2. 临床科研设计方案(20040422)

试验性研究 ---- 临床试验 特点： 特点： - 研究者可主动控制研究条件 - 可随机分配 - 前瞻性研究 类型： 类型： - 随机对照试验 - 交叉试验 - 自身前后对照试验 - 临床同期对照试验
临床科研设计方案
• 研究因素能否主动控制？ 研究因素能否主动控制？
NO YES
观察性研究 (Observational)
随机化分配的成功实施
采用随机方法产生不可预测的随机 分配方案
简单随机法 区组随机法 分层随机法
随机分配方案的隐藏
(Allocation concealment)
随机分配方案的隐藏
随机分配受试对象的过程中，受试对 随机分配受试对象的过程中， 象和选择合格受试对象的研究人员不 能预先知道随后的分配方案， 能预先知道随后的分配方案，目的在 于防止选择性偏倚 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完 善的试验，常常夸大治疗效果（30％ 善的试验，常常夸大治疗效果（30％ 41％） －41％）
… … … …
随机 分配
试验组 对照组
… … …
病因
心胸比 病程
分层因素
半随机分配法（Quasi-randomization） ）
按患者生日、 按患者生日、住院日或住院号等的 生日 末尾数字的奇数或偶数， 末尾数字的奇数或偶数，将奇数入 一组， 一组，偶数入另一组
交替分配 (Alternate assignment)：将患 ： 者交替分配入试验组或对照组
临床科研的特点与复杂性
研究对象为病人：体质、年龄、 研究对象为病人：体质、年龄、病 病程、 情、病程、心理因素 ··· 环境状况：经济条件、家庭关系、 环境状况：经济条件、家庭关系、 人际关系··· 人际关系 医疗条件：医疗水平、设备条件、 医疗条件：医疗水平、设备条件、 记录情况··· 记录情况 源于多种专业部门和人员的多源性 的临床资料：病史、体检、实验室 的临床资料：病史、体检、 、特殊检查结果
完全的分配方案隐藏方法
中心随机或药房控制的随机 编号或编码的容器 按顺序编码、密封、不透光的信封 按顺序编码、密封、 计算机现场随机
不完全的分配方案隐藏方法
交替分配受试对象 住院号、 住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数 未密封、 未密封、透光的信封
随机分配方案隐藏与盲法
试验组
研究 合格研 对象 究对象
随机 对照组
研 究 结 果随机分配源自案隐藏盲法项目目的
随机分配方案 的隐藏
避免选择性偏倚
盲法
减少结果测量和 数据分析过程中 的偏倚 分配完成之后 有时难以实施
应用时期 可行性
至分配方案完成为止 可行
二、对照 (Control)
治疗的总效应： 治疗的总效应： • 的总效应 自然缓解 • 非特异性反应 • 特异性效果 对照组：除干预措施外， 对照组：除干预措施外，其它条件与 试验组一致的一组研究对象， 试验组一致的一组研究对象，目的是 消除非干预措施的影响， 消除非干预措施的影响，有效地评价 试验措施的真实效果。 试验措施的真实效果。
药物对照：给予对照组某种治疗药物，如：过去 给予对照组某种治疗药物，
老药”或传统的治疗方法或标准方法， 的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，验证两 种药物的疗效差异。 种药物的疗效差异。
三、盲法 (Blindness)
临床试验中，试验的研究者或受试者， 临床试验中，试验的研究者或受试者， 都不知道试验对象的分配情况， 都不知道试验对象的分配情况，即不知 道受试对象在试验组还是对照组， 道受试对象在试验组还是对照组，接受 的是试验措施还是对照措施。 的是试验措施还是对照措施。 盲法主要用于研究措施的实施者、 结 果测量， 果测量，也可用于资料分析和报告 目的： 目的：避免测量性偏倚
盲法的分类
）：只是受试对象不知 单盲（Single－blind）：只是受试对象不知 － ）： 道他们是在试验组或对照组。检验人员、 道他们是在试验组或对照组。检验人员、病 理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于 单盲。 单盲。 ）：受试对象和试验措 双盲（Double-blind）：受试对象和试验措 ）： 施实施者双方都不知道干预措施分组情况。 施实施者双方都不知道干预措施分组情况。 ）：受试对象 三盲（Triple-blind）：受试对象、研究者和 ）：受试对象、 资料分析或报告者都不知道受试对象分配在 哪一组和接受哪一种干预措施。 哪一组和接受哪一种干预措施。
随机化原则的二种形式
随机抽样： 随机抽样 ： 指符合标准的研究对
