移植免疫

4）NK细胞介导的ADCC及其分泌的细胞因子激活吞噬细 胞和内皮细胞，引起炎症过程。
（三）急性排斥反应（acute rejection）
急性排斥反应多发生于移植术后1周后，3个月后反 应强度逐渐减弱。在减量使用免疫抑制药物等情况下移 植术后很长时间仍可发生急性排斥反应。急性排斥反应 主要由细胞免疫应答所致，病理特征表现为实质性细胞 坏死并伴有淋巴细胞和吞噬细胞浸润。 1. 排斥反应的发生机制: 1) 同种异型反应性CD4+T细胞激活; 2) 效应细胞的产生和增殖; 3) 效应细胞的迁移. 2. 急性排斥反应造成组织损伤的机制: 1)CD8+CTL细胞的细胞毒作用; 2)Th1细胞的致炎作用; 3)其他。
混合淋巴细胞 g-射线 4 天
3H-胸腺嘧啶
PBL
PBL
4小时 计量放射性
2、预存抗体的测定 为了预防超急性排斥反应的发生， 移植前必须了解受体是否存在抗移植物 的抗体。这项检查包括常规的ABO血型配 型及采用微量淋巴细胞毒试验检测抗HLA 等其他细胞毒抗体。细胞毒试验的原理 与血清学分型相同，取受体血清加上供 体淋巴细胞，经补体作用后观察死亡细 胞数。如死细胞数大于20%，提示供受配 对不合适。 3、移植物的预处理
1、MHC抗原在移植排斥反应中的作用
T 细胞识别同种异型MHC 分子的两种方式
T
TCR 抗原肽 MHC
T
APC
APC
(1) TCR对同种异型MHC分子的直接识别
CTL
受者T细胞
CTL
供者细胞
Thห้องสมุดไป่ตู้
（2）间接识别（indirect recognition）： 同种异型MHC抗原在 结构上不同于受者自身组 织成分，故属于“非己”抗 原，可由受者APC摄取移 植物坏死细胞，对其同种 异型抗原成分进行加工、 处理，并形成同种异型抗 原肽-受者自身MHC-II类 分子复合物，继而递呈给 受者CD4+T细胞。
（五） 移植物抗宿主反应（GVHR）
移植物中存在一定数量（供者）淋巴细胞，其也 能识别受者的同种异型抗原，从而诱发针对受者 的排斥反应，此为移植物抗宿主反应。 发生条件：1）移植物中含有一定量成熟的淋巴 细胞，尤其是成熟的T细胞； 2）宿主免疫功能状态低下,不能清除移植物中的淋 巴细胞 3）供、受者组织相容性差，主要由于MHC不相合。
（四）慢性排斥反应（chronic rejection）：
一般发生在移植后3个月或数年后，呈慢性进行性 发展，增加免疫抑制剂无好转迹象。临床可见移植肾 的功能进行性衰退，血浆肌酐上升，伴有高血压、蛋 白尿。肾活检可见肾间质增生（洋葱皮样），炎症浸 润，肾小球呈现不同程度的纤维化，小动脉内皮增生， 内膜增厚，管腔狭窄甚至闭塞。 不同的脏器其慢性排斥反应的临床表现各有特 点，但病理表现有两点是非常一致的，一是移植物血 管周围和间质持续的炎症，移植物内动脉呈同心粥样 硬化样增厚，内膜中平滑肌细胞和炎性T细胞、巨噬细 胞混杂在一起。其次是血管间质变薄，有局灶性肌细 胞坏死，弹性内膜灶性破损。因此，慢性排斥既有炎 症因素，又有血管壁因素。
3 交叉细胞毒试验 ：受者的血清与供者白细胞混合后做间接 免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能 性；
受者的血清 荧光标记的兔（羊）抗人抗血清
供者白细胞
间接免疫荧光试验
荧光显微镜下观察
4 交叉配型（cross-matching）
混 合 淋 巴 细 胞 反 应
混合淋巴细胞培养

4、同种异体移植（ALLOGRAFT REJECTION）
移植抗原（Transplantation antigen）
所谓移植抗原即组织相容性抗原，主要包括： ABO血型抗原 -- 超急性 HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）-- 急性 次要组织相容性抗原 -- 慢性？
移植排斥反应的分类及特点
3）对mHC的反应受MHC限制，再次反应时， 呈递mHC的MHC必须和预致敏时的MHC相同； 4）在众多不同的mHC同时存在时，针对一 个或某几个mHC的反应全占优势，这可能 是因为抗原肽结构不同，在与MHC分子结 合时，其结合能力有差异； 5）某些经典mHC实际上是由一个复合基因 单位编码，其基因产物由不同的MHC分子 （I或II类）递呈。
CTL
受者T细胞
CTL
供者细胞
（二）速发性排斥反应（accelerated rejection）
一般发生在手术后1周内，多发生在异种移植中，在同 种异型移植中不常见。其主要病理学特征是移植物血管内皮 细胞坏死，类似血管炎，故称为急性血管排斥反应。 抗体介导的血管内皮细胞活化是该型排斥反应的主要机制： 1）抗体活化补体和单核-吞噬细胞系统，释放炎性成分激活血 管内皮细胞，产生多种炎性细胞因子（IL-1、IL-8等），介 导对血管的炎性损害； 2）活化的内皮细胞表面黏附分子（E-选择素、ICAM-1等）表达 上调，参与炎症细胞的黏附和渗出； 3）血小板受损和凝血酶原改变，导致血管内血栓形成；
