布洛芬注射液的制备
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布洛芬注射液的制备及质量研究
布洛芬注射液的制备及质量研究布洛芬自问世以来以疗效确切,毒副作用低,已成为发达国家主要解热镇痛药之一。
布洛芬注射液于2009年美国首次批准上市,被广泛用于临床,以减轻轻、中度疼痛的治疗以及中、重度疼痛阿片类药物的辅助用药,关节炎和各种炎症引起的疼痛。
目的:本课题的目的是对布洛芬注射液进行仿制。
方法:在市场上未见布洛芬注射液主要原料注射级布洛芬,首先制备了注射级别的原料。
对口服级别布洛芬原料进行精制。
在精制过程中对精制的溶剂,温度,沉淀时间,活性炭的用量这些项目进行考察。
以丙酮:水(60:40)的比例在45~50℃时搅拌溶解布洛芬,趁热加入主成分量0.5%的活性炭,搅拌,过滤,降温,冷凝,抽滤制得原料。
检验制得原料,拟定布洛芬注射液内控标准。
根据国外布洛芬注射液的说明书,处方为布洛芬、精氨酸和注射用水,其中精氨酸与布洛芬摩尔比为0.92:1。
因为布洛芬的水溶性差,因此选择精氨酸做助溶剂。
围绕这个比例一共设计了6组处方,并研究了处方中活性炭对布洛芬的吸附,pH值的范围,最终确定精氨酸与布洛芬摩尔比为0.97:1时,得到的注射剂符合要求。
该注射剂通过调整pH值避免了“国外注射液”说明书中提到的“稀释后有条件的,需密切观察溶液的不溶性微粒情况,变色情况,如出现变色,乳光,微粒后不得使用”产品稀释后浑浊,不溶性微粒过高,放置不稳定的缺点。
确定本产品的制备工艺:(1)浓配:在浓配罐中加入新鲜注射用水适量,投入计算量的精氨酸,搅拌溶解后,加入计算量的布洛芬,搅拌溶解后,加入稀配体积的0.1%w/v的药用炭,循环搅拌均匀,过滤,冲洗水一并过滤到稀配罐中;(2)稀配:补加注射用水至全量,循环均匀,检测含量及pH值,过滤,检查药液澄明后灌封,121℃下恒温灭菌12分钟,检漏、灯检、包装。
按以上处方和工艺制备了3批样品,批量为3000ml/批,批号为12100801,12100802,12100803。
分别为738瓶/批,729瓶/批,726瓶/批。
布洛芬注射液的制备及与常用输液配伍的稳定性考察
槽； ｐ Ｈ Ｓ 一 ３ Ｃ型 ｐ Ｈ计 （ 上海雷磁仪器厂 ） ； Ｇ ＷＪ 一 ４型智能微粒检测 仪（ 天津市天大天发科技有 限公司） ； Ｙ Ｂ一３ 型澄明度检测仪 （ 天津
大学 精 密仪 器 厂 ） ； 高 效液 相 色谱 仪 ， Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ １ １ ０ ０气 相色 谱 仪 。 布 洛 芬对照品（ 中 国药 品 生物 制 品 检定 所 ， 批 号为 １ ０ ０ １ ７ ９— ２ ０ ０ ８ ０ ４ ） ； 布 洛芬 原 料 （ 浙 江 巨化 集 团制 药 厂 ， 批号为 ０ ９ ０ ８ ０ ２ ０ ） ； ０ ． ９ ％ 氯 化 钠 注 射液 （ 广 西裕 源 药业 有 限公 司 ， 国 药准 字 Ｈ ４ ５ ０ ２ ０ ９ ７ ５ ） ； ５ ％ 葡萄 糖 注
１ 仪器与药 品
ｐ Ｈ基 本 无 变 化 ， 布洛芬含量变化在 ｌ ％范 围内 ， 有 关 物 质 检 查 合
格。 ｐ Ｈ及 含 量 见 表 １ 。
表 １ 布 洛 芬 注 射 液影 响 因素 试 验 结 果
Ｕ Ｖ一 ２ ４ ０型 紫 外 一 可 见分光 光度计 （ Ｅ ｔ 本 岛津公 司 ） ； Ｓ Ｗ— Ｃ Ｊ 一１ Ｆ Ｄ型单 人单 面净 化工 作 台 （ 苏州 净 化设 备 有 限公 司 ） ； 手 提式 不锈 钢 蒸 汽 消 毒 器 （ 上 海 三 申医 疗 器 械 有 限 公 司 ） ； 电 热恒 温水 浴
