肺癌血清学标志物

SCC
鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ）

SCCAg 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进
展期， 正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量
极低，对肺鳞癌患者特异性较高；

汗液、唾液可使测定结果增高；
Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.
血清proGRP，NSE变化水平和肿瘤直径变化率相关性评价
对治疗的反应 肿瘤直径的变化率
治疗前后肿瘤标志物水平的变化率 proGRP（%） 0.50 * （P<0.0001） NSE（%） 0.22 （P = 0.27）
治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著
Lung Cancer 76（2012）：439-444.
33
34 20 18
31 24
28
7
0 M0 M1
CEA CA125 NSE ProGRP SCC
M0
CYFRA21-1 CEA CA125
M1
NSE ProGRP
SCC
CYFRA21.1
在SCLC中，proGRP 是敏感的标志物
在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏感的标志物
Tumor Biol 2003, 24:209-218 Tumor Biol 2004,25: 56-61.
proGRP vs NSE
118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者
proGRP
proGRP
随访1年，ROC曲线判断治疗后 proGRP、NSE、肿瘤直径变化 率对1年生存率的预测价值
直径 NSE
治疗后proGRP的变化率对SCLC患者1年生存率的预测效能最佳
Lung Cancer 76（2012）：439-444.
潜伏期 约10年 临床期 约 2年
肺癌基因启动
标志物可 能被检出
肿瘤大小 >2mm
导致死亡
关键点
高危有效筛查
诊断
CT筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益
肺癌早期诊断面临的挑战
• 肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进 行鉴别诊断
• 如何更早的发现SCLC？通过活检确诊， 但并非所有的患者均可进行活检 - 致死性 - 不稳定的临床状况 - 非局限性的肿瘤 - 错误的活检
非
感
染
消
化
慢
性
疾
病
proGRP在不同肿瘤中的分布
proGRP升高的百分比
在SCLC中 proGRP显著升高
Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universität München – Grosshadern, 2010
proGRP
判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的
肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性
% SENSITIVITY
100 80 60
62
SCLC n=167
76 59 52 39 31 41 40
% SENSITIVITY
100 80
71
NSCLC n=687
86 69 69 50
55
60
40
20 0
0 23
40
20
CYFRA 21-1
细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment）

CK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中， 能被蛋 白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；

CYFRA21-1在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有
较高的敏感性；

在治疗中CYFRA21-1下降>20%认为化疗有效；浓度高比浓度低 者生存期短；
肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高
Kyobu Geka. 2012, 65(12):1067-1070.
CASE 2
患者男性、78岁，因食欲下降就诊 体格检查：颈部淋巴结肿大 胸片：右肺上叶高密度结节影 CT：右肺上叶3.5cm结节状阴影 上下消化道内镜：未见肿瘤 实验室检查：LDH 406 IU/L CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP ：正常
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肺癌血清标志物
联合检测 高危人群
北京大学第三医院 张捷
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环境污染致肺癌高发
室内装修
路边烧烤 冬季取暖
吸烟和被动吸烟
厨房油烟
环境污染致肺癌高发
PM 2.5
肺癌的流行病学
肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤
努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13% 左右，与25年前差别不大
proGRP对于区分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSE
European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.
proGRP vs NSE
118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者
治疗前proGRP，NSE均＞ULN
Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.
GRP
非小细胞肺癌（NSCLC）
• 占肺癌80% • 治疗方式： 手术治疗为主 • 组织学分类：
小细胞癌
鳞癌（25-30%） 中间区域，低转移 来源于气道上皮细胞 腺癌（30-40%） 外周区域，高转移 来源于分泌粘液细胞
大细胞癌（10-15%） 外周区域，高转移 肿瘤超过2.5-4cm
肺癌病理发展过程
• 痰细胞学检查 超过15%错误判断 • 血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用 低，创伤小，有局限性
中国原发性肺癌临床诊疗流程
门诊拟诊肺癌患者 肺癌相关标志物检测 影像学检查 明确诊断与TNM分期 继续随访 组织病理学检查
排除诊断
不可切除 以放化疗为主的综合治疗
可切除 以手术为主的综合治疗
可切除性评估
GRPR
+
反式激活肿瘤细胞的EGFR PI3K
+
AKT
+
肿瘤细 胞增殖
GRP的体内代谢
未被识别的序列
148aa
PreproGRP
氨基酸链
蛋白裂解产物
125aa
稳定前体 酰胺化
proGRP
内源性蛋 白分解
31-115, 31-118, 31-125aa 三个亚型，检测共有31-98片段
GRP
27aa
诊断：原发性肺印戒细胞癌 诊断：肺淋巴瘤？ 支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%） + 低分化腺癌（30%）
Int J Clin Exp Pathol. 2012; 5(2): 171–174.
CASE 3
69岁女性SCLC患者
SCLC患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效
Schneider J. et al. Clin. Lab. 2003;49:35-42
肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率
检测项目
proGRP NSE CEA CYFRA 21-1 SCC
胃泌素释放肽 （ pro-gastrin-releasing peptide）

GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促进胃泌素的释放；

存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神 经内分泌细胞；
GRP
生理学功能
初始作为胃肠激素被检测
• 刺激胃的G细胞分泌胃泌素 •Baidu Nhomakorabea参与平滑肌细胞的收缩
Wojcik et al. ANTICANCER RESEARCH,2008,28: 3027-3034
应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗
治疗无效的患者可能存在：
NSCLC：由于再分化 为神经内分泌肿瘤发生 了耐药 SCLC： 治疗期间转化 成腺癌或混合型肿瘤
NSE, proGRP
更换治疗方案
CEA, CYFRA21-1
proGRP在不同疾病血浆中的水平
临床诊断
健康者 良性疾病
样本数（n）
49 23
Plasma proGRP （均值，pg/ml） 42.5 40.1
肺癌
SCLC NSCLC 鳞癌 腺癌 未分化型NSCLC 大细胞癌
155
37 116 59 40 12 5
336.4
1367.5 56.3 38.7 59.2 35.2 290.9
继发转移性癌
2
34.3
J Korean Med Sci, 2011,26:625-630.
CASE 1
患者男性、71岁 胸片：肺部异常阴影 CT：左肺上叶结节状阴影 PET：左肺上叶放射性摄取增高灶
proGRP：59.5 pg/ml
两个月后增加至83.0 pg/ml
手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。 最终诊断：矽肺相关纤维化 术后2年 proGRP：58.5 pg/ml
气管支气管 迷走神经 中枢神经系统 副交感神经节
• 促进细胞间的相互作用 参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散
节后纤维
呼吸道平 滑肌细胞
SCLC可分泌较高水平的 GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁 分泌的形式促进肿瘤快速增长
GRP
GRP
GRP
肿瘤治疗的分子靶点 抑制肿瘤生长 肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭 作用机制复杂，尚未清楚
NSE
神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase）

NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组
织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；

小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以
NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值；

SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期 短；
• 最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤； • 吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群
Globocan database 2008
肺癌的组织学分类
小细胞肺癌（SCLC）
• • • • • • 占肺癌20-25% 肺部神经内分泌病变 中间区域，快速侵袭性生长 小或散在病灶，影像学难发现 诊断时多发生转移，预后差 治疗方式： 放化疗为主 • 肿瘤分期： 局限期（局限在胸腔内） 广泛期（扩展到胸腔外）
proGRP在SCLC预后评估的价值
64位SCLC-LD初治患者 proGRP ≤ 410 ng/L，平均随访27个月 proGRP > 410 ng/L，平均随访18个月
SCLC的生存预后与治疗前 proGRP的水平存在相关性
可对高危患者进行密切 的监测
治疗前proGRP水平较高是生存不佳的独立预后因子
proGRP vs NSE
proGRP对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于NSE
European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.
proGRP vs NSE
区分SCLC- NSCLC 区分SCLC- 良性疾病
,870 ,900
随访 复发转移
原发性肺癌诊疗规范（2011年版）
肺癌肿瘤标志物
美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM) 推荐的常用肺癌标志物

胃泌素释放肽前体 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）
鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC）
康 健
52%
8% 0%
人 病 疾 疾
13% 0%
病 疾
20% 10% 1%
4%
病
0% 0%
病 化 炎 衰 衰 硬 肝 肾 肾 疾
病 他 其 所 有 良 性
脏
心
肺
肝
性
性
性
肺
道
急
急
染
性
感
51.6%的慢性肾衰患者proGRP水平升高
Molina R et al. Anticancer Res. 2005, 25, 1773-1778
半衰期短
多个裂解产物
血液中不稳定
t1/2 ~ 2 min
血清或血浆样本检测 表观健康人血清浓度2 - 50pg/ml
proGRP在良性疾病中的分布
SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多<100pg/mL
ProGRP阳性率% (ProGRP>50pg/ml) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%


细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1）
神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA）


肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用
Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendations