2毒作用分子机理
毒作用分子机理课件
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
2
靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
10
共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
27
自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。
人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
32
自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不
2024/6/4
《毒作用分子机理》PPT课件
6
受体学说
第二节外源化学物毒作用的分子机理
1.生殖细胞突变
致死性突变（显性与隐性致死）
（妊娠最初3个月自然流产中有60%有染色体畸变 ）
非致死性突变（显性与隐性遗传）
遗传病发病率 增加、新病种
增加基因库的 遗传负荷
2.体细胞突变
其它：
衰老 心脑血管疾病 ……
肿瘤
癌基因的活 化与抑癌基
因失活
机体对致突变作用的影响
DNA损伤的修复 遗传因素
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.基因突变
mutated type wild type
碱基置换（base substitution）
错误配对的碱基在下一次DNA复制时 按正常规律配对，于是原来的碱基 对被错误碱基对所置换。
突变的后果
Down（唐氏）综合征患者
化学毒物致突变作用的机 制及后果
1. 突变的DNA变化
碱 基 损 伤
碱基错配 平面大分子嵌入DNA链 碱基类似物取代 碱基的化学结构改变或破坏
DNA链受损
二聚体形成 DNA加合物形成 DNA蛋白交联物形成
2. 突变细胞分裂过程改变 3. 其它：损伤DNA合成和修复有关的酶系统
例1：碱基错配--烷化剂
1、烷化剂是目前应用最广泛而有效的诱变剂。 2、最常用的有甲基磺酸乙酯(EMS)、甲基磺酸甲酯(MMS)、 亚硝酸胍等。 3、机制：带有一个或多个活泼的烷基，这些烷基能够移到 其他电子密度较高的分子中去，使碱基许多位置上增加 烷基，多方面改变氢键的结合能力。
（烷化作用可使DNA的碱基容易受到水解而从DNA上裂解下来， 造成碱基的缺失，从而引起碱基的转换与颠换及移码突变。）
T G CAT
毒性作用机制课件
性异常反应。
《毒性作用机制》PPT课件
四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
《毒性作用机制》PPT课件
4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
《毒性作用机制》PPT课件
效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
《毒性作用机制》PPT课件
适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
《毒性作用机制》PPT课件
3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
兽医毒理学讲义
兽医毒理学讲义目录第一章绪论···································································- 2 -第一节概论 ·································································- 2 -第二章毒物的生物转运与生物转化········································- 3 -第一节毒物的生物膜转运 ···············································- 3 -第三章毒作用···································································- 7 -第一节毒作用的分类 ·····················································- 7 -第二节毒作用机理 ························································- 7 -第三节影响毒作用的因素 ·············································- 12 -第四章动物性食品中兽药及化学物残留································- 14 -第一节概述······························································- 14 -第五章毒理学的研究与方法···············································- 15 -第六章外来化学物的安全性···············································- 18 -第一节食品安全性毒理学评价 ·······································- 18 -第二节兽药临床前安全性毒理学评价试验指导原则···········- 21 -附：名词解释 ··································································- 23 -第一章绪论第一节概论一、毒理学的目的其目的在于评价工业化学物，环境污染物和其它的物质对人、畜所致的危害。
环境毒理学04-3 环境化学物毒作用影响因素