３ 讨 论
精 密称取精 氨酸 ３ ３ ． ７ ８ ｇ ， 溶于 ３ ５ ０ ｍＬ注 射用水 ， 加入布 洛
芬４ ０ ． ０ ｇ ， 溶 解后 补 充注 射用 水 至 ４ ０ ０ ｍＬ ， 测定 溶液 ｐ Ｈ； 通 过
０ ． １ ％ 的活性炭和 ０ ． ２ ２ ｍ水性滤膜过滤 ， 在 超净 工作 台内灌装 ， ２ ｍＬ ／ 支。 在封 口前充 氮气 ， 封 口完成后 置蒸汽消 毒器中 ， １ ２ １℃
制备布洛芬的详细步骤
制备布洛芬的详细步骤制备布洛芬的详细步骤布洛芬是一种非处方药，常用于缓解疼痛和减轻发热。
它属于非甾体消炎药(NSAIDs)类药物，可以抑制体内特定物质的合成，从而减少炎症和疼痛的症状。
下面是制备布洛芬的详细步骤。
1. 原料准备- 通过药店或化学品供应商购买布洛芬原料。
布洛芬常以粉末的形式存在。
- 购买一升无水醋酸乙酯（ethyl acetate）作为溶剂。
- 准备一个玻璃漏斗、滤纸和一个宽口的玻璃烧瓶。
2. 溶液制备- 在玻璃烧瓶中加入布洛芬原料粉末。
根据需要的数量而定，通常从几十克到几百克不等。
- 加入足够量的无水醋酸乙酯，使其完全浸泡在溶剂中。
- 用一个止滑橡胶塞密封瓶口，并用胶带固定。
3. 摇晃与搅拌- 轻轻抖动瓶子，使溶剂充分与布洛芬粉末接触。
这有助于从布洛芬中提取出有效成分。
- 通过搅拌或轻轻震动瓶子，促使溶剂有效地溶解布洛芬。
4. 过滤- 将玻璃漏斗放在一个干净的容器上，并将滤纸放在漏斗内。
这将有助于过滤掉未溶解的布洛芬残留物。
- 缓慢倒入溶液，让其通过滤纸。
如果溶液比较浑浊，可以进行多次过滤，以获得较纯净的布洛芬。
5. 结晶- 在过滤后的溶液中慢慢加入无水醋酸乙酯，以诱导布洛芬结晶。
可以使用玻璃棒轻轻搅拌溶液。
- 继续搅拌，直到布洛芬完全结晶出来。
这将形成白色或稍带黄色的晶体。
6. 分离和干燥- 将晶体和溶液分离。
可以使用玻璃漏斗和滤纸，使溶液完全流出。
- 将布洛芬晶体放在干燥的容器中，以去除残留的溶剂。
- 在通风良好的地方，将晶体放置在室温下自然干燥。
这将需要几个小时或几天，直到晶体完全干燥。
完成上述步骤后，你就成功地制备了布洛芬。
请注意，这个过程涉及一些化学物品和实验，因此在进行实验室操作时务必采取适当的安全措施，如佩戴手套和护目镜，以避免与化学物品接触。
以上是制备布洛芬的详细步骤。
通过遵循正确的程序和注意安全，你可以在实验室中制备出高质量的布洛芬。
作为文章写手，我希望这些信息能帮助你更好地理解布洛芬的制备过程。
布洛芬注射液的制备及其稳定性考察
释制成 每毫升 含 １ ２ ｍｇ布洛芬 的溶 液 ， 即得 。 空 白辅料 溶液 １ ． 线性 关 系考察 ．３ ３ 精 密称 取 精 氨酸 适 量 ， 流动 加 精密称取布洛芬对照 品 ，加流 相 制成 每毫升含 １ 精 氨酸 的溶液 ， ０ｍｇ 即得 。
动相 配制成浓度 为 １ 、．、．、２ 、６ 、０ 、５ ｇ ． ４ ８ １． １ ． ２ ． ２ ． ｍ ・ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０
外 产 品存 在差 异 所致 。因此 ， 用精 氨酸 与布 洛 芬 采 摩 尔 比为 １ ， 得 布洛 芬注 射 液 （０ ｇ ｍ １０ ： 制 １ １０ｍ ・ Ｌ ）０ 支， 批号 为 ２ １ ０ ２ 。制 剂 外观性 状 为无 色澄 明溶 ０ ０ １９ 液 ，Ｈ值 为 ７８左 右 ， 见异 物检查 合格 。 ｐ ． 可
Ｃ ｌｏｏ ａ ｌ ｄ ｒ的说 明书 中公 布 的精 氨 酸与 布 洛芬 的
２ ． 精 密度 和 回 收 率 试 验 ．３ ２
精 密度 试 验结 果 ． 日 ｉ７ ｓ
