药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用优秀课件

药物基因组学在肿 瘤靶向治疗中的应
用
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结与展望
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变
细胞 恶性增殖与无控生长
宏观 侵袭性生长与转移
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中国肿瘤发病率和死亡率总体情况
❖总体肿瘤的发病率和死亡率：
肿瘤发病率：每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。 肿瘤死亡率：每10万人有181人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡； 每分钟有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。 ❖2012年中国癌症发病人数为306.5 万，约占全球发病的五分之一；癌 症死亡人数为220.5万，约占全球 癌症死亡人数的四分之一。
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肿瘤个体化分子靶向治疗
小分子化合物
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼 多激酶抑制剂：索拉非尼
大分子单克隆抗体
抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗Her-2单抗：曲妥珠单抗 抗CD20单抗：利妥昔单抗 抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗
“寻找与破坏” （Seek & Destroy）
“靶向与控制” （Target & Control）
优势： ❖选择性杀灭 ❖更高的疗效 ❖对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 ❖对耐药性细胞的杀伤作用
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靶向药物对患者有“选择性”
靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存 在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
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抗肿瘤靶向治疗模式
分子
基因突变
基因、蛋白表达
内容
有无 类型 位置 效应 有无 水平 效应
检测技术
临床应用
PCR 基因测序 蛋白芯片 核酸杂交 免疫化学
诊断 预测疗效 预后评估
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CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结与展望
2012年中国肿瘤登记年报 3
目前肿瘤临床用药存在的问题
不同疾病类别药物反应率比较
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目前on NSCLC
Esophagus Stomach Melanoma Pancreas Liver (Hepatoma) Cholangioca
其他
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肺癌与EGFR
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
胞外区 （结合配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
The Oncologist. 2007;12:90-98 14
个体化治疗开始于优势人群
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。
一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲研 究表明：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险 将增加185%。
—— 新英格兰医学杂志.2009.9.361(10)
对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用 EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。
——德克萨斯大学安德森癌症中心，2011
有效率 无效率
缺点： 对肿瘤细胞的非特异性杀灭 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤疗效差 毒副反应明显
接受传统化疗的肿瘤患者有效率
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肿瘤治疗模式的历史演变
局部治疗时代
第一代
化疗时代
个体化治疗时代
第二代
第三代
转化医学（分子诊断技术）
2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入 “个体化治疗”时代 2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角 2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道
插入/重叠（L858Q、 D761Y 、 T854A等），T790M单碱基替代突 变
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EGFR常见基因突变类型
突变位点
突变类型
结果
外显子18 外显子19 外显子21
外显子20
单碱基替代（G719S、G719C） 敏感突变
缺失突变（最常见的是del E746A750）
单碱基替代（L858R、L861Q）
热点突变。突变阳性者对 EGFR-TKI的有效率为70% ～80%，野生型患者有效率 约10~15%。西方人群突变 频率为10~15%，东方人群 为35%。
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个体化治疗概念 给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗
有效 无害
有效 有害
无效 无害
无效 有害
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21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗
靶向治疗：
是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物， 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性 死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为 “生物导弹”。
不同肿瘤类别药物疗效比较
Response Rate 25-55% 25-35% 20-30% 30-50% 20-30% 15-25% 15-25% 5-15% 5-15%
Median Duration of Response 6-12 months 6-8 months 4-6 months 4-6 months 4-6 months 4-6 months 3-5 months 2-4 months 2-4 months
Mitsudomi et al., Cancer science 2007 15
传统筛疗选效模差式发异生带了来转变了思考
❖亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在 EGFR基因突变。
Environment
Disease
Genetics
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EGFR基因型
目前发现EGFR外显子18-21是最常见 的基因突变位点，突变类型有30多种 。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪 氨酸激酶区激活，称为激活突变。激 活突变有三种类型：缺失突变、替代 突变、复制或插入突变，它们都发生 在酪氨酸激酶区域。
Median Survival 24-36 months 12-18 months
6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months
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传统的化疗模式
30%
70%
无效
有效，部分可能发 生严重不良反应