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
新生和幼年动物通常对毒物
较成年动物敏感，约敏感 1.5～10倍。动物发育的不
同阶段，某些组织器官和酶
系等的发育并不相同。新生 动物中枢神经系统（CNS） 发育还不完全，故对CNS的
兴奋剂敏感性较差，而对抑 制剂则较敏感。
5、纯度
在生产环境中生产或使用的化学物 质常含有一定数量的不纯物，其中有些 不纯物的毒性比原来化合物的毒性高， 对此若不加注意，可影响对一些化合物 毒性的正确评定。
例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，
在早期对此化合物进行研究时，由于样本中 夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大， 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠 经口LD50的400万分之一。因此，即使 2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)， 仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂 质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。
二、机体（宿主）状况
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
机体对环境化学
物的感受性和耐 受性，与其种属、 年龄、性别、营 养和健康状况等 有关。
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
不同种属的动物和同种动 物中的不同个体之间对同 一毒物的感受性有差异， 其原因主要是由于毒物在 体内的代谢差异（如代谢 酶）所致。
代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛 酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通 过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
环境毒理学课后习题答案
环境毒理学第一章绪论1、什么是环境毒理学？它是怎样产生的？环境毒理学（environmental toxicology）是利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门学科。
是环境科学（environmental sciences）和生态毒理学（ecotoxicology）的重要组成部分。
环境毒理学的产生过程：早在远古时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识，并已有文献记载。
18世纪西班牙化学家和生理学家Bonaventura Orfila:现代毒理学的奠基人。
毒理学在第二次世界大战后得到快速发展。
2、环境毒理学的研究对象、主要任务和内容是什么？环境毒理学的研究对象主要是对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物（environmental pollutant）。
环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。
环境毒理学的主要任务是研究环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康的损害的早期检测指标和生物标志物，从而为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；此外，根据环境污染物对其他生物（包括动物、植物、微生物等）个体、种群及生态系统的危害，甚至在特定环境中对整个生物社会的危害，研究其损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施。
环境毒理学的最终任务是保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。
环境毒理学的主要内容是研究环境污染物及其在环境中降解和转化产物对机体相互作用的一般规律，包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。
3、阐述环境毒理学的主要研究方法。
体外试验（in vitro test）：器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）；细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备），可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）；亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）；分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。
第3章 安全无毒化学品的设计原理和方法
D、毒性动态学
毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子
特定部位的相互作用过程及其引发的生物化 学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化 学功能的破坏）。
不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共 价键。
可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。
