指药物在体内的消除速率与药物浓度成正比。
即随着药物浓度的增加，消除速率也相应增加。
此模型常见于大多数药物的代谢过程，例如头孢菌素的消除。
3. 双室模型双室模型是较为复杂的药物代谢动力学模型。
它认为药物在体内存在两个相互转化的组织或器官，分别为中央室和外周室。
药物在体内的分布和消除分别受到这两个室的影响。
此模型常见于某些特定药物的代谢，如静脉注射药物。
二、药物代谢动力学模型的分类根据药物的作用机制和代谢途径，药物代谢动力学模型可进一步分类为饱和动力学模型和线性动力学模型。
1. 饱和动力学模型饱和动力学模型适用于药物的代谢饱和状态。
当药物在体内的代谢通路达到饱和时，代谢酶的速率将不再增加，而是保持恒定。
此时，药物代谢动力学模型通常采用零级动力学模型。
2. 线性动力学模型线性动力学模型适用于药物的代谢非饱和状态。
当药物在体内的代谢通路尚未达到饱和时，代谢酶的速率将随着药物浓度的增加而线性增加。
此时，药物代谢动力学模型通常采用一级动力学模型。
三、药物代谢动力学模型的应用药物代谢动力学模型的研究对于药物的合理使用和剂量调整具有重要的指导作用。
生物药剂学第二章药物的吸收综述
二、胃肠道的运动
（一）胃的运动 胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。 （二）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。 胃空速率增加，有利于胃中不稳定药物及肠溶制剂的 吸收，不利于主动转运药物的吸收。 胃空速率降低，有利于弱酸性药物的吸收。
二、胃肠道的运动
3．影响胃空速率的因素
dV K mV 胃空速率表达式： dt
1.通过不流动水层 2.通过肠上皮 3.透过细胞间隙 4.通过淋巴吸收
肠腔
不搅动水层 转运蛋白 介导转运 被动转运 膜动转运 跨细胞间隙转运
微绒毛
紧密连接
血液
第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素
一、胃肠道的体液环境 二、胃肠道的运动 三、胃肠道的代谢反应 四、胃肠道的血液和淋巴循环 五、食物 六、P-糖蛋白 七、病理学因素
六、P-糖蛋白
P-糖蛋白是“药物溢出泵”
七、病理学因素
1. 胃肠道运行时间的改变
2. 胃肠道吸收部位完整性的缺失
3. 胆汁分泌减少
4. 肝病及肝功能不良者
第四节 影响药物胃肠道吸收的 物理化学因素
一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（Ko/w） 分子型 离子型
１． pH-分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸收取决 于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 ２．分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。
（四）膜动转运 （membrane mobile transport）
膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄 入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运可分为胞饮和吞噬作用两种方式。胞 饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指 摄取固体颗粒状物。 膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗 粒在小肠下端吸收较为明显。
中药口服吸收屏障研究方法
中药口服吸收屏障研究方法李芸霞，彭成综述进展[摘要]中药的传统给药途径以口服为主，药物口服后的胃肠道吸收是药物发挥疗效的前提。
药物的口服吸收屏障可大概分为化学屏障、物理屏障以及生化屏障三类。
采用合理的研究方法，根据药物的自身特点研究药物的吸收屏障，从而提高药物的口服生物利用度。
对研究药物体内吸收、分布、代谢、排泄等过程具有重要意义。
文章对口服吸收模型进行了总结，并对其在中药研究中的应用进行分析，提示研究中药的口服吸收屏障不但可以为中药药效物质基础与质量标准研究提供科学依据，并且可以科学地阐述中药复方的配伍规律，从而为中医药现代化研究提供新的思路和方法。
