药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用优秀课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
17
EGFR常见基因突变类型
突变位点
突变类型
结果
外显子18 外显子19 外显子21
外显子20
单碱基替代（G719S、G719C） 敏感突变
缺失突变（最常见的是del E746A750）
单碱基替代（L858R、L861Q）
热点突变。突变阳性者对 EGFR-TKI的有效率为70% ～80%，野生型患者有效率 约10~15%。西方人群突变 频率为10~15%，东方人群 为35%。
有效率 无效率
缺点： 对肿瘤细胞的非特异性杀灭 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤疗效差 毒副反应明显
接受传统化疗的肿瘤患者有效率
6
肿瘤治疗模式的历史演变
局部治疗时代
第一代
化疗时代
个体化治疗时代
第二代
第三代
转化医学（分子诊断技术）
2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入 “个体化治疗”时代 2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角 2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道
不同肿瘤类别药物疗效比较
Response Rate 25-55% 25-35% 20-30% 30-50% 20-30% 15-25% 15-25% 5-15% 5-15%
Median Duration of Response 6-12 months 6-8 months 4-6 months 4-6 months 4-6 months 4-6 months 3-5 months 2-4 months 2-4 months
10
抗肿瘤靶向治疗模式
分子
基因突变
基因、蛋白表达
内容
有无 类型 位置 效应 有无 水平 效应
检测技术
临床应用
PCR 基因测序 蛋白芯片 核酸杂交 免疫化学
诊断 预测疗效 预后评估
11
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结与展望
Median Survival 24-36 months 12-18 months
6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months
5
传统的化疗模式
30%
70%
无效
有效，部分可能发 生严重不良反应
7
个体化治疗概念 给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗
有效 无害
有效 有害
无效 无害
无效 有害
8
21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗
靶向治疗：
是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物， 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性 死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为 “生物导弹”。
插入/重叠（L858Q、 D761Y 、 T854A等），T790M单碱基替代突 变
一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲研 究表明：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险 将增加185%。
—— 新英格兰医学杂志.2009.9.361(10)
对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用 EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。
——德克萨斯大学安德森癌症中心，2011
其他
13
肺癌与EGFR
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
胞外区 （结合配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
The Oncologist. 2007;12:90-98 14
个体化治疗开始于优势人群
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。
12
肿瘤个体化分子靶向治疗
小分子化合物
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼 多激酶抑制剂：索拉非尼
大分子单克隆抗体
抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗Her-2单抗：曲妥珠单抗 抗CD20单抗：利妥昔单抗 抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗
2012年中国肿瘤登记年报 3
目前肿瘤临床用药存在的问题
不同疾病类别药物反应率比较
4
目前肿瘤临床用药存在的问题
Cancer Type Breast Colon NSCLC
Esophagus Stomach Melanoma Pancreas Liver (Hepatoma) Cholangioca
Mitsudomi et al., Cancer science 2007 15
传统筛疗选效模差式发异生带了来转变了思考
❖亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在 EGFR基因突变。
Environment
Disease
Genetics
16
EGFR基因型
目前发现EGFR外显子18-21是最常见 的基因突变位点，突变类型有30多种 。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪 氨酸激酶区激活，称为激活突变。激 活突变有三种类型：缺失突变、替代 突变、复制或插入突变，它们都发生 在酪氨酸激酶区域。
药物基因组学在肿 瘤靶向治疗中的应
用
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结源自文库展望
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变
细胞 恶性增殖与无控生长
宏观 侵袭性生长与转移
2
中国肿瘤发病率和死亡率总体情况
❖总体肿瘤的发病率和死亡率：
肿瘤发病率：每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。 肿瘤死亡率：每10万人有181人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡； 每分钟有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。 ❖2012年中国癌症发病人数为306.5 万，约占全球发病的五分之一；癌 症死亡人数为220.5万，约占全球 癌症死亡人数的四分之一。
“寻找与破坏” （Seek & Destroy）
“靶向与控制” （Target & Control）
优势： ❖选择性杀灭 ❖更高的疗效 ❖对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 ❖对耐药性细胞的杀伤作用
9
靶向药物对患者有“选择性”
靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存 在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
EGFR常见基因突变类型
突变位点
突变类型
结果
外显子18 外显子19 外显子21
外显子20
单碱基替代（G719S、G719C） 敏感突变
缺失突变（最常见的是del E746A750）
单碱基替代（L858R、L861Q）
热点突变。突变阳性者对 EGFR-TKI的有效率为70% ～80%，野生型患者有效率 约10~15%。西方人群突变 频率为10~15%，东方人群 为35%。
有效率 无效率
缺点： 对肿瘤细胞的非特异性杀灭 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤疗效差 毒副反应明显
接受传统化疗的肿瘤患者有效率
6
肿瘤治疗模式的历史演变
局部治疗时代
第一代
化疗时代
个体化治疗时代
第二代
第三代
转化医学（分子诊断技术）
2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入 “个体化治疗”时代 2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角 2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道
不同肿瘤类别药物疗效比较
Response Rate 25-55% 25-35% 20-30% 30-50% 20-30% 15-25% 15-25% 5-15% 5-15%
Median Duration of Response 6-12 months 6-8 months 4-6 months 4-6 months 4-6 months 4-6 months 3-5 months 2-4 months 2-4 months
10
抗肿瘤靶向治疗模式
分子
基因突变
基因、蛋白表达
内容
有无 类型 位置 效应 有无 水平 效应
检测技术
临床应用
PCR 基因测序 蛋白芯片 核酸杂交 免疫化学
诊断 预测疗效 预后评估
11
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结与展望
Median Survival 24-36 months 12-18 months
6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months
5
传统的化疗模式
30%
70%
无效
有效，部分可能发 生严重不良反应
7
个体化治疗概念 给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗
有效 无害
有效 有害
无效 无害
无效 有害
8
21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗
靶向治疗：
是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物， 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性 死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为 “生物导弹”。
插入/重叠（L858Q、 D761Y 、 T854A等），T790M单碱基替代突 变
一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲研 究表明：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险 将增加185%。
—— 新英格兰医学杂志.2009.9.361(10)
对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用 EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。
——德克萨斯大学安德森癌症中心，2011
其他
13
肺癌与EGFR
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
胞外区 （结合配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
The Oncologist. 2007;12:90-98 14
个体化治疗开始于优势人群
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。
12
肿瘤个体化分子靶向治疗
小分子化合物
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼 多激酶抑制剂：索拉非尼
大分子单克隆抗体
抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗Her-2单抗：曲妥珠单抗 抗CD20单抗：利妥昔单抗 抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗
2012年中国肿瘤登记年报 3
目前肿瘤临床用药存在的问题
不同疾病类别药物反应率比较
4
目前肿瘤临床用药存在的问题
Cancer Type Breast Colon NSCLC
Esophagus Stomach Melanoma Pancreas Liver (Hepatoma) Cholangioca
Mitsudomi et al., Cancer science 2007 15
传统筛疗选效模差式发异生带了来转变了思考
❖亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在 EGFR基因突变。
Environment
Disease
Genetics
16
EGFR基因型
目前发现EGFR外显子18-21是最常见 的基因突变位点，突变类型有30多种 。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪 氨酸激酶区激活，称为激活突变。激 活突变有三种类型：缺失突变、替代 突变、复制或插入突变，它们都发生 在酪氨酸激酶区域。
药物基因组学在肿 瘤靶向治疗中的应
用
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结源自文库展望
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变
细胞 恶性增殖与无控生长
宏观 侵袭性生长与转移
2
中国肿瘤发病率和死亡率总体情况
❖总体肿瘤的发病率和死亡率：
肿瘤发病率：每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。 肿瘤死亡率：每10万人有181人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡； 每分钟有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。 ❖2012年中国癌症发病人数为306.5 万，约占全球发病的五分之一；癌 症死亡人数为220.5万，约占全球 癌症死亡人数的四分之一。
“寻找与破坏” （Seek & Destroy）
“靶向与控制” （Target & Control）
优势： ❖选择性杀灭 ❖更高的疗效 ❖对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 ❖对耐药性细胞的杀伤作用
9
靶向药物对患者有“选择性”
靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存 在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。