《医学遗传学》第八章 生化遗传病
《人类生化遗传病》PPT课件
精品医学
57
治疗： 在婴儿出生后立即进行PKU筛查，一经确证，立刻 停乳，严格限制苯丙氨酸摄入 ➢用低苯丙氦酸水解蛋白来喂养患儿 ➢饮食治疗，如食用羊肉、大米、玉米、淀粉、糖 、蔬菜、水果等低苯丙氨酸的食物 ➢同时应限制如小麦、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等 含丰富的苯丙氨酸食物的摄入
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生化遗传病
HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――) (α0 ／ α0 )
患者为α0地贫基因纯合子，4个α珠蛋白基因均缺失， 不能合成α链，导致胎儿的γ链聚合成四聚体Hb Bart， (γ4)。由于此种血红蛋白对氧亲和力高，造成组织 缺氧，导致胎儿水肿死亡。胎儿常于30～40周时流
产、死胎或娩出后半小时 内死亡，可伴发其它畸形。
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45
三 胶原蛋白病
Manfan综合征 成骨不全
精品医学
46
胶原蛋白病
AD
兰 成色 骨巩 不膜 全综
合
征
精品医学
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四 受体蛋白病
家族性高胆固醇血症 AD不完全显性 LDL受体缺陷 血浆总胆固醇 纯合子 600-1200mg/dl
杂合子 300-400 mg/dl 正常人 130-200mg/dl
第八章 人类生化遗传病
DNA → mRNA → 蛋白质或酶
分子病 酶蛋白病(先天性代谢缺陷)
精品医学
1
第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体 功能障碍的一类疾病。
1949年Pauling提出分子病的概念
精品医学
2
分子病
40
精品医学
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地中海贫血的分子机制:
医学遗传学课件：第8章 生化遗传学
•α2起始密码子ATG→ACG
无功能mRNA
•Hb Quong Sze (α125亮→脯) 二聚体形成受阻
•α2多聚A信号AATAAA→AATAAG
RNA切割和多聚腺 苷化突变体
•Hb Constant Spring (α终止→谷胺) mRNA不稳定
2.移码突变
•α1密码子14TGG－T
α-LCR区 无功能mRNA
(地2)
– ／–
– ／
临床类型
Gene缺失程度不同，临床症状表现不同，临床分为四类
Gene型 类 型
产物
临床症状
1 - -/- - α地1纯合子 无α链，γ4 HbBarts胎儿水肿
（严重缺氧、贫血、心衰）
2 - -/- α α1α2杂合子 α链↓，β4 HbH 溶血性贫血
3 - -/αα α1αA 杂合子 α链↓，轻型， 轻或无症状
– α基因的缺失
• 非缺失（微缺失）
串联重复基因：易在减数分裂 时发生非同源配对而发生不等 交换
– 碱基取代、缺失、插入、移码等
• 5’转录控制信号、外显子密码、终止密码 • 内含子拼接信号、共有序列 • 外显子和内含子潜在的拼接部位 • 3’多聚腺苷化信号
α珠蛋白生成障碍性贫血
突变类型
分子缺陷
1.核苷酸取代
血红蛋白
血红蛋白的分子结构
珠蛋白 血红素
2×α链 2×非α链
α Alfa β beta γ gama δ delta ε epsilon ζ zita Ψ pusai θ theta
血红素
血红蛋白
血红蛋白的结构
• 一、二级结构：
– 氨基酸排列顺序及 多肽链螺旋
• 类α链：（α、ζ） 141个氨基酸
生化遗传病ppt课件
一．
重型地中海贫血患儿
一．
父母均为-地贫 基因携带者。 姐15岁，妹11岁 ，均为重型-地 中海贫血者
二．
重 型 地 中 海 贫 血
父亲
母亲
子1
子2
子3
子4
β地中海贫血遗传规律示意图
β-地贫临床表现
轻型： 无症状，轻度贫血，肝脾不肿大； 中间型： 幼童期后逐渐出现肝脾肿大，轻度黄疸，贫 血面容。 重型： 贫血面容，重度贫血，黄疸，必须输血维持 生命，如不治疗多于5岁前死亡。
生化遗传病
朱劲华
概念
一．
生化遗传病又称分子病和遗传 性酶病，是由基因的缺陷引起 的，由于基因的缺陷造成蛋白 质的异常，使得人正常的生理 生化功能被扰乱，从而表现出 来的各种病症。
血红蛋白病
一．
血红蛋白病是指珠蛋白分子结 构异常或合成量异常引起的疾 病。分为两类，一类是珠蛋白 结构异常引起异常血红蛋白病 ，一类是珠蛋白数目异常造成 的地中海贫血。