１ ． 影 响 因 素 试 验 ４
布 洛 芬 注 射 液 未 被 《 国 药 典 》 录 ， 采 用 中 收 故
《 国药 典 》 美 中布 洛芬 原料 项 下 的含量 测 定方 法 ， 选 择 柱 温 ４ ℃｝ 在 该 色谱条 件 下 ， ０ ２ １ ， 布洛 芬 的保 留时 间
为 ４８ ｉ 。 ． ｒ ｎ ７ａ
取 布 洛芬 注射 液 和两 种输 液 ， 别 配制 成 含 布 分
洛芬 ４ｍ ・ 溶 液 ，在 ２ ｑ放 置 ，并 于 Ｏ ２ ４ ８ ｇ ｍＬ ５Ｃ 、、、、
１ 、４ｈ做外 观 检查 、 ２２ 可见 异 物检 查 、Ｈ 测 定 、 洛 ｐ 布 芬 含量测 定 和有关 物质检 查
布洛芬注射液的研制
Ｐ ｅ ａ ａｉｎ ｏ ｂ ｐｏｅ ｎｅｔ ｎ Ｌ Ｕ Ｙ － ａ ／ Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｏ ｋ ｒ ｇＲ＆Ｄ Ｌ ｍｉ ｄ Ｇ ａ ｇｈ ｕ ｒｐ ｒ ｔ ｆＩｕ ｒｆｎ ｉｊｃｉ ／ Ｉ ａｎ ｎ ／ ａ ｇ ｏ ｇＺ ｎ ｅＤ ｕ ｏ ｏ ｉ ｔ ， ｕｎｚｏ ｅ
ｒ ｌｔｏ ｆＩ ｕ ｒ ｆ ｎｗａ ｘ ｅｌｎ ｔ ｉ ｈ ａ ｇ ｆ０ ２ ～ １ ２ ／ ，ａ ｄｔ ｅａ ｅａ ｅｒ ｃ ｖ ｒ ｅａ ｉｎ ｏ ｂ ｐ ｏ ｅ ｓｅ ｃ ｌ ｔ ｈ ｎ ｔ ｅｒ ｎ ｅｏ ． ６ ． ４ ｍｇ ｍ１ ｎ ｈ ｖ ｒ ｇ ｅ ｏ ｅ — ｅ ｗｉ
氢氧 化钠 溶 液调 节 ｐ 值 至 ６ ５ ７ ０ ７ ４ ８ ０ ８ ５ Ｈ ． ，． ，． ，． ，． ， 精 滤 ， 封 于 ５ｍｌ 灌 安瓿 瓶 中 ， 中 ２ 其 ０只 不灭 菌 ， 下 余
样 品 １ １ ℃ 热 压 灭 菌 １ ｉ。 配 制 过 程 中 ， １ ２ ５ｒ ｎ ａ 用
表 明 ， 性炭 对 布 洛 芬 无 吸 附 ， 入 配 液 总 量 ０ １ 活 加 ．
１ 材 料
日本 岛 津 Ｌ －０ ｐ 高 效 液 相 色 谱 仪 ： Ｐ Ｃ １ Ａｖ Ｓ Ｄ－
１ Ａｖ ０ ｐ紫 外 检 测 器 ； Ｃ ｓｌｔ ｎ色 谱 工 作 站 ； Ｌ・ ６
第 ３期
刘 亚 楠 ： 洛 芬 注 射 液 的 研 制 布
第２ ４卷
痛 阿 片类 的辅助 用 药 引。现 将 布洛 芬 注射 液 的制 备 、
质 量 控制 、 定 性 、 稳 安全性 研 究 的结 果报 告 如下 。
后， 滤， 滤， 抽 精 灌封 于 ５ ｍｌ 的安瓿 瓶 中 ，２ １ １℃热 压 灭 菌 １ ｎ 检 查 布 洛 芬 含 量 与 细 菌 内 毒 素 。 结 果 ５ｍｉ ，
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精密称取精氨酸 33.78 g， 溶于 350 mL 注射用 水中，搅拌溶解，加入布洛芬 40.0 g，溶解后补充注 射 用 水 至 400 mL,测 定 溶 液 pH 值 ；加 入 0.1%的 活 性炭，55℃水浴保温搅拌， 过滤除去活性炭， 再经 0.22 μm 水性滤膜过滤，于超净工作台内灌装，灌装量 为 4 mL/支。 封口前充氮气，封口完成后置于蒸汽消毒 器中，121℃灭菌 8 min（若 采 用 15 min 灭 菌 ，其 有 关 物质及相关杂质含量存在不合格的情况， 且 121℃ 灭菌 8 min 已经符合 F0≥8 的规定， 为保证注射剂 质量，采用灭菌 8 min 的工艺条件）。 灭菌结束后取 出，趁热放入亚甲蓝溶液中检漏，并检查制剂的 pH 值和可见异物。 1.3 含量测定方法学的建立 1.3.1 色谱条件 色谱柱：C18 柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；流动相：乙腈-0.1%氯乙酸溶液（氢氧化铵调 节 pH 至 3.0）（60∶40，V/V）；流 速 ：2 mL·min-1；检 测 波长：254 nm；柱温：40℃；进样量：5 μL。 1.3.2 溶液的配制 对照品溶液 精密称取布洛芬 对照品适量， 加流动相制成每毫升含 12 mg 布洛芬