[关键词]中药；吸收屏障；研究方法[中图分类号]R285；R969．1[文献标识码]A[文章编号]1674-926X(2010)03-0055-04药物可通过多种给药方式进入体内发挥作用。
常见的给药方式有口服给药、注射给药、吸人给药、皮肤给药、直肠和阴道给药以及粘膜给药等。
中药的传统给药途径以口服为主，药物口服后经胃肠道上皮细胞向血液循环系统转运后进人体内分布到各组织器官发挥作用，因此药物口服后的胃肠道吸收是药物发挥疗效的前提。
药物吸收的程度与药物自身的理化性质、药物的剂型及制剂因素以及口服吸收屏障有关。
药物的口服吸收屏障町大概分为化学屏障、物理屏障以及生化屏障三类。
化学屏障主要由胃肠道上皮细胞分泌的粘液、消化液等组成。
消化道中不同的pH值及其变化，影响药物的解离状态，改变分子型药物与离子型药物的比例，从而影响药物的膜渗透性；胃肠道的酸碱环境还可能对药物的稳定性产生影响；胆盐、胰蛋白酶等成分都会影响到药物的吸收。
结构功能完整的消化道上皮细胞以及覆盖于其表面的粘液构成了口服吸收的物理屏障。
粘液层可有效的保护上皮细胞微绒毛免受机械、化学的损伤，但同时也是药物吸收的屏障。
药物可通过被动转运、主动转运、促进扩散和胞饮作用等方式透过细胞膜或者通过细胞间的紧密连接吸收进入体内。
生物药剂学和药物动力学综述单室模型模拟实验
实训二 单室模型模拟试验单室模型的定义：药物进入体内后，能够迅速向全身的组织及器官分布，使药物在各组织、器官中很快达到分布上的动态平衡，此时整个机体可视为一个隔室，这种模型称为：“单室模型” 。
单室模型是最基本、最简单的模型。
一．实验内容1．操作将纯水盛满三角瓶中，开动磁力搅拌器，以每分钟大约6~8ml 的流速将纯水注入三角瓶中，调试稳定后，用移液管吸取0.1%的酚红供试液10ml 加入三角瓶底部，并瞬间搅匀，此时间记为0时刻，以后每隔10分钟自三角瓶内同一位置吸取2ml 供试液作为血药浓度测定用，同时定量收集不同时间段内由侧管流出的试液作为尿排泄数据的测定。
2．定量方法取2ml 供试液，加0.2mol/L 的NaOH 液至10ml ，在555nm 处测定酚红的吸光度，并求出浓度。
如果吸光度超过，可在此10ml 基础之上，进一步稀释一定倍数，直至测定出该吸光度为止。
二．静脉注射用移液管吸取0.1%的酚红供试液10ml 加入三角瓶底部的过程就相当于静脉注射。
单室模型静注的三个特点：* 药物瞬间在机体分布平衡* 体内药物只有消除，无吸收、分布过程* 消除速率和体内在该时的浓度呈正比。
1．血药浓度若药物在体内的分布符合单室模型，且按表观一级动力学从体内消除，则快速静脉注射时，药物从体内消失的速度为：KX dtdX -= (1)用血药浓度表示为：C=C 0e -kt (2) 两边取对数得：logC=logC 0－303.2kt (3)2．尿排泄数据尿排泄数据的前提条件：1. 有较多原型药物从尿中排泄2. 药物经肾排泄符合一级速度过程，即尿中原型药物出现速度和当时体内药量成正比缺点：1. 操作较复杂2. 误差较血药浓度法大 则原形药物的排泄速度为：dtdX u =k e X 0=k e X 0 e -kt (4)两边取对数得：logdtdX u =log(k e X 0)－303.2kt (5)由于用实验方法求出的尿药排泄速度不是瞬时速度的dX u /dt ，而是一段有限时间内的平均速度log(ΔX u /Δt ) =log(k e X 0)－303.2中kt (6)三、仪器、试剂仪器：N752型紫外分光光度计、磁力搅拌器、烧杯、抽滤瓶等 试剂：酚红、0.2mol/L 的NaOH 四、实验内容 1．操作将纯水盛满三角瓶中，开动磁力搅拌器，以每分钟大约6~8ml 的流速将纯水注入三角瓶中，调试稳定后，用移液管吸取0.1%的酚红供试液10ml 加入三角瓶底部，并瞬间搅匀，此时间记为0时刻，以后每隔10分钟自三角瓶内同一位置吸取2ml 供试液作为血药浓度测定用，同时定量收集不同时间段内由侧管流出的试液作为尿排泄数据的测定。
生物药剂学综述
综述口服药物吸收模型摘要:本综述总结了研究口服药物吸收的常用模型,介绍各模型的研究方法、特点和应用进展,为探索口服药物的吸收机制选择恰当的研究方法，同时为药物吸收的科学评价提供参考。
关键词:口服药物;肠道吸收;细胞模型;灌流模型；人工生物膜;研究方法口服给药是目前最常见的给药途径，口服药物相对更加的方便，快捷，患者也更加容易适应这种给药方式。