象都具有相同的机会被选择进入研 象都具有相同的机会被选择进入研 究，使抽样研究的结果及其结论能 够代表总体的特性。 够代表总体的特性。
随机分配： 随机分配：指纳入研究的合格对
象都有相同的机会被分配入试验组 象都有相同的机会被分配入试验组 或对照组， 或对照组，以避免研究者主观意愿 的干扰。 的干扰。
临床科研的研究范围
病因与危险因素的研究 诊断性试验的研究 治疗措施的研究 预防措施的研究 预后的研究 卫生经济学研究 生存质量的研究
临床科研设计方案的分类（ 临床科研设计方案的分类（1）
观察性研究（描述性和分析性研究） 观察性研究（描述性和分析性研究） 特点： 特点： - 研究者不能主动控制研究条件 - 可为前瞻性和回顾性 类型： 类型： - 队列研究 - 病例对照研究 - 断面研究 - 叙述性研究
•
•
三级论证方案
特点： 特点：
• 偏倚因素及试验措施不能被主动控制
方案： 方案：
• 可有对照组 • 结果在研究开始时已存在 病例－ • 病例－对照研究(Case-control study) • 横断面调查研究(Cross-sectional study) • 非随机对照试验
(Non-randomized control trial)
用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整 用同行（或列）紧邻的下一数字， 组的总例数去除， 组的总例数去除，余数代表被调整的对象 查表，下一个数字为96， 查表，下一个数字为 ，除11，余8，将B组 ， ， 组 例调入A组 此时， 第8例调入 组，此时，A=8例，B=10例 例调入 例 例 再查表，下一个数字为44， 再查表，下一个数字为 ，除10，余4，将B ， ， 组第4例调入 组，此时两组病例数相等 组第 例调入A组 例调入
随机数字表
名合格研究对象随机分配到试验组A和 将18名合格研究对象随机分配到试验组 和 名合格研究对象随机分配到试验组 对照组B， 对照组 ，比较两种治疗措施疗效 将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序 将研究对象编号 ， 查阅随机数字表(P49第6行，17、18列 ) ， 查阅随机数字表 第 行 、 列 假定奇数入A组 偶数入B组结果如下 组结果如下： 假定奇数入 组，偶数入 组结果如下：
分层随机法 (Stratified randomization) 根据研究对象的临床特点， 根据研究对象的临床特点，或影 响研究结果的重要因素如年龄、 响研究结果的重要因素如年龄、 病情、 病情、有无并发症等先分层 再随机分配入组 增强组间重要因素的可比性
例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图
≥0.5 慢 性 房 颤 者 非风湿 <0.5 ≥0.5 风湿性 <0.5 ≥6月 月 <6月 月 ≥6月 月 <6月 月 ≥6月 月 <6月 月 ≥6月 月 <6月 月
适于患者分散就诊的研究 保证组间样本例数相等， 保证组间样本例数相等，增加可比性
方法
确定区组数：如每区组数为 ，分二组A、 确定区组数：如每区组数为4，分二组 、B 确定组合情况： 确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、 、 、 、 BABA、BBAA、ABBA 、 、 每次随机从6种组合中抽取一种， 每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA 将合格研究对象依次入组
合格的 高血压患者
研究需要的 高血压患者
试验组 对照组
1200例
800例
随机抽样
随机分配
随机化分配的方法
随机化前， 随机化前，明确随机化的独立单位 单个患者 小群体
一对夫妇 一个家庭、 一个家庭、一个工作小组 一个地区
简单随机法 (Simple randomization) - 抛硬币 - 抽签 - 掷骰子 - 随机数字表 - 计算机或计算器随机
临床科研设计方案 的应用和抉择
四川大学华西医院临床流行病学教研室 李 静 副教授
内
容
临床科研设计方案概述 临床科研设计的三大原则 常用临床科研设计方案介绍
临床科研设计方案 概 述
临床科研成功的基本要素
正确的选题：需要性、科学性、 正确的选题：需要性、科学性、创 选题 新性、 新性、实用性 正确的研究方法 设计方案、 研究方法： 正确的研究方法：设计方案、实施 方法、统计方法··· 方法、统计方法 可行性：足够的研究对象、 可行性：足够的研究对象、相应的 技术力量和设备条件、经费··· 技术力量和设备条件、经费
编号 入组
