原料药生产清洁验证取样方法回收率试验

【通用版】清洁验证淋洗法取样回收率验证方案及报告

清洁验证淋洗法取样回收率验证方案及报告第一部分：方案类别：取样方法验证方案编号：W/ER-1-002-00清洁验证残留物测定淋洗水取样验证方案文件编号：W/ER-1-002-00XXXXXX制药公司验证方案审批表验证组主要成员及其职责目录一、验证概述二、验证目的三、验证过程中使用到的相关文件四、验证范围五、验证时间计划六、合格标准七、残留物测定淋洗水取样方法的验证1. 取样方法的验证原因2. 取样方法的验证方法3. 取样方法的验证过程3.1 对照品溶液的配制3.2 供试品溶液的配制3.3 测试过程与结果记录3.4 结果计算3.5 验证结论八、变更与偏差控制九、再验证计划及周期一、验证概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求, 检验残留物的限度有两种方法:一是最终淋洗水取样；二是擦拭取样。

最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面积大，对于不便拆卸、不宜经常拆卸的设备、大型密闭系统、管道等也能取样。

因此其适用于与擦拭取样不易接触到的表面尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。

为评价淋洗水取样法的可行性，特制定此验证方案并根据方案对淋洗水取样法的回收率进行验证。

二、验证目的本验证是验证最终淋洗水取样方法，通过对清洗消毒后取样方法的回收率试验，评价淋洗水取样方法的有效性、代表性和科学性，并为证明清洗方法有效性提供基本依据。

三、验证过程中使用到的相关文件1 《药品生产质量管理规范》(2010年修订)2 《药品GMP指南》3 《验证管理制度》（HF-SMP-001-01）4 《清洁验证管理制度》（HF-SMP-005-01）四、验证范围1. 范围：本方案适用于最终淋洗水取样法回收率验证。

2. 选择样品：XXXX颗粒中的XXXX成分。

五、验证时间计划验证计划于年月日起至年月日实施。

1.文件确认检查人：日期：复核人：日期：2.仪器及仪表确认检查人：日期：复核人：日期：六、合格标准回收率≧80%回收率的RSD≦20%七、残留物测定淋洗水取样方法的验证1取样方法的验证原因取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。

清洁验证-真实的谎言告诉你真实的回收率

清洁验证-真实的谎言告诉你真实的回收率作者：半知菌目编辑：北京中仑工业微生物研究院序言：从70%到50-200%，2015年版《中国药典》的回收率标准降低了吗？且听半知菌目娓娓道来......一、回收率的规定中国药典2015年版4部，对于回收率是这样规定的：接种不大于100cfu 每一试验菌株平行制备2 个平皿。

检培被检固体培养基上的菌落平均数与对照培养基上的菌落平均数的比值应在0. 5～2 范围内，且菌落形态大小应与对照培养基上的菌落一致。

这段话中包含如下的信息：1.回收率：50～200%；2.接菌量小于100cfu。

微生物检验员应该都不会忘记中国药典2010年版及之前对于回收率的要求吧：1. 回收率大于70%；2. 接种量：50～100cfu。

为什么中国药典会做出这样的改变？中国药典对回收率标准的改变，是标准降低了吗？回收率，做为评价培养基的关键指标，它的合格与否直接决定了培养基的主要指标促生长能力的优劣。

而回收率测定，又与测试的标准菌株息息相关、密不可分。

二、微生物生长曲线我们从微生物的生长曲线开始谈起，单细胞微生物接种纯种到一定容积的液体培养基后，在适宜的条件下培养，定时取样测定细胞数量。

以细胞增长数目的对数做纵坐标，以培养时间做横坐标，绘制一条如上图所示的曲线，我们称这条曲线为细菌的生长曲线。

曲线显示了细菌的生长繁殖的4个时期：迟缓期，对数生长期，稳定期，衰亡期。

用来测试培养基回收率的菌悬液，即接种涂布在固体培养基表面那0.1毫升、小于100cfu的测试菌，必然包含了上述迟缓期，对数生长期，稳定期，衰亡期的微生物，其生长性能，在培养基上表现出的生长活性是有所不同的。