对于口服药物来说,小肠是吸收的主要场所,因此药物的跨肠道表皮细胞渗透是产生药效的决定性环节。
药物经过胃肠道上皮细胞的转运机制共有4种：被动转运、载体媒介转运、膜动转运和细胞旁路通道转运。
药物的转运是一个非常复杂的过程，某个药物的转运形式可能是1种，也可能是多种。
了解药物在体内吸收的机制、速度和程度，尤其对于口服生物利用度较低的药物，研究影响其吸收的因素，对于改善物的吸收性质，提高药物的临床疗效具有重要的意义。
目前研究口服药物吸收的模型有细胞模型、动物实验模型和人工生物膜模型等。
1细胞模型近年来, 通过肠上皮细胞的培养来作为研究药物吸收、代谢机制的体外模型取得令人鼓舞的进展。
细胞模型方法所需的药量少,药物分析方法简单、快速,温度可控,能模拟体内复杂的生理条件,已经被广泛地用于药物高通量筛选和指导先导化合物的合成。
目前用于研究药物分子跨膜转运的细胞模型主要包括Caco-2、HT29和MDCK、LLC-PK1。
1.1 Caco-2 细胞模型Caco-2 细胞来自人的直肠癌, 其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞, 含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，是药动学研究中应用广泛的肠吸收模型。
它的应用主要包括：①研究药物在小肠的吸收、转运和代谢机制；②研究口服药物吸收促进剂的机制和毒性；③研究药物的相互作用；④研究药物在小肠中的稳定性；⑤用于新药通透性的高通量筛选；⑥研究药物与食物的相互作用；⑦在评价结构修饰药物吸收效果中的应用。
与正常成熟小肠上皮细胞在体外培育过程中出现逆向分化不同, Caco-2 细胞在传统的细胞培养条件下, 生长在多孔的可渗透的聚酯(polycarbonate)膜上可达到融合并自发分化为肠上皮细胞, 形成连续的单层 , 这种性质可以维持恒定约20d。
口服吸收研究方法与口服制剂吸收促进剂蒋学华-国际药用辅料网
口服吸收研究方法与口服制剂吸收促进剂蒋学华,金朝辉四川大学华西药学院，成都，610041摘要：口服给药制剂欲发挥全身作用，吸收是关键。
为了提高口服药物制剂的生物利用度，常常使用吸收促进剂。
本文就目前常用的吸收研究方法、吸收促进剂及其促吸收机理作一综述。
药物的吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程，主要是通过胃肠道以及肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞（epithelial cells）进行的。
除血管内给药，药物应用后都要经过此过程，药物疗效如何，吸收是关键。
但药物的吸收受到诸多因素的影响，如药物的溶解性、解离度、溶出度、粘膜透过性、首过效应，以及胃肠道的生理因素等。
对于一些极性大、脂溶性差、分子量大的药物，由于其不易通过生物膜，口服生物利用度通常较低【1】。
提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、前体药物制备技术等；另一途径是改善膜的特性以提高药物的膜透过性，或外排泵的抑制，以阻止机体对吸收药物的外排。
本文将改善膜的特性与外排泵抑制所用辅料统称为吸收促进剂【2】，拟就吸收促进剂研究的手段、吸收促进剂的种类及作用机理进行综述介绍。
1 口服吸收常用的研究方法与模型【3】口服吸收促进剂的研究，需考察其对药物口服吸收过程的影响。
目前，药物口服吸收的试验动物常用鼠、犬、猪等，研究方法主要有离体肠段模型、Caco-2细胞模型、BBMEC模型、肠段结扎法、外翻内脏液囊改良技术、在体灌流试验法和体内试验方法等。
1.1离体肠段模型该方法系将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。
扩散池常用Ussing Chamber 体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。
该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。
1.2 Caco-2细胞模型目前，用于评价辅料对药物渗透性影响的方法还很局限，Caco-2细胞模型是目前常用的方法。
口服药物的生物利用度
口服药物的生物利用度摘要：本文通过检索国内外相关文献综述了口服药物的生物利用度的研究进展，特别归纳了提高口服药物生物利用度的方法。
