新药临床前研究方法
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新药临床前研究方法
1
目
一、基本概念
录
二、新药筛选
三、新药临床前研究内容
四、动物实验的3R原则
2
药理学基本概念
药物效应动力学
药理学：研究药物与机体之间相互作用及作用规律的学科，包括药效学和药动学 。
药 物
机 体
药物代谢动力学
3
药物效应动力学
剂量-效应关系：
1.最小有效量（minimal effective dose）：引起效应的最小药量。
2.最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这
一极限即为最大效应，也称效能。
3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。
15
2）长期毒性实验
长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发 展和恢复情况，为临床研究提供依据。
⑴ 动物 （Animals）：啮齿类 非啮齿类两种
⑵ 剂量 （Dosage） 一般3个给药剂量组 高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（<20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 ⑶方法与给药途径 临床一致 （Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药， 按最长给药时间，即啮齿- 6月；非啮齿-9月
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途
径进行试验，但应说明原因。 （3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：
临床实验
人体实验
6
新药临床前研究内容
一、药学研究 二、药理学研究 三、毒理学研究
7
一、药学研究
⑴ 原料药生产工艺研究 ⑵ 制剂处方及工艺研究 ⑶ 确证化学结构或组分研究
⑷ 质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等
⑸ 质量标准草案及起草说明 ⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验报告 ⑻ 产品包装材料及其选择依据
2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。 3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。 4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。
5
新药研发初期筛选
离体筛选
细胞筛选， 组织体外培养
在体实验
动物实验， 弊端：1 周期长 2 假阴性结果，需重复 3 投入大
11
举例： jervine m/z: 426.3008
化合物离子流图
化合物标准曲线
12
药时曲线及药代参数
介芬胺在大鼠体内代谢的血药浓度-时间曲线
35 30
血药浓度 μ g/L
25 20 15 10 5 0 0 5 15 30 45 60 120 给药时间/ m i n 180 300
人参组 空白组
替代（Replacement）
优化（Refinement）
19
Thank you！
恳请批评指正
1 徐淑云,卞如濂,陈修.药理实验方法学[M].第3版.北京:人民卫生出版社 2002. 2 邓世明,林强 . 新药研究思路与方法[M]北京:人民卫生出版社 2008.
20
480
720
介芬胺体内药物代谢参数 group t1/2(min) Tmax(min) Cmax(μg/ml) AUC(0-t) AUC(0-∞) blank mean 467.703 18.3333 19.8957 4022.49 8291.71 SD 271.834 12.4722 4.60204 1442.18 5066.93 RSD% 58.121 68.0301 23.1308 35.8529 61.1084 mean 559.27* 18.3333 22.8795 5883.51 14319.8* ginseng SD 216.404 8.97527 8.42046 2811.35 9469.45 RSD% 38.6941 48.956 36.8035 47.7835 66.1283 0.01594 0.36569 0.25461 0.05803 0.03939 TTEST
a 正常动物空白对照组；
b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
9
举例：PDP
⑴ 试验分组
a 模型组 b 紫杉肽阳性对照组 c实验室合成紫衫肽组 ⑵ 给药途径：静脉给药。
10
2 药动学研究:
对有效成分明确的第一类新药 , 可参照化学药品的药 动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排
泄，并计算各项参数 如t1/2 , Cmax , Tmax 等。
13
* p<0.05
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology）
2）长期毒性（Chronic toxicology）
3）特殊毒性（Special Test）
wk.baidu.com
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次
给药后动物的毒性反应并测定其LD50。 （2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途 径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一 日内2～3次给予动物。
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治疗局部应用的药物 Drugs for local application
治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有
成分的第三、第四类外用药，一般可不做长
期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试
验，必要时需做光敏试验。
17
3）特殊毒性实验（Special Test）
刺激性试验 :白色家兔。每一剂量组动物一般为3只; 结果应详细记录局部反应，
应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度 溶血性试验 试管观察法
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动物实验中“3R”原则
减少（Reduction）
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目
一、基本概念
录
二、新药筛选
三、新药临床前研究内容
四、动物实验的3R原则
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药理学基本概念
药物效应动力学
药理学：研究药物与机体之间相互作用及作用规律的学科，包括药效学和药动学 。
药 物
机 体
药物代谢动力学
3
药物效应动力学
剂量-效应关系：
1.最小有效量（minimal effective dose）：引起效应的最小药量。
2.最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这
一极限即为最大效应，也称效能。