那100cfu个微生物中，处于对数生长期，稳定期的，其生长活性必然旺盛，而处于迟缓期、衰亡期的微生物，其生长活性必定不如前者。

三、回收率的合格标准因此，对于测试培养基来说，回收率合格与否，一定要与对照培养基（标准培养基）生长的同种测试菌种的数量来对比，回收率测试的合格标准一定是一个动态的标准，测试培养基的合格标准就是对照培养基（标准培养基）的上下2倍范围。

清洁验证取样方法及检验方法验证方案

清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码：EL-YZ54010-01文件审定部门签名日期起草人审核人审核人审核人审核人审核人批准人四川诺迪康威光制药有限公司目录1.概述 (3)2.目的 (3)3.适用范围 (3)4.职责 (4)5.验证条件 (4)6.验证时间计划 (4)7.验证要求及标准 (2)8.验证实施 (7)9. 验证结果评定与结论 (7)10. 拟定再验证周期 (7)11. 附件 (7)1.概述：生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。

清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。

一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。

由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，所以检测方2.目的：考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。

3.适用范围：清洁验证取样方法及检验方法。

姓名部门小组职务职责方延刚质量管理部组长负责验证的组织协调工作，以保证本方案规定的验证项目顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的起草；负责验证周期的确认乐元保工程部组员负责组织试验所需器具的校验。

张慧质量管理部组员负责验证现场监管并协调验证工作；负责偏差、变更的审核，杨燕质量管理部组员负责起草验证方案；负责验证方案的实施；负责协助调查和处理验证过程中的偏差；参与检验方法验证方案的实施；制备阴性样品。

李新质量管理部组员负责验证方案的实施。

负责协助调查和处理验证过程中的偏差。

陶瑶质量管理部组员负责验证方案的实施。

负责协助调查和处理验证过程中的偏差。

5.条件5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1）5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2）5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3）5.4.风险识别项目风险源风险发生的失败模式风险可能导致的后果1 文件与人员培训无操作指导文件，操作人员未经培训仪器操作失当，出现操作事故2 环境环境温湿度不符合要求影响仪器正常运行3 仪器状态仪器运行不正常；功能障碍、电源不符合要求损坏仪器4 试剂、试液、样品、工具不符合要求导致验证失败或结果不准确。

制药企业清洁验证和清洁确认取样回收率研究

制药企业清洁验证和清洁确认取样回收率研究6.5Sampling Recovery Studies取样回收率研究Samplingrecovery studies are generally required to adequately demonstrate that aresidue, if present on equipment surfaces, can be adequately measured orquantified by the combination of the analytical method and the samplingprocedure. These studies provide a scientific basis for utilizing thosesampling and analytical methods to measure residues. The objective should be toestablish a reproducible level of recovery from the equipment surfaces. Threetypes of sampling recoveries are discussed below: swab sampling recovery, rinsesampling recovery and “visual examination” recovery. For swab and rinsesampling, recovery studies may be performed as part of the analytical methodvalidation or they may be performed as separate studies once it is determinedthat the analytical method can appropriately measure residues in solutions.Sampling recovery studies are laboratory studies involving coupons of sampledequipment of different materials of construction (such as stainless steel, glass,PTFE, and EPDM) spiked with residues to be measured.取样回收率研究通常需要证明采用适当的分析方法和取样程序，可充分测量或量化设备表面的残留物。

擦拭法回收率(TOC)验证方案

擦拭法回收率（TOC）验证方案起草：______________ 起草日期：年月日审核：______________ 审核日期：年月日批准：______________ 批准日期：年月日目录1.概述2.验证范围及目的3.验证小组4.风险评估5.验证前准备6.验证内容7.验证结果与评价8.验证周期9.批准10.附件1.概述1.1验证背景目前公司在进行清洁验证时使用到棉签擦拭法（TOC）检测残留。