关键词：生物利用度口服药物前体药物微粒给药系统1、概述生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。
生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，它描述口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。
口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。
药物的口服生物利用度低不仅导致个体间和个体内差异、血药浓度波动大，同时增加生产成本，增大机体毒性的可能性。
由于药物的物理化学性质和生物药剂学性质各异，所以导致口服生物利用度低的原因也呈多样化。
随着高通量筛选和组合化学的发展，通常大部分有活性的化合物都属于难溶性化合物，其中40%以上的候选药物由于生物药剂学性质不佳而在药物开发研制过程中失败。
FDA 工业指南（1997）根据药物的溶解性及膜通透性将所有药物分成4 类（生物药剂学分类系统，biopharmaceutical classification system, BCS）①高溶解性和高透膜性；②低溶解性和高透膜性；③高溶解性和低透膜性；④低溶解性和低透膜性。
其中①类无生物利用度问题，易于制成口服制剂；④类最难输送，应采用其他给药途径。
我们的主要任务就是采用各种制剂手段提高②③类药物的口服生物利用度。
影响生物利用度的因素影响口服药物吸收的主要因素即药物的理化性质、药物在胃肠道的稳定性、药物透过肠粘膜吸收、药物在肠壁代谢及外向性载体转运等方面。
【1】①药物的理化特性:立体化学结构(包括手性)、进入细胞膜的比例、分子量、分子体积、pKa、溶解度、渗透性、亲水亲脂性、化合物稳定性、分配系数、剂型特性(如崩解时限、溶出速率) 及一些工艺条件等。
②胃肠道环境和解剖生理状态:胃肠道内液体的作用( 肠pH 值、胆汁的影响、淋巴液流量等) ，药物在胃肠道内的转运情况( 小肠上皮细胞中各种特异性转运系统和多药耐药性(MDR)、p-糖蛋白等) ，吸收部位的表面积与局部血流，药物代谢的影响，肠道菌株等。
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综述口服药物吸收模型摘要:本综述总结了研究口服药物吸收的常用模型,介绍各模型的研究方法、特点和应用进展,为探索口服药物的吸收机制选择恰当的研究方法，同时为药物吸收的科学评价提供参考。
关键词:口服药物;肠道吸收;细胞模型;灌流模型；人工生物膜;研究方法口服给药是目前最常见的给药途径，口服药物相对更加的方便，快捷，患者也更加容易适应这种给药方式。
对于口服药物来说,小肠是吸收的主要场所,因此药物的跨肠道表皮细胞渗透是产生药效的决定性环节。
药物经过胃肠道上皮细胞的转运机制共有4种：被动转运、载体媒介转运、膜动转运和细胞旁路通道转运。
药物的转运是一个非常复杂的过程，某个药物的转运形式可能是1种，也可能是多种。
了解药物在体内吸收的机制、速度和程度，尤其对于口服生物利用度较低的药物，研究影响其吸收的因素，对于改善物的吸收性质，提高药物的临床疗效具有重要的意义。
目前研究口服药物吸收的模型有细胞模型、动物实验模型和人工生物膜模型等。
1细胞模型近年来, 通过肠上皮细胞的培养来作为研究药物吸收、代谢机制的体外模型取得令人鼓舞的进展。
细胞模型方法所需的药量少,药物分析方法简单、快速,温度可控,能模拟体内复杂的生理条件,已经被广泛地用于药物高通量筛选和指导先导化合物的合成。
目前用于研究药物分子跨膜转运的细胞模型主要包括Caco-2、HT29和MDCK、LLC-PK1。
1.1 Caco-2 细胞模型Caco-2 细胞来自人的直肠癌, 其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞, 含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，是药动学研究中应用广泛的肠吸收模型。
它的应用主要包括：①研究药物在小肠的吸收、转运和代谢机制；②研究口服药物吸收促进剂的机制和毒性；③研究药物的相互作用；④研究药物在小肠中的稳定性；⑤用于新药通透性的高通量筛选；⑥研究药物与食物的相互作用；⑦在评价结构修饰药物吸收效果中的应用。
