全国药物创新的六大模式

化参与和大量仪器试剂的革新。目前，这一工作取得了突破性进展。2000 年6 月26日国际人类基因组测序协作组公布人类基因组 "工作框架图"完成。 基因组药物就是利用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表 达、高能置功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。常规生物技术 药物开发线路，一般先认识功能，然后弄清楚蛋白质结构，再从结论推理到基 因序列，然后根据基因序列，通过基因工程的方法步骤，得到所需药物。因 此，只有人体内较高表达的蛋白质才能被发现。而基因组药物是利用反向生物 学原理，沿着从基因序列→蛋白质→功能→药物的途径研制新药，其优势是以 庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原材料，因此前景广阔。 新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用 药物作用的靶 分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算。找 出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普遍的情况来看，每 10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合 物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常大。中药提取物或单体由 于有的人的经验，筛选的阳性率可能会高一些，但其工作量也很大。国外各大 药厂已普遍使用高通量筛选技术（HTS），国内也开始引进这一技术。这一方法 可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是 这一方法与组合化学结合，更能大大提高药物筛选量。组合化学是近年来化学 合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次会成成百上千个化合 物，供药理学筛选，使发现先导化合物的速度大大提高，完成了手工无法完成 的大量工作。目前超高通量筛选技术（UHTS）正逐步取代HTS。 UHTS技术从原 来96板孔或 386板孔检测改为1536板孔，筛选速度提高数倍，另外由于材料试 剂消耗的下降，使总的筛选成本降低为HTS的 1/30，因而是一个大有前途的技 术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。 2．创制"me-too"新药——模仿性新药研究与开发 me－too药物就是在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造， 研究出的专利药物。新药研究开发的模仿方法，是当今世界各国广泛采用的战 略，即使是实力强大的公司也不例外。因为这种方法投资少，周期短，成功率 高，其市场收益实际上还很可观。模仿方法研究开发新药已经取得了巨大的成 功。例如 Smithkline根据H2受体拮抗剂理论，开发成功西米替丁，于 1976年 投放市场。Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂有研制成功新药的可能性 后，他们决定参与竞争，终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷尼替 丁，成为世界最畅销的药品，年销售量达 30亿美元、之后，Merk又推出了疗效 更高的法莫替丁。又如，血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的开发，大量的早期 工作是在大学中完成的，当时并没有引起人们商业目的的追求。直到70年代后 期，才成功开发了卡托普利。Merk随后推出了依那普利。该品种由于去掉了分 子中的巯基，增强了与酶结合的强度，故毒性小，作用持久。依那普利在 1995 年全球销售额达23亿美元。90年代，B－MSquibb又上市了福辛普利，成为第三 代 ACE抑制剂的代表。如今众多相同类型的新药，如带 "Cef-"字头的头孢 类、"－ floxacin"字尾的沙星类，"－ pril"字尾的ACE抑制剂。 "clovir"字 尾的洛韦类抗病毒药，"－tidine"字尾的H2受体阻滞剂，"－prazole"字尾的质