0
8 无色澄明溶液 符合规定 7.84 99.52
0
12 无色澄明溶液 符合规定 7.83 99.81
0
2.4 布洛芬注射液与两种输液的配伍稳定性 24 h 内两种配伍液均澄明 ，颜色无变化 ，无混
浊 、 沉 淀 产 生 ； 各 组 pH 值 变 化 很 小 ， 在 0.1 个 pH 值范围内，见 表 4；以 0 h 的 含 量 为 100%计 算 百 分 含量，布洛芬含量测定和有关物质检查结果见表 5。
取布洛芬注射液和两种输液，分别配制成含布 洛芬 4 mg·mL-1 溶液， 在 25℃放置， 并于 0、2、4、8、 12、24 h 做外观检查、可见异物检查、pH 测定、布洛 芬含量测定和有关物质检查。
2 结果与讨论
2.1 布洛芬注射液的制备 Caldolor 的说明书中公布的精氨酸与布洛芬的
摩尔比为 0.92︰1，氢氧化钠调节溶液 pH 约为 7.4。 经过前期实验考察发现，当精氨酸与布洛芬的摩尔 比降至 1︰1 以下时， 布洛芬注射剂灭菌和随后的 放置过程中有布洛芬结晶析出。 只有加入氢氧化钠 调节 pH 值至 7.4 以上，溶解度问题才能解决；但同 时带来了布洛芬注射液的稳定性问题，灭菌后的布 洛芬注射液不符合《美国药典》关于布洛芬的含量、 有关物质等质量要求。 而且，按照美国产品说明书 配制的布洛芬注射液，与输液按临床使用浓度配伍 后，配伍液会有轻微白色乳光，出现不溶性微粒。 而 当摩尔比增加至 1︰1 时，配伍液澄明无色。 常用两 种输液 0.9%氯化钠注射液和 5%葡萄糖注射液，经 测定，pH 值分别为 5.50 和 4.40，均 偏 酸 性 ，布 洛 芬 注射液与输液配伍后， 精氨酸具有一定缓冲能力， 在一定 pH 范围内能够保证布洛芬的溶解。 但其缓 冲能力有限， 溶液 pH 超过一定范围后将导致布洛 芬析出。 国内制剂与国外产品出现质量偏差，可能 是由于国内注射液原料或配伍用输液的质量与国 外产品存在差异所致。 因此，采用精氨酸与布洛芬 摩尔比为 1∶1，制得布洛芬注射液（100 mg·mL-1）100 支，批号为 20100129。 制剂外观性状为无色澄明溶 液，pH 值为 7.8 左右，可见异物检查合格。 2.2 布洛芬注射液含量的测定
有关物 质 （%）
Байду номын сангаас
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
0
5 无色澄明溶液 符合规定 7.81 99.52
0
10 无色澄明溶液 符合规定 7.83 99.01
0
表2 布洛芬注射液高温试验稳定性（60℃）
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
有关物 质 （%）
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
关键词 布洛芬注射液；稳定性；影响因素试验；配伍 中图分类号 R944.1+1;R927.11 文献标志码 A 文章编号 1673-7806（2011）02-186-03