（3）2个关系：分子结构与功能的关系；
分子的结构与生物效能的关系。
外部和内部效应原则
（1）外部（External）效应原则－物质分子与人、 动物、生物和植物机体减少接触的可能性。
（2）内部（Internal）效应原则－物质分子对人、 动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能性
。
化学品安全无毒的保障： 自身无毒（原始、转化和代谢毒性） 不容易接触和吸收
（1）外部效应原则-2
• 与机体吸收有关的物理化学性质
尽可能降低机体吸收的可能性
♥挥发性，小； ♥油溶性，大； ♥分子大小，大；
♥降解性质，大；
水解，容易 pH值的影响，大 对消化酶的敏感性，大
（1）外部效应原则-3
• 对人、动物和水生生物吸收途径的考虑
尽可能减少生物体吸收的可能性 ♥皮肤吸收； ♥眼睛吸收； ♥肺吸收；
HH CC
O
－N＝C＝O
－N＝C＝S
加成反应 加成反应
变种，睾丸损伤
癌症，变种，免疫系 统中都
B. 设计更安全的亲电性物质1
▲降低分子的亲电性
例子：
丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生Michael加成
反应
甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，不发 生Michael加成反应
C H 3 H C 2C H C O O C H C 2 H 3 H C 2 C O O C H C 2 H 3
生态毒理学的研究进展
生态毒理学的研究进展生态毒理学是研究化学物质对生态系统和生物个体的毒性效应的学科。
自20世纪初期以来，随着化学工业和农业的发展，环境中的化学物质也越来越多。
生态毒理学成为了解决环境污染问题的重要科学。
本文将介绍生态毒理学的研究进展。
1. 毒理作用机理的研究毒理作用机理研究是生态毒理学的基础。
生态毒理学着眼于化学物质在生物体内的代谢和毒性影响。
近年来，一些严重的环境天然气泄漏和水泥厂污染等事故引起了公众的广泛关注。
科学家们研究有机物和无机物对生物的影响机理，并建立了模型来模拟这些影响。
最近，研究者关注于神经毒性、内分泌干扰和基因毒性等方面的研究，并在揭示毒物对糖尿病等疾病的影响的同时，开展了新型环境污染物的寻找和筛选工作。
这些研究使我们更好地了解了化学物质的毒性作用机理和预防方案。
2. 毒性作用的毒性学研究对于毒物的毒性作用，需要研究它的毒性学特征。
近年来，随着生物技术的发展，利用基因工程和组织工程等技术，在动植物中发现了大量新的毒物。
例如，听觉问题和免疫系统痾抑制等在鸟类中发现了多种环境毒物的毒性作用。
生态毒理学中毒性研究的重点是毒性结构关系。
科学家们分析毒物的分子结构，确定毒物的毒性级别，以及影响因素排序。
研究者们还通过分子模拟和计算机辅助分析的方式，预测化学物质的毒性，并使其在化学等工业生产备受重视。
因此，毒理学研究带来更好的环境保护策略和措施，有效的推广和开展大规模保护和防治行动。
3. 生态系统毒性研究化学物质对生态系统的影响是生态毒理学研究的核心问题之一。
人们通过实验和长期观察分析了一些有机物和无机物对地球上不同生态系统的毒性影响。
这些系统包括林地、湖泊、海洋、农业生态系统等。
研究表明，污染对生态系统的影响具有复杂性和模糊性。
事实上，毒性趋势的异常表现在海洋和淡水生态系统中更为明显。
一些被禁止使用的特殊毒物，在水球生态系统中仍然存在。
这推动了环境影响和生物多样性保护领域的研究和创新。
4. 毒物调查进行毒物调查是防治环境污染的重要手段，主要是发现污染问题、评估污染范围和程度等。
毒理学第二章-毒物的体内过程
又需要同一转运系统时
23
转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
41
四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
5
➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
12
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
13
二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
厦门大学毒理学讲义-6.2毒性机制(Pt2)
胺类、肼类
吡哆醛
CO、CN-、H2S、-N3
(Hb)Fe2+
亲电原子对亲核原子结合的选择性取决于电荷/半径比：
软亲电物 硬亲电物
软亲核物 硬亲核物
(较低的电荷/半径比) (较高的电荷/半径比)
7
软、硬亲电物和亲核物
软
硬
亲电物(electrophiles)
特征: 低正电荷、体积大、多个易激发的 高正电荷、体积小、没有易激发的
15
毒物对靶标－靶分子的影响(2)
靶分子
结构破坏/异常
断裂 /降解
脂质降解： 如：自由基脂肪酸去氢脂质过氧化级联 破坏细胞膜/膜蛋白反应反应…
蛋白质降解：
如：毒素/辐射蛋白/多肽水解降解； ONOO- 破坏乌头酸酶辅基影响柠檬酸循环 氨基酸残基自由基攻击蛋白变性/降解
DNA断裂： 如：•OH碱基环破坏“复制断裂”阻断复制 •OH核糖去H •C-4’SSBs/DSBs 致死效应
8
终毒物与靶分子反应的类型(2)
非共价结合：(noncovalent binding)
以非极性交互作用、氢键、离子键的形式 与膜受体、胞内受体、离子通道、酶、DNA双链等结合
甘氨酸受体
番木鳖碱
AhR
TCDD
Ca2+/Cl-通道
Cd2+
PKC
PME
DNA双螺旋
EB / 阿霉素
空间结构与内源性分子的结合部位互补(“钥匙与锁”) 通常是可逆性结合(结合键能相对较低)
16
毒物对靶标－靶分子的影响(3)
靶分子
9
终毒物与靶分子反应的类型(3)
去氢反应 (Hydrogen abstraction)：
毒理学第四章毒作用机制(2)