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
随机数字 76 96 61 77 34 94 72 33 63 02 67 06 02 38 68 79 90 57 B B A A B B B A A B A B B B B A B A
A
A
区组随机法 (Block randomization)
编号 入组
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
随机数字 76 96 61 77 34 94 72 33 63 02 67 06 02 38 68 79 90 57 B B A A B B B A A B A B B B B A B A
查表后，试验组 例 对照组11例 查表后，试验组7例，对照组 例，需调整
• 随机对照研究 • 半随机对照研究 • 交叉试验
二级论证方案 特点： 特点： • 试验措施及偏倚不能控制
• • 设有对照 试验开始时尚无研究的结果 队列研究(Cohort study) 队列研究 - 对照组源于同一人群 - 对照组源于不同人群 前-后对照研究 - 同一个体 - 不同个体
方案： 方案：
回顾性研究 前瞻性研究 断面研究 (Case-control) (Cohort) (Cross-sectional)
临床科研设计方案的分类（ 临床科研设计方案的分类（2）
按论证强度分类 一级论证方案 特点： 特点： • 偏倚因素及研究措施可以主动控制
• 同期对照 • 试验开始时尚无研究的结果
方案： 方案：
安慰剂对照 (Placebo control)：安慰剂为不具有 ：
特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形 特异性治疗或致病效应的制剂， 、颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有 颜色、味道、气味上难以区别； 淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。 淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。
一、随机化原则
临床科研中的重要方法之一 目的： 目的：
研究结果具有代表性 使试验组和对照组中的某些主要的 已知和未知因素， 已知和未知因素，能被测量和不能 测量的因素在组间达到基本相似， 测量的因素在组间达到基本相似， 同时避免研究者或受试者主观意愿 的干扰（选择性偏倚）。 的干扰（选择性偏倚）。
历史对照 (Historical control)
将新的干预措施结果与过去研究的结果作比较。 将新的干预措施结果与过去研究的结果作比较。
对照的措施
观察(Observation) ：对照组实行观察，如果试验 对照组实行观察，
组与对照组接受相同的观察方法， 组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可 排除霍桑效应的影响。 排除霍桑效应的影响。
试验性研究(Experimental) 试验性研究 无对照 有对照
• 是否有对照组？ 是否有对照组？
NO YES
描述性研究 分析性研究 (Descriptive) (Analytic) 患病率 发病率 E O
随机对照试验 临床对照试验
E
O
研究开始时有无研究结果？ • 研究开始时有无研究结果？ E O
四级论证方案
特点： 特点： • • 方案： 方案： • • 偏倚因素较多 无对照组 叙述性研究 (Descriptive study) 专家评述 (Expert opinion)
临床科研设计的 三大原则
临床科研设计的原则
随机化（Randomization） ） 对照 (Control) 盲法 (Blind)
对照组的类别
同期对照 (Concurrent control)
试验组和对照组的研究同步进行， 试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时 同一地点选择，诊断方法、 间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期 限一致。 限一致。
自身对照 (Self control)
试验对象在试验的前后两个阶段， 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种 不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。 不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。