2009 年 6 月，美国首个治疗疼痛和发热的布洛 芬静脉注射液 （Caldolor）经 FDA 批 准 上 市 ，剂 量 为 布洛芬 100 mg·mL-1。 该产品通过加入助溶剂精氨 酸，增加布洛芬的溶解度，相对于先合成布洛芬精 氨酸盐再溶解更为简便。 Peter 等[1]对 Caldolor 的解 热作用进行了临床研究，结果表明，布洛芬注射液 可有效治疗重症和非重症患者的发热。 目前国内尚 无布洛芬精氨酸注射液稳定性相关报道。 我们采用 加入助溶剂精氨酸的方法， 制备了布洛芬注射液， 通过影响因素试验进行了稳定性考察，为大生产提 供可能；考察布洛芬注射液与两种常用输液的配伍 稳定性，为未来药物的临床配制和合理使用提供参考。
摘 要 目的: 通过影响因素试验和配伍稳定性试验考察自制布洛芬注射液的稳定性。 方法: 以精氨酸作为助溶剂，与布洛芬按 1︰1 摩尔比配制布洛芬注射液；通过影响因素试验（强光、高温 和冻融试验），考察注射液稳定性；与 0.9 %氯化钠注射液和 5%葡萄糖注射液配伍，考察 24 h 内的配 伍稳定性。 结果: 制得的布洛芬注射液无色澄明，pH 值在 7.8 左右；经影响因素试验考察，各指标无 明显变化；配伍稳定性实验结果显示，与两种输液配伍后 24 h 内，配伍液外观和 pH 值均无明显变 化，布洛芬含量基本没有变化，有关物质检查合格。 结论: 制备的布洛芬注射液经影响因素考察稳定 性良好，与两种输液在 25℃、24 h 内配伍稳定。
186
100179-200804）； 布 洛 芬 （ 浙 江 巨 化 集 团 制 药 厂 ， 批 号 0908020）；精氨酸（天津天安药业股份有限公司， 批号 2009080104）；0.9%氯化钠注射液（中国大冢制 药有限公司，批号 0C76B）；5%葡萄糖注射液（中国 大 冢 制 药 有 限 公 司 ，批 号 0C86B）；乙 腈 为 色 谱 纯 ， 其他试剂为分析纯。 1.2 布洛芬注射液的制备
按 《中华人民共和国药典》2010 年版二部附录 XIXC 药物稳定性试验指导原则，取样品分别进行光照 （4500 lx±500 lx）、高温（60℃±2℃）和反复冻融（三次 循 环 ，每 次 循 环 在-20℃条 件 下 2 d，再 在 40℃加 温 条件下 2 d）的影响因素试验，将检查结果与 0 天的 相比较。 1.5 布洛芬注射液与两种输液的配伍稳定性
影响因素试验结果见表 1~3。 结果表明，经光 照和高温 10 天和反复冻融 12 天后，布洛芬注射液 的性状、pH 值等基本无变化，布洛芬含量变化在 1%的范围内，有关物质检查合格。
表 1 布洛芬注射液光照试验稳定性（4500 lx±500 lx）
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
＊ 基金项目 作者简介
＊＊通 讯 作 者 收稿日期
国家科技支撑计划（2008BAI55B03）；新制剂与新 释药系统技术平台重大专项（2009ZX09310-004） 嵇 元 欣 ， 女 ， 硕 士 研 究 生 Tel: 13675151606 E-mail: terryji1213@ 涂家生，男，教授，博士生导师，研究方向：药 物新剂型 E-mail: jiashengtu@ 2011-01-05 修回日期 2011-02-15
药学与临床研究 经 验 Pharmaceutical and Clinical Research 交 流
的溶液，即得。 供试品溶液 精密量取本品适量，加流动相稀
释制成每毫升含 12 mg 布洛芬的溶液，即得。 空白辅料溶液 精密称取精氨酸适量，加流动