为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
第七版 毒理学基础总结
毒理学基础总结归纳第一章绪论一、名词解释1、毒理学（Toxicology）：研究毒物性质与机体或生态系统相互作用规律的学科。
（包括毒性、入侵途径、中毒机理和病理过程）2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）和生态系统（ecosystem）的损害作用/有害效应（adverse/harmful effects）与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
二、问答题1、简述毒理学的基本功能以及三大领域：答：⑴毒理学两个基本功能：①检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）；②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）；⑵三大研究领域：①描述毒理学（descriptive toxicology）②机制毒理学（mechanistic toxicology）③管理毒理学（regulatory toxicology）2、毒理学方法：答：体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究3、3R原则：答：替代，减少，优化和改良第二章毒理学基本概念一、名词解释1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
3、毒物（toxic substance , poison ，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。
4、损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
5、非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在生物题适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
毒理学教学大纲
教学大纲课程名称：动物源食品毒理学学时：64_课程所属专业：食品营养与检测一、课程的性质、目的和任务（一）课程的性质和目的本课程是食品类专业的必修课、专业基础课。
它为后期食品卫生检验学、食品营养学、食品贮存与加工、食品分析与检验技术、绿色食品加工等学科课程的学习提供必要的理论基础知识和基本技术。
民以食为天，“食”是国家大事，也是老百姓生活中的大事。
我们每天要摄入各种食品，要注重营养、注重食品的卫生，更要注重食品的安全—无毒无害，这样才能吃出健康、才能充满活力。
通过学习这本教材，做到科学的饮食，达到掌握动物源食品毒理学基础知识，学会设计和生产较为安全的食品的目的，杜绝或预防食物中毒的发生。
同时，进一步加深对基础生理卫生学、食品营养学、食品卫生学、动植物食品检验、药理学、细胞生物学和生物化学的理解。
最终，让人们食人安全食品，身体健康，具有充沛的精力、稳定的情绪及敏锐的头脑，让人们吃出健康，吃出美好的未来。
（二）课程的主要任务课程的主要任务使学生掌握食品的基本理论、基本知识和基本方法和技术，为学习本专业的相关专业课和专业基础课打下必要的基础。
二、课程教学基本要求1、知识上《动物源食品毒理学》是绿色食品专业的一门专业基础课程，它是研究动物源食品毒理与人体健康关系的一门科学，它包括动物源食品和毒理学两部分内容。
动物源食品主要研究与人体营养的生理基础、营养学基础知识、各类肉食品的营养价值、公共营养卫生等相关动物源食品的营养学及食品安全学的基础理论和实际应用的知识与方法。
毒理学主要研究食品中各种有害因素对人体健康的危害及其预防措施，包括食品污染及预防，食物中毒及其预防措施，各类食品的卫生及建立健全食品卫生监督管理等方面的内容。
通过本课程的学习，使学生掌握动物源食品学的理论知识，培养严谨的实事求是的工作态度，提高学生的团队合作、获取信息、组织协调、自我发展等综合素质。
2、能力上使学生系统掌握动物源食品和毒理学的知识，掌握动物源食品营养素的功能、营养价值和食物来源，防止有毒有害的食品。
毒理学
一、名词解释：1毒物：指对活的有机体产生有毒作用的物质。
2毒性：指某种化学物引起机体损害的能力。
3毒素：指由活的有机体产生的特殊毒物称为毒素。
4.毒液：凡是通过叮咬或蛰刺传播的动物毒素为毒液。
3突变：指可遗传的DNA结构的任何永久性改变。
4畸变：指动物在胚胎发育时期发生的形态与功能的改变。
6中毒：是生物体受到毒物作用而出现的疾病状态，是各种毒作用的综合表现。
5染毒：6解毒：大多数化学毒物经过生物转化后毒性减弱或消失。
7MRL:食品中允许残留量,指食品动物用药后产生的允许存在于食物表面或内部的该兽药残留的最高含量或浓度。
8MLD：最小致死剂量，表示在一群个体中引起个别死亡的最低剂量或浓度。
9危险性：也称危险度，是指化学物在特定条下，对机体产生损害作用的可能性。
10安全性：是指机体在建议使用剂量和接触方式的情况下，该化学物不至于引起损害作用的“实际可靠性”。
12危害性：指化学物对机体产生损害作用的可能性。
这一概念较笼统缺乏定量的概念及其接触条件。
13简单扩散：是一种顺流转运，即从高浓度一侧向低浓度的对侧扩散，在扩散过程中不消耗能量，不与膜上的物质起作用，最终达到内外平衡。
14易化扩散：是一些水溶性化学物由高浓度一侧经细胞膜向低浓度对侧扩散的过程，这一过程需借助膜上一些特殊的蛋白或载体的帮助，不消耗能量。
15主动转运：是化学物通过生物膜的逆浓度梯度转运。
此过程需借助载体的帮助,同时要消耗一定的能量。
16.毒作用：是指化学物对生物体引起的功能性和实质性损害。
17绝对致死量（LD100）:外源化学物引起受试动物全部死亡的最低剂量。
最小致死量（LD01或MLD）：外源化学物使受试动物群体中个别动物出现死亡的剂量。