子泵抑制剂，"－setron" 字尾的5－HT3受体阻滞剂等均为"me－too"新药成功 的典范。在一定程度上说，"me－ too"药物的经济效益可观的是后来者，如雷 尼替丁优于西米替丁，依那普利优于卡托普利等。 3．现有药物的药剂学研究——制剂新产品的开发 研究药物剂型是创制新药的一条捷径。由于新药研究开发困难越来越大， 成功率不高，因此国内外制药界越来越重视新剂型的研究，关注制剂在体内的 吸收、分布、代谢和消除以及生物利用度等动态过程，使剂型越向微型化和定 向、定量、定时或恒速释药，达到药物作用最佳化，给药方案精密化的目的。 目前，药物剂型已由传统剂型（片剂、注射剂等）向缓释制剂、控释制剂、透 皮制剂等方向发展。药物新制剂研究方面，开发一药多剂型成为目前的趋势 （一种原料药平均有10种剂型）。如辉瑞公司引进原西德拜耳公司生产的硝苯 地平，将其制成援释制剂获得巨大效益，该产品 1992年的销售额超过10亿美 元。另一方面为了减少用药副作用，增强疗效，国内外普遍重视复方制剂的研 究开发。国外在复方制剂的研究中，一般复方治疗药由两种原料药组成，如伪 麻黄碱在美国市场有 74种复方制剂，分别同解热镇痛药（布洛芬、扑热息 痛）、抗组胺药（扑尔敏、特非那丁、苯丙醇胺）、止咳祛痰药（可待因、美 沙芬）等配伍制成复方制剂。β-内酰胺类药同 β-内酰胺酶抑制剂复方配伍， 如奥格门汀、优立新等。降压药同利尿药制成复方制剂，如复方卡托普科、复 方依那普利等都是市场成功的典范。非甾体消炎药（NSAIDs）是一类治疗关节 炎的主要药物，然而此类药物易引起胃及十二指肠疼痛、溃疡、穿孔或出血等 副作用。后经研究发现，米索前列醇能够预防NSAIDs引起的胃及十二指肠溃 疡。因此两者合用是治疗关节炎并防止胃及十二指肠损伤的一种较理想的方 法，因而美国Searl公司开发了米索前列醇与二氯芬酸的复方制剂。 4.已知药物的进一步研究——延伸性新药研究与开发 生物转化及代谢产物的研究 研究药物的生物转化及代谢产物，目的是要发 现新一代的先导化合物。经典的例子如 prontosil发展成磺胺药，取得了巨大 的社会效益和经济效益。生物转化规律还可指导新药的结构修饰，从而获得高 效、长效的下一代新药。例如从硝苯地平到络活喜，足以说明生物转化研究与 新药开发的重要关系。如硝酸导山梨酷（消心痛，ISDN）的T1/2显著长于硝酸 甘油（NG），并且在口腔黏膜和消化道均容易吸收，但口服时肝首过作用强 烈，生物利用度低且个体差异较大。它在体内迅速被代谢为两个活性代谢产物 5-单硝酸异山梨酯（Is－5－MN）和2-单硝酸异山梨酯（IS－2－MN）。ISDN 连 续应用时T1/2延长，可能是由于其代谢物对生物转化酶的竞争抑制造成的。这 两个代谢产物虽然药理活性较弱，但其 T1/2均明显长于母体药物。实际上，服 用ISDN后期药效主要来源于它的代谢物。IS－5－ MN是目前所发现的性质最理 想的硝酸酯类药物，它克服了硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足够理想的 活性，适宜的T1/2（约5小时）和满意的生物利用度（近100％），有大量临床 观察证明病人对其顺应性良好。它的代谢物没有活性，故其药效学的研究相对 简单一些，容易得出较为明确的结果，也使得医生更易于控制药物的治疗效 果。目前国内 IS－5-MN的制剂较多，如丽珠欣乐等。
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综观世界制药工业发展的历史，不难发现，医药领域的每一次重大创新成 发明都对医药工业及世界经济发展起到重要的推动作用。创新是促进医药工业 发展的重要动力．目前，国际上药物创新可概括为六大模式，本文对此进行分 析和阐述，以为我国药物创新提供参考。 1．创制新颖的分于结构类型——突破性新药的研究与开发 开发突破性新药即在一定医药学理论和科学设想指导下，通过反复的新药 设计、合成和药理或生物筛选，创制新型结构的药物。世界上许多著名的制药 企业均以研制此类药物为主攻方向。如 Astra公司的洛赛克（奥美拉唑），不 仅成为世界最畅销的药品之一，创造了数十亿美元的年销售记录，同时也极大 地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。 21世纪竞争更加激烈， 因而开发突破性新药显得更加重要。但是要开发此类药物一般需要约2.5－3亿 美元的资金，10-13年时间，因而这一过程充满风险。为了降低风险，提高成功 率，目前突破性新药研制与开发可重点从三方面入手。 天然产物研究 据美国《Annual Reports of Medicinal Chemistry》报 道， 1984－1995年间被FDA批准生产的新药经详细统计，64 种新抗菌药中， 78％来源于天然产物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生物制品）， 61％来源于天然产物、半合成品或以天然产物为模型的全合成品；52种新降压 药中，48％来源于天然产物的全会成品；93种抗感染性疾病的新药中，63％以 天然产物为基源。