3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
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药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。
15
2）长期毒性实验
长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发 展和恢复情况，为临床研究提供依据。
⑴ 动物 （Animals）：啮齿类 非啮齿类两种
⑵ 剂量 （Dosage） 一般3个给药剂量组 高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（<20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 ⑶方法与给药途径 临床一致 （Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药， 按最长给药时间，即啮齿- 6月；非啮齿-9月
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二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途
径进行试验，但应说明原因。 （3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：
临床实验
人体实验
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新药临床前研究内容
一、药学研究 二、药理学研究 三、毒理学研究
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一、药学研究
⑴ 原料药生产工艺研究 ⑵ 制剂处方及工艺研究 ⑶ 确证化学结构或组分研究
⑷ 质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等
⑸ 质量标准草案及起草说明 ⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验报告 ⑻ 产品包装材料及其选择依据
2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。 3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。 4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。
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新药研发初期筛选
离体筛选
细胞筛选， 组织体外培养
在体实验
动物实验， 弊端：1 周期长 2 假阴性结果，需重复 3 投入大
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举例： jervine m/z: 426.3008
化合物离子流图
化合物标准曲线
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药时曲线及药代参数
介芬胺在大鼠体内代谢的血药浓度-时间曲线
35 30
血药浓度 μ g/L
25 20 15 10 5 0 0 5 15 30 45 60 120 给药时间/ m i n 180 300
人参组 空白组
替代（Replacement）
优化（Refinement）
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Thank you！
恳请批评指正
1 徐淑云,卞如濂,陈修.药理实验方法学[M].第3版.北京:人民卫生出版社 2002. 2 邓世明,林强 . 新药研究思路与方法[M]北京:人民卫生出版社 2008.
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480
720
介芬胺体内药物代谢参数 group t1/2(min) Tmax(min) Cmax(μg/ml) AUC(0-t) AUC(0-∞) blank mean 467.703 18.3333 19.8957 4022.49 8291.71 SD 271.834 12.4722 4.60204 1442.18 5066.93 RSD% 58.121 68.0301 23.1308 35.8529 61.1084 mean 559.27* 18.3333 22.8795 5883.51 14319.8* ginseng SD 216.404 8.97527 8.42046 2811.35 9469.45 RSD% 38.6941 48.956 36.8035 47.7835 66.1283 0.01594 0.36569 0.25461 0.05803 0.03939 TTEST
a 正常动物空白对照组；
b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
9
举例：PDP
⑴ 试验分组
a 模型组 b 紫杉肽阳性对照组 c实验室合成紫衫肽组 ⑵ 给药途径：静脉给药。
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2 药动学研究:
对有效成分明确的第一类新药 , 可参照化学药品的药 动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排
泄，并计算各项参数 如t1/2 , Cmax , Tmax 等。
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* p<0.05
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology）
2）长期毒性（Chronic toxicology）
3）特殊毒性（Special Test）
wk.baidu.com
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次
给药后动物的毒性反应并测定其LD50。 （2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途 径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一 日内2～3次给予动物。
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治疗局部应用的药物 Drugs for local application
治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有
成分的第三、第四类外用药，一般可不做长
期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试
验，必要时需做光敏试验。
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3）特殊毒性实验（Special Test）
刺激性试验 :白色家兔。每一剂量组动物一般为3只; 结果应详细记录局部反应，
应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度 溶血性试验 试管观察法
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动物实验中“3R”原则
减少（Reduction）