与正常成熟小肠上皮细胞在体外培育过程中出现逆向分化不同, Caco-2 细胞在传统的细胞培养条件下, 生长在多孔的可渗透的聚酯(polycarbonate)膜上可达到融合并自发分化为肠上皮细胞, 形成连续的单层 , 这种性质可以维持恒定约20d。
由于Caco-2 细胞性质类似小肠上皮细胞, 因此可在此段时间内进行药物的跨膜转运实验。
Caco-2细胞的培养条件已经很成熟，将Caco-2细胞接种于含DMEM的培养液中，将培养瓶在37℃，5％C02的培养箱中培养，DMEM 的培养液中含有10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺、l％非必需氨基酸以及抗生素(青霉素、链霉素、庆大霉素等)，常用的培养槽是Snapwell或transwell转运培养槽以及MilliceU培养槽，实验时一般将将1×104一1×105个细胞／cm2接种于带有微孔的聚碳酸酯膜或聚乙烯膜上,21 d后细胞自发生长成为具有生物屏障性质的融合层，即可使用。
与其他复杂的吸收模型不同之处是:Caco-2 细胞模型没有很多不确定的变化因素, 且存在于小肠上皮中的各种转运系统、代谢酶如谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、蔗糖酶、葡糖醛酸酶、P450 细胞色素同工酶及糖、氨基酸、二肽、维生素B12等多种主动转运系统等都存在于Caco-2 细胞中。
因此Caco-2 细胞模型可作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型。
但Caco-2 细胞也有一定的缺点, 如:缺少肠壁的粘液层;缺少细胞异质性(单一细胞构成);屏障特性与结肠上皮细胞类似, 而与小肠上皮细胞有一定差别。
但大量的研究表明, Caco-2模型适用于新药开发的早期阶段, 用来研究药物的吸收过程，被认为是目前最好的体外吸收模型。
由于Caco-2 吸收模型在一定程度上有较高的重现性, 而且可以在一定控制条件下对药物进行高通量筛选, 由此获得大量的关于药物结构和吸收之间关系的信息, 并总结了基本的规律, 这些规律反过来可以指导药物的筛选。
王素军等首次采用LC-MS 法对槐果碱(sophocarpine,SC)在Caco-2 细胞上的转运特征进行研究,发现SC 从BL→AP 方向与AP→BL 方向的通透性差别不明显,平均表观通透系数Papp =3.159× 10 -5 cm·s-1且受温度影响不明显,因此SC的转运表现为被动扩散。
1.2 HT29 细胞模型HT29 细胞系(the human colonic adenocarcinoma cell line)与Caco－2 细胞一样来源于人结肠腺癌细胞,能高水平表达肠道营养物质的转运蛋白。
置于含10%FBS 的McCoy’s 5a 培养基中培养(37 ℃、ρ= 5%CO2 )。
Maresca 等用HT29 细胞模型研究发现:不同浓度的脱氧瓜蒌镰菌醇(deoxynivalenol,DON)能有选择性的调节肠道转运蛋白的活性,从而影响各种营养素(如:糖、氨基酸和脂类)的吸收。
与Caco－2 细胞不同的是,HT29－H 和HT29－MTX 细胞可以通过分泌黏液来模拟小肠的黏液层。
但该细胞生长很缓慢且不能获得理想的模型评价指标(如单层细胞跨膜电阻值、甘露醇被动扩散的跨膜通量),因此为了更好地模拟人小肠环境,研究者通常将Caco－2 和HT29－H(或HT29－MTX)共同培养。
1.3 MDCK细胞模型MDCK(Madin—Darby canine kidney)细胞系是马丁达比犬肾上皮细胞，在半透膜培养时分化为带有刷状缘膜的柱状上皮并形成紧密连接，MDCK野生型细胞具有异质性，主要有MDCKI和MDCKⅡ／2种，其中MDCKl是较致密的单细胞层，有较高的TEER值。
将人的MDR1(multidrug resistance1)基因转染到MDCK 细胞中,可建立一个能大量表达p－ｇｐ的MDCK－MDR1 细胞系 ,采用双向转运实验法考察药物是否为P-gp 的底物或抑制剂,这在药物的前期研发过程中具有重要的意义。
与Caco－2细胞相比，MDCK细胞具有较高的生长速度和较低的TEER 值。
