11食管癌放化疗面临的挑战与对策

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一、肿瘤分子分型概况
肿瘤分子分型 (molecular classification)
这个名词最早出现于美国国立癌症研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究项目建议书。 通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多 的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向 以分子特征为基础的新的分类体系 (molecular characteristics-based classification) 。
• 荟萃分析了2 2篇文献研究结果，进展期术前行新辅助放化疗 • 结果：pCR者3年总生存为75.0％，5年总生存率为50.0％ ；
• 未达pCR者3、5年生存率分别为29.0％和22.6％( P< 0.025 ) 。
• 研究结论：综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期
食管癌，术后达pCR患者3、5总生存率均明显提高。因此， 行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价术后pCR对判 断患者预后有重要的意义 。
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二、食管癌分子分型现状
• 利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含
有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA， 可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir130b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。
单放64Ｇy
放疗50.4Gy 同步PF方案4W/次，共4次
组别 单放 同步 P
例数 61 62
残留率 37％ 25％ P<0.01
复发率 59％ 45％ P<0.05
转移率 37％ 21％ P<0.01
２年生存率５年生存率 10％ 36％ P<0.001 0 26％ P<0.001
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Definitive chemoradiotherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagus
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CROSS研究
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CROSS研究
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CROSS研究
• Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapy–surgery group versus 69% inthe surgery group (P<0.001) • A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapy
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二、食管癌分子分型现状
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三、食管癌分子分型方法
N Engl J Med 2012;366:2074-84.
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Quantifying the benefit of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer
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对策-食管癌分子分型与个体化治疗
一、肿瘤分子分型研究概况
二、食管癌分子分型研究现状 三、食管癌分子分型研究方法
四、食管癌分子分型的临床意义
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一、肿瘤分子分型概况
• 随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态
学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求 (临床病理) • 从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制、治疗手段及 预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤 研究的热点（分子病理）
Background: clinCR 定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性 pathCR 术后病理阴性 Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR for pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly different in patients
9906
60GY CR 3YOS 50.4GY 5YOS 治疗相关 死亡 62.2% 44.7% 36.8% 5.3%
本实验
70.6% 63.8%
0
Jpn J Clin Oncol 2013;43(6)608–615
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• 科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏 感性
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三、靶区如何勾画？
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• T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。 • 49例 (91%) 按规定完成同步放化疗。 • 18例 (33%) 临床完全缓解，其中36例T4期患者有9例 (25%) 、18例非T4期有9例 (50%) 临床完全缓解。 • 主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎，4例 (7%) 治 疗相关死亡 。 • 中位随访43个月，中位生存时间 9个月， 3年生存率 23%。
Scheer R,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-1001
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同步放化疗后达PET-CR者手术和非手术预后相似
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Association between clinical complete response and pathological complete response after preoperative chemoradiation in patients with gastroesophageal cancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USA
J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.
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• • • • • •
2005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术 3D-CRT 35%同步铂类化疗 中位剂量64GY（50-74GY） 5Y-OS 26.3% 预后因素：GTV和病灶长度
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Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer CROSS研究
concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week),
followed by surgery.
N Engl J Med 2012;366:2074-84.
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CROSS研究
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CROSS研究
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CROSS研究
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CROSS研究
with clinCR than in those with less than a clinCR (P < 0.001).
Annals of Oncology 24: 1262–1266, 2013
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• 术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子 特征是什么 • 基础研究能否找到标记
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二、放疗最佳剂量？
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一、肿瘤分子分型概况
• 1999 年Golub 及其同事发表在Science 的论文成为分
子分类研究最早最有影响力的论文。 • 此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展 。
GOLUB T
R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537
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一、肿瘤分子分型概况
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食管癌放化疗面临的挑战与对策
蚌医一附院放疗科
李多杰
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发病率高 死亡率高 早诊率低 生存率低
Biblioteka Baidu
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问题与挑战
一 放化疗最佳受益人群？
二 放疗最佳剂量？ 三 靶区如何勾画？
四 辅助化疗需要吗？
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一、放化疗最佳受益人群？
RTOG8501实验
123例T1～3N0～1M0的 食管癌患者，其中82% 为鳞癌，随机分为两组
• RTOG8501 50.4GY • 日本 60GY • 中国 教科书 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放疗） 2011卫生部规范 50-50.4GY （同步）
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Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy with Elective Nodal Irradiation for Stage II–III Esophageal Carcinoma
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既往个体化医学存在哪些问题？
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治疗不足？治疗过度？
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对策
一 放疗敏感性
问题与挑战
放化疗最佳受益人群？
二 放疗最佳剂量？ 淋巴结转移能力 三 靶区如何勾画？
血行转移能力
四 辅助化疗需要吗？
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基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想
1.放疗敏感不易转移 2.放疗敏感容易转移 3.放疗不敏感不易转移 4.放疗不敏感容易转移 放疗治愈 远处转移失败 局部复发失败 局部复发+远处转移
一、肿瘤分子分型概况
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食管癌组织学诊断不足之处：
1. 不能反映食管癌细胞形态学异质性; 2. 不能有效的用于评估患者预后; 3. 不利于指导和选择治疗方案 4. 缺少分子标记物支持和循证依据；
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―十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）
生物和医药技术领域2006年度重大、重点项目课题清单
野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40%70%
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Cancer Letters 357 (2015) 69–74
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淋巴结转移能力是最重要考量因素
局部中晚期 NN+
术后T3
NN+
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四、辅助化疗需要吗？
• RTOG PF 同步2周期，辅助2周期 • 日本9906 PF 同步2周期，如缓解+2周 期，无效改挽救性手术 • 国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术
Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study March 2004 through December 2008 carboplatin (doses titrated to achieve an area under the curve of 2 mg per milliliter per minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks
后化疗，腺癌推荐化疗
• 鳞癌要不要化疗？
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四、辅助化疗需要吗？
食管癌放疗失败模式
局部复发
约50-70%
远处转移
约20-40%
复发+转移
约10-30%
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四、辅助化疗需要吗？
• 黄某，64岁，2008年食管中段鳞癌肝转移 • TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解 • 2011年原发灶复发，放疗缓解 • 2012年肝转移灶复发，化疗部分缓解 • 2013年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡
累及野照射产生背景
1. 局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因 2. 转移淋巴结诊断准确性提高：PET-CT、腔内超声、CT 3. 8501试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射3级 以上毒副作用增加，患者依从性降低 4. 化疗药物对隐匿病灶的作用
5. Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及
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二、食管癌分子分型现状
• 生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食管鳞癌 预后差有显著意义，单因素、多因素分析显示hasmir-103/107可以作为食管鳞癌诊断和预后的标志物。
• 研制了has-mir-103/107食管鳞癌预后判断检测试剂盒，
申请了国家及国际专利“用于食管癌诊断、预后和提 高生存率的方法与组合物”，专利号200680019815.8