最大耐受量（LD0）：外源化学物不引起受试动物死亡的最高剂量。
半数致死量（LD50）：给实验动物一次或24小时内多次染毒引起半数死亡的剂量，也称致死中量。
半数耐受量(TLM)：水中试验化学物在规定时间内有半数水生生物存活的浓度。
病毒的毒力及其分子机理
病毒的毒力及其分子机理作为一种致命的微生物，病毒在我们的生活中扮演着至关重要的角色。
它们可以感染人类、动物和其他微生物，引起各种疾病，并导致全球公共卫生危机。
但你知道吗，病毒的毒力来源于什么？它们是如何将其致病机理转化为生物学过程的？在本文中，我们将探讨病毒的毒力及其分子机理，以期更好地理解和应对各种病毒的入侵和侵害。
一、病毒的毒力及其特性病毒的毒力是指病毒入侵宿主后所引起的致病机理。
与大多数细菌不同，病毒并不是活体细胞，而是由DNA或RNA等核酸包裹在蛋白质包裹物中的一种寄生体。
病毒的进化速度极快，因为它们具有高度变异性和适应性，能够在宿主细胞中繁殖和复制，产生大量复制体。
在复制过程中，病毒可以具有高度毒性，也可以变得温和或不致病。
具有高毒性的病毒通常会在宿主体内引起严重的疾病和健康问题，如流感、艾滋病、乙型肝炎、SARS和COVID-19等。
病毒的毒性特征主要包括以下三个方面：1. 直接细胞毒性（Cytopathic effect，CPE）：病毒会侵犯细胞，使细胞产生变化，包括细胞聚合、细胞松弛、细胞死亡等。
2. 免疫反应毒性（Immune response toxicity，IRT）：病毒会诱导宿主细胞产生细胞因子、炎症介质等，调节免疫系统的活性，并产生一系列的炎症反应和免疫损伤。
3. 遗传毒性（Genetic toxicity）：病毒会破坏宿主细胞DNA或RNA，或将其自己的DNA或RNA融入宿主细胞DNA或RNA中，导致基因突变或染色体不稳定等遗传异常。
二、病毒的分子机理病毒的毒力机制是十分复杂的，与病毒本身的结构和功能密切相关。
病毒的结构可以分为三个部分：核酸、蛋白质包裹物和外壳（envelope）。
核酸和蛋白质包裹物主要负责病毒的复制和生存，外壳则是病毒入侵宿主细胞的关键。
下面我们将围绕病毒与宿主细胞相互作用的过程，探讨病毒的分子机理。
1. 病毒的入侵和侵染机理病毒的入侵是指病毒进入宿主细胞的过程。
环境化学物的毒性作用及其影响因素
（五）剂量
剂量（dose）是指给予机体的或机体接触的外源化学物的数量。 剂量的单位通常是以单位体质量接触的外源化学物数量（mg/kg体质量）或机体生存环境中的浓度（mg/m3空气，mg/L水）表示。 剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对机体作用的性质和程度不同。
1．剂量-效应关系和剂量-反应关系
剂量–效应关系：是指不同剂量的外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。 剂量–反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。
2．剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线
剂量–效应关系和剂量–反应关系均可用曲线表示(图3-1)，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得的曲线。
3．最小有作用剂量
1．致死剂量（Lethal dose，LD）
2．半数效应剂量（ED50）
3．最小有作用剂量（MEL）
4．最大无作用剂量（MNEL）
5．急性毒作用带(Zac)
4．最大无作用剂量
最大无作用剂量（MNEL） 又称未观察到作用剂量（NOEL）或称未观察到有害作用的剂量(NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。
01
直线型
02
抛物线型
03
S形曲线
图3-1 剂量-反应曲线图 图3-1a （直线型） 图3-1b （抛物线型）
图3-1c （S型线型） 图3-1d 剂量–反应曲线 图3-1 剂量-反应曲线图
环境毒理学第二章
⑶最小有作用剂量（MEL） 也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按 一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某 项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现 损害作用所需的最低剂量。
• MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最
低观察到有害作用剂量(LOAEL) • LOEL：观察到任何效应的最低剂量。
6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接 触后所引起的生物学变化。量效应和质效应 反应：一定剂量的外源化学物与机体接 触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率， 或产生效应的个体数在某一群体中所占的比 例。
二、急性毒理作用带(Zac) • 指毒性上限与毒性下限之比值。 上限值：LD50（LC50） 下限值：急性阈值（Limac)≈ MEL 即Zac=LD50（LC50）／Limac • Zac值大，引起急性中毒死亡的危险性小； 反之表明引起死亡的危险性大。
环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等
M：硝基酚、醌、过氧化物、醛类、二恶英、重金属Cd、Pb、
Hg等
（三）毒物引起的细胞功能障碍
六、影响毒性作用的因素
环境化学物的结构和性质
机体状况 接触条件 环境因素
（一）环境化学物的结构和性质
1、化学结构与毒性：构效关系研究 ★影响其毒作用的性质 ★影响毒作用的大小。