lrvine等研究发现被动吸收的药物MDCK细胞的渗透率与药物的吸收程度具有相关性，MDCK细胞与Caco一2细胞具有相似的表观渗透系数(apparent permeability coefficient)1.4 LLC－PK1 细胞模型LLC－PK1细胞系(the porcine kidney epithelial cell line)来源于猪的近端肾小管上皮细胞。
用含3%FBS 的Medium199 培养基中培养(37℃、5%CO2 ),约1周后可以生长成为带微绒毛的紧密连接的高极化的单层细胞。
与MDCK 细胞模型相似,LLC-PK1 细胞表达的P-gp 少,故将人的MDR1 基因地转染到LLC-PK1细胞中亦可建立一个大量表达P-gp 的细胞系LLC-PK1/MDR1。
Hoffman等用LLC-PK1/ MDR1 细胞模型进行奥司他韦(oseltamivir,OS)的跨膜转运实验,证明了其转运是可以饱和的,OS 为P-gp 的底物致使只有少量的OS 及其活性代谢产物能跨过血脑屏障进入到中枢神经系统。
2.动物实验模型口服药物吸收的动物实验模型法主要包括在体法、离体法和体内法3 种。
2.1 在体法在体法主要包括在体肠道灌流法，肠道血管灌流法和肠肝血管灌流法以及慢性在体肠道分离环法等，其中以在体肠道灌流法最为常用。
在体肠道灌流法主要包括在体肠循环灌流和单向灌流法。
肠道血管灌流法和肠肝血管灌流法操作复杂，技术难度较大。
在体法的优点是能保证肠道神经以及内分泌输入的完好无损，同时也保证了血液和淋巴的正常供应。
缺点是技术难度较大，干扰因素较多。
2.1.1肠道单向灌流法(unidirectional perfusion) 将麻醉的大鼠开腹,对需要考察的部位两端插管后结扎,用生盐水将肠道内容物冲洗干净。
用缓冲液平衡系统5 min后灌入药物溶液再平衡5 min,于不同的时间段从灌流液中取样计算表观渗透系数。
由于在实验过程中水分的吸收会影响灌流液体积,因此用一种几乎不被吸收的标示物(如酚红)来标示灌流液体积的变化。
在体单向灌流相对于下文提到的循环灌流,是采用较低流速,在较短时间内进行的,这样不仅可以减少灌流导致的肠黏膜损伤,还可以防止在实验过程中药物的化学降解。
2.1.2 肠道循环灌流(circulatory perfusion) 按2.1.1的方法插管并冲净内容物后,将插管与蠕动泵的胶管相连,形成回路并开动蠕动泵。
于不同时间段取样测定药物和标示物的质量浓度并补加相同体积的空白循环液,根据标示物质量浓度计算供试液体积,根据每一时间段药物质量浓度和供试液体积的变化计算肠循环液中的药物剩余量。
张颖等利用紫外分光光度法和HPLC法，以在体肠循环灌流为模型，研究汉防己甲素的吸收机制，发现其吸收机制为被动扩散，符合一级动力学特征。
2.1.3 肠血管灌流(vascularly perfused intestine) 在肠道灌流的基础上,插管于对一段肠管供血的肠系膜血管,或者插管于对整段小肠供血的肠系膜上动脉和肝门静脉,形成肠血管灌流模型。
Andlauer 等利用这一模型研究了白藜芦醇(resveratrol)的吸收和代谢,实验结果显示白藜芦醇在肠道有良好吸收,被吸收的白藜芦醇大量地代谢转化为白藜芦醇葡萄糖醛酸苷,证明了该灌流模型可以作为评价药物肠道吸收和代谢的有效工具。
该方法基于血液中药物的增加来计算药物被吸收到血管的量,而不是像肠灌流那样基于灌流肠管中药物的损失来计算药物的吸收,所以更能真实反映药物在小肠吸收的情况。
2.1.4 肠肝血管灌流(vascularly perfused intestine-liver preparation) 上肠系膜动脉以及肝静脉插管进行循环灌流,胆管插管引流胆汁,幽门静脉插管作为取样用LC-MS分析样品。
Hirayama 等研究表明:该模型和肠道血管灌流模型标本可在2 h 内仍具活性并保持稳定,但其主要缺点在于缺乏激素和神经控制,导致大量水分涌入肠腔。
该模型具有封闭性,避免了药物向全身分布与排泄,使受试药物的浓度约为相同条件下口服的上百甚至上千倍,因此受试药物需药剂量小。
此方法在研究代谢产物的形成,研究药物及其代谢产物的肝肠循环,评价药物吸收和肝首过作用,具有良好的应用前景和潜力。
2.2 离体法2.2.1分离肠黏膜法(isolated mucosa) 大鼠麻醉状态下开腹,在肠腔内插管,用生理盐水冲洗肠内容物,取出肠管置于pH 为7. 4 的Krebs-Henseleit 的缓冲液中,套在直径约为0. 3 ~0. 5 cm 的玻棒上,用解剖刀小心地刮掉上皮下层组织,制得分离肠黏膜并将其固定于扩散池上,用于测定药物透过上皮细胞的情况。