1989－1995年间被FDA 批准临床观察的299种抗癌药中，61％ 以天然产物为基源（不包括生物制品）。1994年可供临床使用的87种抗癌药 中， 62％以天然产物为基源。 随着科学技术的飞速发展，一种高效、快速地探寻活性化合物的研究方案 在国外已广泛使用。当研究一个有潜在活性的组分时，把提取分离和生物活性 测试结合起来，即将 HPLC的不同馏份经浓缩，用 96孔板法进行活性测试，并 通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活性数据库相结合而筛选，从而节省了时间， 提高了效率。这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原样本的活性和活性成 分；（2）能说明某化合物、某几个化合物或某类化合物是否具有某种生物活 性；（3）能得知所研究样品的活性部位，便于以后直接进一步研究。近年来兴 起的LC-NMR、LC一 MS、LC-UV等联用技术与活性追踪相结合的方法取得了很大 的成功。LC-NMR技术虽然已有16年历史，但一直因为灵敏度低而受到限制，近 年来由于溶剂处理技术的进步和高扬NMR的使用，使之发展迅速，现在国外已将 上述联用技术广泛应用于天然药物筛选。 生物技术药物的开发随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到遗传在疾病 的发生中起着决定性作用，许多疾病都是由于遗传基因的突变而产生的。只有 对人类整个基因组组成有深刻的了解，才能在认识的基础上对许多疾病的致病 机制有深刻的理解，从而找到根治这些疾病的方法。据估计，人的基因组总数 为30亿个碱基对，约4万个基因，要了解它必须依靠信息技术的帮助，电脑自动
手性药物研究与开发 近年来，人们对手性药物开发的兴趣越来越大。手性 药物的研究已成为国际新药研究的方向之一，手性技术的开发有了长足的进 展，手性制药工业正在迅速发展，单一对映体药物世界市场每年以20％以上的 速度增长。由于药物在体内对酶的抑制作用，膜转移及与受体的结合等均与药 物的立体化学结构有关，故手性药物对映体在生理活性、毒性、体内分布及代 谢等方面均有差异。通常外消旋体药物的对陕体中仅有一个异构体具有治疗活 性，而另一个异构体可能很少具有这种治疗活性，或者根本没有治疗作用，甚 至还有毒性。为此，美国、欧盟和日本的药物管理部门均要求在新药开发过程 中研究相关的手性药物（R-或S-异构体），亦即要求将外消旋体中的任何一个 异构体都作为一个"新药"来对待，甚至对已上市的外消旋体药物也要补充研究 工作，完善其研究资料。 5．应用基础研究成果，开发新的生化药物 近年来，分子生物学及生物技术不断发展，使得体内微量存在的物质如转 移因子、胸腺素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。目前不仅很多生化物质 的结构及功能被阐述，还可用诸如大肠杆菌、酵母或动物细胞作宿主，大规模 生产这些物质，为生化药物开发提供了基础。 肝素是一种不均一的多糖混合物，具有由六糖或八糖重复单位组成的线性 链状分子，分子量为5－30KD，平均分子量为 15KD。从普通商品肝素直接分离 得到的低分子组分或裂解得到的肝素片断，即低分子肝素，分子量为3－8KD， 与普通肝素相比，具有抗血栓作用强、抗凝血活性低、在体内的半衰期长和口 服易吸收等特点。 近年来，多肽的研究进展十分迅速，许多研究已描述了多肽的免疫调节、 激素调节、酶抑制、抗菌以及抗病毒的特性。神经肽包括类鸦片活性肽，如脑 啡肽以及其它神经活性肽（生长激素抑制剂、舒缓激肽和促甲状腺释放激 素）。它们在神经系统中起着基础功能的作用，如镇痛等。免疫活性肽，包括 白细胞（杀菌）素免疫活性肽，如干扰素等。此外，还有来源于致病有机物和 来源于食物或非食物的免疫诱导肽。目前临床应用的多肽类药物有降钙素、转 移因子、胰岛素等。 6．应用高新技术进行传统生产工艺的革新和改造 微生物发酵是制药工业生产微生物药品的重要手段。微生物转化是利用微 生物产生的特异酶来完成特定的生化反应，使有机物转变成工业产品。利用酶 转化法，尤其是应用固定化生物反应器改进制药工艺，已在有机酸、氨基酸、 核苷酸、抗生素、维生素和甾体激素等领域取得显著成效。如用酶转化法生产 L- 天冬氨酸、L-丙氨酸、L-色氨酸的收率可达100％，5-羟色氨酸、 L-半光氨 酸的收率各为80％，6－APA、L-肉毒碱、L-麻黄素中间体等产品的生产也已获 得成功。应用固定化微生物细胞生产抗生素也在土霉素、青霉素、柔红霉素、 赤霉素和利福霉素等品种中取得进展。采用重组NDA 技术已使头孢菌素C产量提 高 15%，使链霉素、卡那霉素、新霉素的产量得到了不同程度的提高。利用PCR