为了保证检验结果的准确性、可靠性，现针对擦拭法（TOC）回收率进行验证，以证明所采用的方法适合清洁验证检查。

可接受标准：回收率≥70%；，RSD≤10%；步骤：①准备1块300mm*300mm的平整光洁的不锈钢板；②在钢板上用钢锥划出200mm*200mm的区域每隔100mm划线形成16块50mm*50mm的方块；③配制TOC值为32mg/L的原料水溶液定量装入喷雾器；④将约10ml溶液尽量均匀地喷在200mm*200mm的区域内；⑤根据实际喷出的溶液量计算单位面积上的原料量约20ug/100mm2；⑥自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；⑦用注射用水润湿棉签按擦拭取样方法擦拭钢板每一方块，每块换一根棉签，在钢板上取均布的8个方块；⑧将棉签分别放入TOC专用瓶中，定量加入40ml注射用水，加盖，轻摇，放置10min，使物质溶出，取空白棉签相同操作作为空白溶液；⑨使用TOC分析仪测定此棉签擦拭水样的TOC值；⑩计算擦拭回收率。

1.2验证记录填写注意事项1）文件记录的填写按照《检验数据及记录管理规程》进行记录和填写。

2）在验证过程中如果发现对验证无影响的错别字、排版错误，可由相关验证人进行修改，并签上姓名和日期。

3）每项验证均应由专业人员完成，完成后需签上姓名及日期。

4）验证完成后，各部门/车间应在报告接收后五个工作日内将所负责的项目填写完成经上一级负责人检查无误后提交至验证专员处(检验部在检验结果出具并接收报告后计算)，由验证专员及验证小组组长组织完成最终报告并报批，报告应在验证结束后十个工作日内完成。

关于制药设备清洁验证中表面微生物擦拭取样方法和检验方法的验证实验

关于制药设备清洁验证中表面微生物擦拭取样方法和检验方法的验证实验发布时间：2021-12-30T08:36:42.297Z 来源：《中国科技人才》2021年第25期作者：董小燕[导读] 微生物在适当温湿度下以残留物中的有机物为营养可大量繁殖，产生各种代谢物，从而增加残留物复杂性和危害程度，进而对下批产品造成不良影响。

因此必须对药品生产设备的微生物进行严格控制。

此外，擦拭取样能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。

哈药集团三精制药有限公司黑龙江省哈尔滨市 150069摘要：为降低药物交叉污染及微生物污染风险，保证用药安全，延长系统或设备使用寿命，提高企业经济效益设备。

药品生产的每道工序完成后，需对药品生产设备进行清洁，并对清洁方法进行验证，在以前清洁验证中要求对化学残留取样方法进行验证，却未要求对微生物取样方法进行确认，而《药品生产质量管理规范》新增了对表面微生物取样和检验方法验证的要求。

关键词：制药设备；清洁验证；表面微生物微生物在适当温湿度下以残留物中的有机物为营养可大量繁殖，产生各种代谢物，从而增加残留物复杂性和危害程度，进而对下批产品造成不良影响。

因此必须对药品生产设备的微生物进行严格控制。

此外，擦拭取样能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。

一、清洁验证目的清洁验证是对清洁程序进行的验证方法，一般经过对数据的收集等工作，来证明清洁程度是否能达到清洁设备的标准要求。

此外，若在进行多种药品的生产时，使用同一种设备进行生产，这样会导致问题的出现，因一旦生产完一种产品未及时进行设备的清洗，会直接导致下一批药物生产受到污染，从而影响药品质量。

但在实际生产时，许多药品需一个设备进行生产，并且清洁设备的方法也都无太大差别，这时制药公司就可根据药品所需原料及其溶解性质、稳定因素、需要清洁的剂量等进行有效分析，之后将其安全指数根据数据统一计算。