三、剂量效应（反应）关系 • 剂量—效应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引 起的个体或群体的量效应之间的相互关系； • 剂量—反应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引 起的效应发生率之间的相互关系。 1、剂量—效应（反应）关系的基本类型： （1）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内存在。 （2）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直线。 （3）S-形曲线（Logistic growth curve):
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理指的是毒素对生物体产生有害影响的具体方式和过程。
毒素的作用机理通常可以分为以下几种类型：
1. 细胞膜损伤
某些毒素具有破坏细胞膜的作用，导致细胞膜通透性增加，并最终导致细胞溶解或死亡。
这种机制通常会导致细胞功能障碍，细胞内代谢失调等问题。
2. DNA损伤
一些毒素可以直接干扰细胞DNA的稳定性，导致 DNA 损伤。
这会影响细胞的复制和修复过程，最终可能导致细胞死亡或突变。
3. 蛋白质修饰
某些毒素可以与细胞内的蛋白质结合，激活或抑制特定的信号通路，从而影响细胞的生理功能。
这种方式会影响蛋白质的正常结构和功能，导致细胞异常。
4. 抗氧化能力降低
一些毒素可能会导致体内氧化应激增加，破坏细胞的氧化还原平衡，进而损害细胞结构和功能。
这种机制会引发细胞损伤和炎症反应。
5. 代谢亚健康
毒素可以影响生物体的代谢过程，干扰细胞内各种代谢途径的正常运转，最终导致代谢紊乱和疾病发生。
结语
毒素的作用机理是多方面的，不同类型的毒素可能采用不同的作用方式。
了解毒素的作用机理，有助于预防和治疗中毒事件。
在使用化学品或食品时，应当注重毒素的潜在危害，以避免不必要的危害发生。
研究生课程分子毒理学
研究生课程分子毒理学
分子毒理学是一门研究毒物分子作用机理及其对生物机体影响的
学科。
它将生物化学、分子生物学和毒理学相结合，研究毒物与机体
分子层面的相互作用，揭示毒物作用的分子机制，探讨诱导毒性和解
毒机制的分子调节机制。
毒物在作用于生物体时，通常会与生物大分子（如蛋白质、DNA、RNA等）结合而导致机体损伤或异常。
毒物与大分子的结合导致了许多分子事件和机制，包括中毒物质的转化，毒物在分子水平上与机体分
子的相互作用，导致机体分子构象的改变和转录因子的激活或抑制等。
分子毒理学的研究重点之一是诱导毒性机制。
许多毒性都是由于
某些特定的物质或环境因素刺激细胞内的分子机制而引起的。
比如，
许多重金属、有机化合物和药物都能够与机体分子结合并导致一系列
分子事件，最终导致细胞死亡和机体毒性反应。
分子毒理学还研究毒物解毒机制。
毒物结构的微小改变可以通过
诸如氧化还原作用、酶催化反应等去除毒性。
比如人体内的谷胱甘肽
（GSH）可以通过抗氧化作用来清除氧化剂和其他毒性物质，而肝脏中的细胞色素P450（CYP）酶则通过代谢解毒作用来清除各类毒物。
总之，分子毒理学的研究对于深入了解毒物分子机制及其对生物机体的影响和解毒机制具有极为重要的意义，而且将有望在未来为生物医学、药物研究和疾病治疗提供更为深入的理论基础和技术支持。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
10/18/2019
16
共价结合学说
与酶结合
? 与酶的活性中心共价结合
– 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶竞争性地共价结合— —乙酰胆碱酯酶的磷酰化—胆碱酯酶活性受抑制 (不能起分解乙酰胆碱的作用) —组织中乙酰胆碱过量 蓄积—使胆碱能神经过度兴奋—中枢神经系统症 状等
– 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具 有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。
– 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
10/18/2019
14
10/18/2019
9
受体学说
? 作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物? C-AMPase活化? 催化ATP ? C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） ? 催化蛋白质磷酸化? 膜透性等 改变? 有关的生物效应
10/18/2019
10
受体学说
? 作用机制
– Ca2+与钙调蛋白复合物的形成：
12
共价结合学说
? 与蛋白质(酶)的共价结合 ? 与核酸的共价结合 ? 与脂质的共价结合
10/18/2019
13
共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。
? 与结构蛋白结合
– 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称 为结构蛋白。
10/18/2019
2
靶位点学说
? 当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。
? 终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
10/18/2019
3
靶位点学说