2.次要组织相容性抗原（mHC） 在同种异型移植中，某些mHC抗原与MHC抗原的差别不 仅在于诱发排斥反应的程度不同，更重要的是二者 的分子结构存在差异。mHC不能被受者T细胞直接识 别，需经受者MHC递呈才能引起排斥反应。如：H-Y 基因,其基因产物主要表达于精子、表皮细胞、脑细 胞膜表面。 mHC特点： 1）很难检测到针对mHC的体液免疫反应； 2）mHC在体外不能刺激细胞介导的初次反应，须在体 内预致敏，才能在体外检测到相应的T细胞反应（再 次应答）；
GVHR主要见于骨髓移植
GVHD：急性，皮肤、肝脏和肠道多器官上皮细胞 坏死、脱落。慢性，一个或多个器官纤维化和萎 缩，导致器官功能进行性丧失。
Graft versus host disease
第三节
排斥反应的防治
一、选择合适的供者（HLA配型） 组织相容性抗原的配型是选择供体和受体的重 要步骤。
1.血清学分型：采用补体依赖微量淋巴细胞毒试验。 细胞死亡 被检者淋巴细胞+标准血清+补体 细胞存活 血清学分型方法主要用于HLA-I类抗原（HLA-A、B、C） 和HLA-II类抗原（HLA-DR、HLA-DQ）的分型。
防止移植排斥反应的途径
供者的选择
1 直系亲属供者（familial grafting）：减少HLA配伍的差异； 同胞兄妹：四分之一 非血缘：四百万分之一~万分之一 2 组织配型（tissue typing）：用血清学和 分子生物学方法对供者和受者进行HLA 组织 型进行鉴定，以确保他们HLA相似或者相同。 同种肾脏移植时，HLA-DR配型最为重要， HLA-B、A次之。
型别 超急性 加急性反应
急性 慢性
反应时间
术后数分钟 至几小时
反应机制
受者体内事先存 在的天然抗体
1 - 5天
7 – 15 天 数月至数年
T 淋巴细胞
T 淋巴细胞
抗体、补体、内 皮细胞增生等
首次植皮第5天
首次植皮第12天
再次植皮第5天
Kidney Transplantation Graft Rejection
(2)TCR对同种异型MHC分子的间接识别
受者 T 细胞 受者APC
CTL
CTL
移植细胞被受者 的巨噬细胞吞噬
抗原处理与呈递
Th
受体Th细胞识别被自身APC 所呈递的同种异型抗原肽
受
第二节
临床同种异型移植排斥反应的类型
同种移植排斥反应包括宿主 抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR）和移植 物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）。
2、同种异型抗原的识别机制
(1)直接识别（direct recognition）: 由供者APC递呈同种异 型抗原给受者T细胞识别。 即受者T细胞TCR直接识别 供者的APC表面的同种异型 MHC抗原或肽-同种异型 MHC抗原复合物。在同种 异型移植中，借助直接识别 可激活大量受者T细胞，从 而在急性排斥反应早期发挥 重要作用。
（二）其他与移植有关的抗原 （1）组织特异性抗原：不同组织和器官移植后 发生排斥反应的强度各异，提示不同类型细 胞可表达各自组织特异性抗原。 （2）血型抗原：ABO血型抗原不仅分布于红细 胞表面，也表达于血管内皮细胞和其他某些 组织细胞的表面。 （3）种属特异蛋白：这类糖蛋白也表达在血管 内皮细胞上，与血型抗原非常相似，具有种 属特异性，属异种抗原。是异种移植最大的 障碍。
自体移植
同种同 型移植
同种异 型移植
异种 移植
第一节 同种异型抗原的递呈与识别机制
一、诱导移植物排斥反应的同种异型抗原 移植的障碍主要来源自移植物上的同 种抗原或异种抗原， 这些靶抗原包括主要组织相容性抗原、 次要组织相容性抗原、组织特异抗原、血 型抗原等。
（一）诱导移植排斥反应的同种异型抗原 1.主要组织相容性复合体(MHC) MHC结构十分复杂，呈多态性，是同种异体移植中 引起强烈排斥反应的最重要同种异型抗原。 HLA抗原的组织分布 HLA-1：所有有核细胞(包括血小板和网织红细胞） 的表面。 HLA-2：主要表达在B细胞、单核/巨噬细胞、树突 状细胞、激活的T细胞等免疫细胞表面。
二、同种异型抗原的递呈与识别机制
同种排斥反应是受体识别移植物上 同种抗原引起的免疫应答，这些抗原不 同于环境中致病因子，机体在自然界中 一般不接触这些抗原，因此，这些抗原 诱发的免疫应答在抗原呈递、反应强度 和参与反应的成分上与经典的免疫学应 答有很大的差异。
（一）MHC抗原的直接呈递与间接呈递 1.递呈同种异型抗原的APC：参与同种异型 移植排斥反应的免疫细胞包括供、受者 双方的APC和淋巴细胞。移植器官与受者 血管接通后，供者的APC和淋巴细胞（过 客白细胞 passenger leukocyte），就 从移植组织向受者淋巴结及肝脏迁移。 同时，受者APC也进入移植组织，逐渐代 替供者的APC。