药品清洁验证中用到的TOC法

药品清洁验证中的新方法—TOC法TOC法2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。

然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢？制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。

TOC法中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。

与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。

而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。

验证概述中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。

由此可见清洁验证的重要性。

对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。

根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。

设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。

通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。

TOC法验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。

这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。

验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。

浅谈药品生产设备清洁验证

浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。

因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。

设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。

设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。

1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。

如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。

如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。

一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。

1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。

首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。

在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。

对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。

但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。

一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。

2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。

对于共用设备必须做残留确认。

根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。

冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。

3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。

清洁采样回收率(依托红霉素)验证方案

见工作表5
此次验证为有效期为三年。
再验证周期为三年，若在此期间有重大变更，则需要在变更后进行再验证，验证合格后方可继续使用。
目录
描述
页数
工作表1
人员确认
1
工作表2
验证所需文件的确认
1
工作表3
验证所需仪器、仪表的确认
1
工作表4
检验记录
1
工作表5
偏差报告
1
工作表1人员确认
姓名
部门体检Biblioteka 果培训考核合格□不合格□
4.2.1.2程序
在验证实施前，由生产部对所有参与验证的人员进行方案的培训，培训应该有记录。
4.2.1.3可接受标准
所有参加验证的人员均接受本方案的培训。管理人员、检验人员正确了解验证方案，并准确实施。
人员的确认见工作表1。
4.2.2验证所需文件的确认
4.2.2.1目的
确保验证所需文件正确。
4.2.2.2程序
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
结论
是
否
所有人员是否符合GMP规范要求
确认人/日期
复核人/日期
注释：
工作表2文件确认
序号
文件名称
是
否
所有的仪器、仪表是否是在有效期内且合格可用的
确认人/日期
复核人/日期
注释：
工作表4检验记录
操作步骤

探讨药品生产中取样工具的清洁验证方法

探讨药品生产中取样工具的清洁验证方法摘要：药品生产过程中可能产生偏差的因素较多，其中QA取样所使用取样工具的清洁效果也对生产中间过程及检验结果有至关重要的影响，且GMP中规定应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的，所以制定一个有效的取样工具清洁验证方案至关重要。

本文探讨验证方案仅供参考。

关键词：取样工具；清洁验证；风险分析；偏差GMP中规定所有工具和设备都必须有书面规定的清洁规程和记录；应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。

GMP的宗旨是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

制定有效的清洁规程是防止污染、交叉污染的重要举措之一。

而有效的清洁规程需要充分的清洁验证来证明。

因此对清洁验证应给予充分重视。

[1]1、验证目的：证明洁净区使用的取样工具按根据GMP文件指导下，按照公司内制定的《取样工具清洁标准操作规程》进行清洁，化学残留物及微生物污染限度能达到规定的清洁限度要求，从而确保不会对下次取样的产品造成污染。

2.指定验证小组负责人及各职责验证小组成员：列表中填写本次验证小组成员（包括小组负责人）的部门、姓名和在本次验证中的职责。

在验证方案经相关部门经理签字确认后，验证小组正式成立。

验证开始前，验证小组成员接受验证方案培训并明确各自职责，在验证方案中签字确认。

3.用表格方式列举取样器和生产产品的情况：可列表描述取样器编号、取样器名称、规格、存放地点、清洁SOP编号、涉及产品名称等信息每个取样器应有专有独立编号；“规格”项如是“小勺子”等无法准确描述取样器规格情况，此项最好展示实物照片。

4.清洁说明：说明清洁方法（应有符合GMP规定的企业内部取样工具清洁标准操作规程）；待清洁时间（按照实际生产情况拟定从生产结束到开始清洁时限）；清洁有效期（例清洁结束到再次使用该设备的时间不超过72小时（取样时间在73小时后））5.取样方法:6.检验方法:可通过附录的形式体现具体检验方法涉及的文件和具体操作内容。