? 靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 ? 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 ? 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
共价结合学说
? 与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。
受体学说
? 作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞 内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递 给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 – 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 – 细胞内的第二信使 ? 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
– 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。
– M + Acceptor ? 激活磷脂酶? 磷脂酸肌醇水解? Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）? 钙调蛋白复合物? 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等? 在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
环境污染物的毒作用及其影响因素
第一节 环境污染物的毒作用
基本概念 毒作用类型
第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素
10/18/2019
1
毒性作用的机制
污染物的毒作用机理 –污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生 物效应的生物化学和生物物理学过程。
? 靶位点学说 ? 受体学说 ? 共价结合学说 ? 自由基作用学说
? 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
10/18/2019
5
靶位点学说
? 靶位点的功能
–靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物 的敏感性或耐受性也不同。
? 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同
–机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步 代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢 灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。
10/18/2019
7
受体学说
生物膜
配 体
识别
受反 应
体体
换能
离子或分子传输
生
酶的灭活或激活
物 效
神经递质或激素释放
应
放大
? 配体
–对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。
? 反应体
–受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初
始生物效应，这种受体 -配体结构称为反应体。
10/18/2019
8
10/18/2019
15
共价结合学说
? 与酶结合 – 单纯蛋白酶 – 结合蛋白酶 ? 酶蛋白 ? 辅因子(金属离子、金属有机化合物、小分子有机化合物) – 辅酶(非蛋白质部分与酶蛋白以非共价键相连) – 辅基(非蛋白质部分与酶蛋白以共价键相连) 污染物或其代谢产物可与酶的活性中心、辅酶、 辅基或底物发生共价结合，导致酶活性的抑制，从而 引起一些列的有害生物效应。
10/18/2019
11
共价结合学说
? 在生物体内，污染物或其代谢产物引起一些列的有害生物效应。
? 该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
10/18/2019
? 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解 中间代谢产物的酶—眼成为靶位点
10/18/2019
6
受体学说
? 受体 – 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力 并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。
? 生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 – 内源性活性物质 ? 神经递质、激素、抗体等 – 外源性活性物质 ? 食物、药物和毒物
10/18/2019
4
靶位点学说
? 靶位点的功能
– 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢 活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝 细胞的损伤。
? CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、 突变和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内 生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因 而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。