相制成每毫升含 10 mg 精氨酸的溶液，即得。 1.3.3 线性关系考察 精密称取布洛芬对照品， 加流 动相配制成浓度为 1.0、4.0、8.0、12.0、16.0、20.0、25.0 mg· mL-1 的布洛芬溶液。 分别精密量取 5 μL，注入液相 色谱仪，记录峰面积。 以布洛芬的峰面积（A）为纵坐 标，布洛芬的浓度（C）为横坐标进行线性回归。 1.3.4 专属性试验 量取本品约 0.6 mL， 置于 10 mL 量瓶中，分别进行破坏性试验：①光破坏：于 6000 lx 的强光下照射 24 h；②酸破坏：加入 1 moL·L-1 的盐 酸溶液 1 mL，沸水浴 1 h；③碱破坏：加入 1 moL·L-1 的氢氧化钠溶液 1 mL，沸水浴 1 h；④氧化破坏：加 入 10%过氧化氢溶液 1 mL，沸水浴 5 min。 分别取以 上降解后的溶液，加流动相稀释至刻度，过 0.22 μm 滤膜，进样测定，考察布洛芬主峰与各降解产物峰 的分离度。 1.3.5 精密度试验 精密称取布洛芬对照品，加流 动 相 配 制 成 浓 度 为 2.4、12.0、24.0 mg·mL-1 的 布 洛 芬对照品溶液。 各浓度取 5 μL，注入液相色谱仪，记 录峰面积。 每个浓度样品重复测定 5 次并连续 5 天 测定，分别计算日内和日间平均 RSD 值。 1.3.6 回 收 率 试 验 精 密 称 取 处 方 量 的 空 白 辅 料 适量，分别精密加入对照品适量，按处方比例，制成 相当于标示量 80%、100%、120%的 样 品 各 3 份 ，依 含量测定法测定含量。 计算高、中、低浓度回收率和 平均回收率，以及 RSD 值。 1.4 影响因素试验
0
5 无色澄明溶液 符合规定 7.81 99.01
0
10 无色澄明溶液 符合规定 7.82 99.23
0
表 3 布洛芬注射液反复冻融试验稳定性
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
有关物 质 （%）
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
0
8 无色澄明溶液 符合规定 7.84 99.52
0
12 无色澄明溶液 符合规定 7.83 99.81
0
2.4 布洛芬注射液与两种输液的配伍稳定性 24 h 内两种配伍液均澄明 ，颜色无变化 ，无混
浊 、 沉 淀 产 生 ； 各 组 pH 值 变 化 很 小 ， 在 0.1 个 pH 值范围内，见 表 4；以 0 h 的 含 量 为 100%计 算 百 分 含量，布洛芬含量测定和有关物质检查结果见表 5。
取布洛芬注射液和两种输液，分别配制成含布 洛芬 4 mg·mL-1 溶液， 在 25℃放置， 并于 0、2、4、8、 12、24 h 做外观检查、可见异物检查、pH 测定、布洛 芬含量测定和有关物质检查。
2 结果与讨论
2.1 布洛芬注射液的制备 Caldolor 的说明书中公布的精氨酸与布洛芬的
摩尔比为 0.92︰1，氢氧化钠调节溶液 pH 约为 7.4。 经过前期实验考察发现，当精氨酸与布洛芬的摩尔 比降至 1︰1 以下时， 布洛芬注射剂灭菌和随后的 放置过程中有布洛芬结晶析出。 只有加入氢氧化钠 调节 pH 值至 7.4 以上，溶解度问题才能解决；但同 时带来了布洛芬注射液的稳定性问题，灭菌后的布 洛芬注射液不符合《美国药典》关于布洛芬的含量、 有关物质等质量要求。 而且，按照美国产品说明书 配制的布洛芬注射液，与输液按临床使用浓度配伍 后，配伍液会有轻微白色乳光，出现不溶性微粒。 而 当摩尔比增加至 1︰1 时，配伍液澄明无色。 常用两 种输液 0.9%氯化钠注射液和 5%葡萄糖注射液，经 测定，pH 值分别为 5.50 和 4.40，均 偏 酸 性 ，布 洛 芬 注射液与输液配伍后， 精氨酸具有一定缓冲能力， 在一定 pH 范围内能够保证布洛芬的溶解。 但其缓 冲能力有限， 溶液 pH 超过一定范围后将导致布洛 芬析出。 国内制剂与国外产品出现质量偏差，可能 是由于国内注射液原料或配伍用输液的质量与国 外产品存在差异所致。 因此，采用精氨酸与布洛芬 摩尔比为 1∶1，制得布洛芬注射液（100 mg·mL-1）100 支，批号为 20100129。 制剂外观性状为无色澄明溶 液，pH 值为 7.8 左右，可见异物检查合格。 2.2 布洛芬注射液含量的测定
有关物 质 （%）
Байду номын сангаас
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
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5 无色澄明溶液 符合规定 7.81 99.52
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10 无色澄明溶液 符合规定 7.83 99.01
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表2 布洛芬注射液高温试验稳定性（60℃）
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
有关物 质 （%）
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00
关键词 布洛芬注射液；稳定性；影响因素试验；配伍 中图分类号 R944.1+1;R927.11 文献标志码 A 文章编号 1673-7806（2011）02-186-03
2009 年 6 月，美国首个治疗疼痛和发热的布洛 芬静脉注射液 （Caldolor）经 FDA 批 准 上 市 ，剂 量 为 布洛芬 100 mg·mL-1。 该产品通过加入助溶剂精氨 酸，增加布洛芬的溶解度，相对于先合成布洛芬精 氨酸盐再溶解更为简便。 Peter 等[1]对 Caldolor 的解 热作用进行了临床研究，结果表明，布洛芬注射液 可有效治疗重症和非重症患者的发热。 目前国内尚 无布洛芬精氨酸注射液稳定性相关报道。 我们采用 加入助溶剂精氨酸的方法， 制备了布洛芬注射液， 通过影响因素试验进行了稳定性考察，为大生产提 供可能；考察布洛芬注射液与两种常用输液的配伍 稳定性，为未来药物的临床配制和合理使用提供参考。
摘 要 目的: 通过影响因素试验和配伍稳定性试验考察自制布洛芬注射液的稳定性。 方法: 以精氨酸作为助溶剂，与布洛芬按 1︰1 摩尔比配制布洛芬注射液；通过影响因素试验（强光、高温 和冻融试验），考察注射液稳定性；与 0.9 %氯化钠注射液和 5%葡萄糖注射液配伍，考察 24 h 内的配 伍稳定性。 结果: 制得的布洛芬注射液无色澄明，pH 值在 7.8 左右；经影响因素试验考察，各指标无 明显变化；配伍稳定性实验结果显示，与两种输液配伍后 24 h 内，配伍液外观和 pH 值均无明显变 化，布洛芬含量基本没有变化，有关物质检查合格。 结论: 制备的布洛芬注射液经影响因素考察稳定 性良好，与两种输液在 25℃、24 h 内配伍稳定。
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100179-200804）； 布 洛 芬 （ 浙 江 巨 化 集 团 制 药 厂 ， 批 号 0908020）；精氨酸（天津天安药业股份有限公司， 批号 2009080104）；0.9%氯化钠注射液（中国大冢制 药有限公司，批号 0C76B）；5%葡萄糖注射液（中国 大 冢 制 药 有 限 公 司 ，批 号 0C86B）；乙 腈 为 色 谱 纯 ， 其他试剂为分析纯。 1.2 布洛芬注射液的制备