原料药清洁验证问答

原料药清洁验证问答关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？作者：王江林332（联系人TA网站）发布：2022年5月6日1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？2、限度的制定到底如何决策？原料药限量配制方法：10ppm法，每日治疗剂量的千分之一，下一批的0.1%（以低毒原料药杂质限量标准为准）。

通常选择哪个？或者，这三种方法是公认的，仅取决于具体的种类。

是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？3.取样回收率是否应真实模拟设备残留物，以调查取样方法？喷洒浓度无关，但综合回收率不低于50%，偏差不低于20%。

4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？5.TOC法不适用于化学原料药设备的清洁验证。

如果是，是选择目标残留物还是国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？我希望知情人士能给我一个答案。

非常感谢你！国美100（联系车站TA）你的问题也是我的问题。

我也很想知道。

请各位大神解答。

我个人的看法是：1.无论是共用设备还是专用设备，都应进行清洁验证。

2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。

按每个品种做验证。

3.单独淋洗，单独取样。

yan1984(站内联系ta)1.都需要清洁和验证，但目视检查不好。

2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。

具体可参见apic最新的清洁验证指南。

原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。

生产a中间体的设备用b中间体的限度肯定不行。

3.采样回收率应真实模拟设备的残留情况，可使用与设备相同材料的板模拟。

50%的回收率太低，80%以上的回收率最好。

4.见2，按每种产品划分。

5.只需使用HPLC或GC。

(仅供参考)清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告

清洁验证取样方法和检验方法验证方案一、目的：通过对清洁验证取样方法（棉签取样法）的回收率试验，来验证该取样方法的回收率和重现性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。

二、范围：适用于本公司设备清洁验证的取样和检验方法。

三、责任人：验证小组取样人员、检验人员。

四、内容:1.概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求，检验残留物的限度有两种方法：一是最终淋洗水取样；二是棉签擦拭取样，本公司目前所有设备均采用的是棉签擦拭取样方法。

棉签擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。

但取样方法需验证其可行性（回收率和重现性），因此须通过取样方法验证确定清洁验证取样方法的有效性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。

2.验证目的本验证是通过对清洗消毒后，棉签擦拭取样方法的回收率试验，来验证、评价取样方法的可行性（回收率和重现性）、代表性和科学性，及检验方法的线性、精密度（RSD），为证明清洗方法有效性提供基本的取样和检验依据。

3.范围本次验证适合清洁验证取样方法（棉签擦拭法）和检验方法（高效液相色谱法）。

4.验证选取的参照物本次验证选用黄芩苷（C21H18O11）来做取样方法回收率试验和检验方法的线性、精密度（RSD）。

5.验证周期及验证进度安排验证由起草人和审核人提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分两个阶段完成。

验证小组成员的培训：试验时间：6.验证小组成员及职责验证小组成员所在部门验证小组职务质量部QA负责本次验证的取样人员，监督本次验证过程的实施，异常情况汇报和处理。

质量部QA主管验证小组组长，验证方案及报告的起草，提供取样方法验证方案；负责本次验证方案的培训与指导。

质量部QC负责进行本次验证过程中的检验、数据记录、分析和报告。

质量部QC主管验证方案及报告的审核，提供检验方法验证方案；负责本次验证实施规程中的指导。

原料药生产清洁验证取样方法回收率试验

取样方法回收率实验研究1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。

2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。

量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。

3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。

将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。

4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。

5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。

6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。

用同法共取三个样品。

一起送至化验室。

7.样品检测和回收率计算8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。

精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。

HPLC 检测的样品浓度=20⨯⨯⨯对对样稀释倍数A C A =对对样A C A ⨯50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2×50cm 2=10mg 50cm 2取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml公式：回收率=50cm 2取样量/50cm 2涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率=评价人：日期：。

清洁验证-原料药

历史的回顾
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。
独立厂房、独立系统及设备专用等条款由此进入了GMP法规条款。
危险分析和警告
1992年，FDA对一国外的原料药生产厂以严重警告，因为该厂使用同一设备生产高效类固醇和一般原料药。
该公司是多品种生产厂，FDA认为生产工厂明显存在交叉污染的风险，必将危及公众的健康
原因分析
变更管理
再验证
流程图
原料药清洁验证的概念
清洁验证的重点应放在设备方面
化学反应过程带来的副产物、反应物等应作为工艺验证的内容来处理，不是用清洁的方法可以解决的。
不要将生产工艺要解决的问题放到清洁中去解决。
ICH 对清洁验证的要求
在生产的初始阶段，一般没有必要进行设备的清洁验证，因为后续的纯化步骤可去除残留。
制定验证方案--检验
检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度
选择实验室最常使用的检验方法检验方法和取样方法必须经过验证
– 合适的取样方法 – 经验证的检验方法
制定验证方案
取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。
制定清洁规程-2
清洁规程的要点 1 拆卸方法 2 预洗/检查要求 3 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）
制定清洁规程-3
清洁规程的要点 5 装配：按说明书、示意图要求装配 6 干燥：明确方式和参数 7 检查：符合设定标准，包括目检 8 贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。

清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告

清洁验证取样方法和检验方法验证方案一、目的：通过对清洁验证取样方法（棉签取样法）的回收率试验，来验证该取样方法的回收率和重现性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。

二、范围：适用于本公司设备清洁验证的取样和检验方法。

三、责任人：验证小组取样人员、检验人员。

四、内容:1.概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求，检验残留物的限度有两种方法：一是最终淋洗水取样；二是棉签擦拭取样，本公司目前所有设备均采用的是棉签擦拭取样方法。

棉签擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。

但取样方法需验证其可行性（回收率和重现性），因此须通过取样方法验证确定清洁验证取样方法的有效性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。

2.验证目的本验证是通过对清洗消毒后，棉签擦拭取样方法的回收率试验，来验证、评价取样方法的可行性（回收率和重现性）、代表性和科学性，及检验方法的线性、精密度（RSD），为证明清洗方法有效性提供基本的取样和检验依据。

3.范围本次验证适合清洁验证取样方法（棉签擦拭法）和检验方法（高效液相色谱法）。

4.验证选取的参照物本次验证选用黄芩苷（C21H18O11）来做取样方法回收率试验和检验方法的线性、精密度（RSD）。

5.验证周期及验证进度安排验证由起草人和审核人提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分两个阶段完成。

验证小组成员的培训：试验时间：6.验证小组成员及职责验证小组成员所在部门验证小组职务质量部QA负责本次验证的取样人员，监督本次验证过程的实施，异常情况汇报和处理。

质量部QA主管验证小组组长，验证方案及报告的起草，提供取样方法验证方案；负责本次验证方案的培训与指导。

质量部QC负责进行本次验证过程中的检验、数据记录、分析和报告。

质量部QC主管验证方案及报告的审核，提供检验方法验证方案；负责本次验证实施规程中的指导。

制药行业清洁验证简述

制药行业清洁验证简述1.目的本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。

防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。

2.范围通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。

3．清洁验证方案起草与执行清洁验证方案包括但不限于以下内容：验证概述，包括验证目的、验证范围等内容验证角色和职责清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求清洁验证次数要求，提供合理性清洁验证前需要完成工作的确认检测分析方法选择和验证（或确认已完成）取样方法及回收率验证（或确认已完成）清洁程序的执行确认取样计划及取样点位清洁残留的接受标准偏差处理清洁验证合格的判定要求清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。

在执行清洁验证前应确认以下工作已完成：清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训；验证方案的培训；分析方法和回收率方法验证；清洁设备确认；清洁相关的仪器仪表的校准；取样（含目检）人员的培训；准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿；已建立明确的偏差处理流程等。

4.清洁验证报告清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。

清洁验证报告包括但不限于以下内容：验证执行前需完成相关事项的记录清洁程序执行确认记录检测结果取样记录（方法、位置等）验证偏差的处理验证结论及建议相关数据（包括检验记录、清洁记录等）报告的批准验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。