按 《中华人民共和国药典》2010 年版二部附录 XIXC 药物稳定性试验指导原则，取样品分别进行光照 （4500 lx±500 lx）、高温（60℃±2℃）和反复冻融（三次 循 环 ，每 次 循 环 在-20℃条 件 下 2 d，再 在 40℃加 温 条件下 2 d）的影响因素试验，将检查结果与 0 天的 相比较。 1.5 布洛芬注射液与两种输液的配伍稳定性
影响因素试验结果见表 1~3。 结果表明，经光 照和高温 10 天和反复冻融 12 天后，布洛芬注射液 的性状、pH 值等基本无变化，布洛芬含量变化在 1%的范围内，有关物质检查合格。
表 1 布洛芬注射液光照试验稳定性（4500 lx±500 lx）
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
＊ 基金项目 作者简介
＊＊通 讯 作 者 收稿日期
国家科技支撑计划（2008BAI55B03）；新制剂与新 释药系统技术平台重大专项（2009ZX09310-004） 嵇 元 欣 ， 女 ， 硕 士 研 究 生 Tel: 13675151606 E-mail: terryji1213@ 涂家生，男，教授，博士生导师，研究方向：药 物新剂型 E-mail: jiashengtu@ 2011-01-05 修回日期 2011-02-15
药学与临床研究 经 验 Pharmaceutical and Clinical Research 交 流
的溶液，即得。 供试品溶液 精密量取本品适量，加流动相稀
释制成每毫升含 12 mg 布洛芬的溶液，即得。 空白辅料溶液 精密称取精氨酸适量，加流动
相制成每毫升含 10 mg 精氨酸的溶液，即得。 1.3.3 线性关系考察 精密称取布洛芬对照品， 加流 动相配制成浓度为 1.0、4.0、8.0、12.0、16.0、20.0、25.0 mg· mL-1 的布洛芬溶液。 分别精密量取 5 μL，注入液相 色谱仪，记录峰面积。 以布洛芬的峰面积（A）为纵坐 标，布洛芬的浓度（C）为横坐标进行线性回归。 1.3.4 专属性试验 量取本品约 0.6 mL， 置于 10 mL 量瓶中，分别进行破坏性试验：①光破坏：于 6000 lx 的强光下照射 24 h；②酸破坏：加入 1 moL·L-1 的盐 酸溶液 1 mL，沸水浴 1 h；③碱破坏：加入 1 moL·L-1 的氢氧化钠溶液 1 mL，沸水浴 1 h；④氧化破坏：加 入 10%过氧化氢溶液 1 mL，沸水浴 5 min。 分别取以 上降解后的溶液，加流动相稀释至刻度，过 0.22 μm 滤膜，进样测定，考察布洛芬主峰与各降解产物峰 的分离度。 1.3.5 精密度试验 精密称取布洛芬对照品，加流 动 相 配 制 成 浓 度 为 2.4、12.0、24.0 mg·mL-1 的 布 洛 芬对照品溶液。 各浓度取 5 μL，注入液相色谱仪，记 录峰面积。 每个浓度样品重复测定 5 次并连续 5 天 测定，分别计算日内和日间平均 RSD 值。 1.3.6 回 收 率 试 验 精 密 称 取 处 方 量 的 空 白 辅 料 适量，分别精密加入对照品适量，按处方比例，制成 相当于标示量 80%、100%、120%的 样 品 各 3 份 ，依 含量测定法测定含量。 计算高、中、低浓度回收率和 平均回收率，以及 RSD 值。 1.4 影响因素试验
0
5 无色澄明溶液 符合规定 7.81 99.01
0
10 无色澄明溶液 符合规定 7.82 99.23
0
表 3 布洛芬注射液反复冻融试验稳定性
放置时 间 （d）
性状
可见异物
pH 值
含 量 （%）
有关物 质 （%）
0 无色澄明溶液 符合规定 7.84 100.00