5.可接受标准5.1 目视检查及标准：此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。

一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。

目视检查标准：目视无可见异物。

说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm2（25-100ug/25cm2）。

5.2 化学残留限度计算化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。

医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证

变更起始物料和关键工艺参数，一条主要标准是：物料杂质档案(原料杂质档案,成品杂质档案)没有发生改变，没有新杂质产生。
但中国GMP对货源变更验证往往不很重视。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第26页
4、欧盟非常关注对回收工艺验证
对回收物料和回收溶媒进行验证。
欧盟对回收物料验证标准是：
• 新版GMP要求 • 第一百五十五条
• 清洁方法应经过验证，证实其清洁效果，以有效预防污染和交叉污染，清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及对应取样回收率、残留物性质和程度，残留物检验方法灵敏度原因。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第32页
欧盟GMP要求
• 36.为确认清洁规程效力，应进行清洁验证，应依据所包括物料，合理确实认产品残留、清洁剂和微生物污染程度标准，这个程度标准应该是能够到达，能够证实。
• 37.应使用经验证、检出灵敏度高检验方法来检测污染物，每种分析方法或仪器检测灵敏度应足以检测出设定合格程度水平残留或污染物。
• 38.通常只有接触产品设备表面清洁规程需要进行验证，应验证设备使用及清洁间隔时间，以及清洁设备可保留时间，并经过验证确定清洁间隔时间和清洁方法。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第33页
欧盟GMP要求
• 39.对于相同产品和相同工艺而言，可从相同产品及工艺选择一个含有代表性产品和工艺进行清洁验证，
• 40.为证实清洁方法有效性，通常采取连续3个批次，而且检验合格。
• 41.清洁验证不应采取不停测试，直至清洁方法。 • 42.假如实际产品存在毒性物质或有害物质，在清洁验
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证

拭子擦拭取样方法验证方案(回收率研究)

1目的 / PURPOSE确认使用擦拭取样方法对特定材质的设备表面残留物进行取样时，其检测结果的重复性、再现性以及回收率是否能满足要求。

2范围 / SCOPE本验证用于适用于BSB所有需要使用擦拭取样法作为专属或非专属测试取样方法的验证。

3职责 / RESPONSIBILITIES- 验证部负责本验证方案的设计- 工业化和QC部门负责参与本验证方案的执行- 质量保证部门负责本验证方案的审核和批准4定义与缩写 / DEFINITIONS AND ABBREVIATION5系统简介 / SYSTEM DESCRIPTION清洁验证中需要对不同设备最难清洁部位的表面进行直接取样，可以使用擦拭取样方法对有代表性的最难清洁部位的残留物进行取样检测，以评价整套生产设备的清洁状况。

通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为确认残留浓度是否超过限度和是否需要进一步优化清洁规程提供依据。

而不同设备表面材质特性是不一样的，所以不同表面材质的回收率研究通常会在清洁验证前完成，以确认取样方法对清洁验证中的残留物测试结果的影响。

6影响分析 / IMPACT ANALYSIS7验证方案设计 / QUALIFICATION STRATEGY在回收率研究是针对非专属性检测指标TOC的研究，将含有一定量TOC的标准储备液涂布在不同表面，进行擦拭取样后检测取样得到的TOC浓度，然后计算相对标准偏差和回收率。

主要分为以下几个主要步骤：Coupon的准备：取与设备表面比较近似的材料作为擦拭实验使用的Coupon，通常面积至少要比取样表面大，需要平整并且足够清洁。

可以在清洁后用大量低TOC水冲洗表面以达到过度清洁的效果，新的不锈钢表面的coupon可以用硝酸进行浸泡过夜，以对其表面进行钝化。

Coupon表面要充分晾干后才能进行储备液的涂布，晾干过程中需要注意防止外界的TOC对表面造成污染。