镰型红细胞
镰型红细胞
一．
二．
HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常 的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰 形细胞血红蛋白HbS（α2β2S）， 一般无临床症状，但在严重缺氧时 （例如在高海拔地区），红细胞就 会部分镰变呈现镰状细胞特征。 HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成 正常的β链，血红蛋白组成只有 α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。
镰形细胞贫血症
由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白 链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（错义突 变），形成HbS（α2β26谷→缬）所致 。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的 HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细 胞发生镰变，导致其变形能力降低，当 它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破 裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞 使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组 织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛 。
生化遗传病
中间型和轻型β地贫：中间型β地贫者 通常可以合成一定量的β链，其症状介于 重型与轻型β地贫之间； 轻型β地贫者可 以合成相当量的β链，因此在临床上多无 贫血或轻度贫血，特点是HbA2和HbF升 高。
表 编号 因子Ⅰ 因子Ⅱ 因子Ⅲ 因子Ⅳ 因子Ⅴ 因子Ⅶ 因子Ⅷ 因子Ⅸ 因子Ⅹ 因子Ⅺ 因子Ⅻ 因子 Ⅹ Ⅲ
重型β地贫 ：没有正常β基因 ，几乎 不能合成β链或合成量很少，结果 α 链大 大“过剩”而沉积于红细胞膜上，引起严 重溶血反应。患儿出生后几个月便可出现 严重的进行性溶血性贫血，肝脾肿大等， 由于骨髓增生，骨质疏松，可出现鼻塌眼 肿、上颌前突、头大额隆等特殊的 “ 地 中海贫血面容”，类似次严重的α地贫。
次严重的α地贫：3个α基因全失，只 有少量α珠蛋白链合成 ，胎儿期无特殊临 床表现，可怀孕至足月分娩，出生时与正 常胎儿几无分别，多于生后几个月左右开 始发病，表现为进行性溶血性贫血，血色 素低至2-4 ɡ/dl，肝脾肿大，脸色萎黄， 苍白无力。此病目前国内外尚无很有效的 治疗方法，通常采用输血维生。由于极易 发生各种并发症，多于青少年死亡，给家 庭和社会带来沉重的负担。
第一节 血红蛋白病
概念：
血红蛋白的主要功能是携带运 输氧到组织器官供机体利用。血红 蛋白病是珠蛋白分子结构或合成量 异常所引起的一类疾病或是指珠蛋 白基因突变导致珠蛋白生成异常所 引起的疾病。
第一节 血红蛋白病
类型：
一、异常血红蛋白病：为珠蛋白基因 异常，导致合成珠蛋白肽链的结构及功能 异常。 二、珠蛋白生成障碍贫血：是珠蛋白 基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率 降低或不能合成的缘故。
第一节 血红蛋白病
典型病例： 珠蛋白生成障碍性贫血（ 地中海贫血 ） 1、 α地中海贫血 α地中海贫血是由于位于 16号染色 体上的α基因缺失造成的。根据α基因缺 失的数量，可分为： 重型α地贫胎儿（Bart′s水肿胎） 次严重的α地贫（血红蛋白H病） 等等。
《人类生化遗传病》课件
遗传咨询：了解家族病史，进行遗传咨询 基因检测：进行基因检测，了解遗传风险 生活方式：保持健康的生活方式，如合理饮食、适量运动等 定期体检：定期进行体检，及时发现并治疗疾病
基因治疗：通过基因编辑技术，修复或替换致病基因 细胞治疗：通过干细胞移植，修复或替换受损细胞 药物治疗：通过药物干预，抑制或消除致病基因的表达 免疫治疗：通过免疫调节，增强机体对疾病的抵抗力 辅助治疗：通过饮食、运动、心理等辅助手段，改善患者的生活质量
生物信息学：生物信息学的发展，为遗 传病研究提供了新的工具和方法
精准医疗：精准医疗的发展，为遗传病 治疗提供了新的可能
伦理和法律问题：随着遗传病研究的深 入，伦理和法律问题越来越受到关注
基因编辑 技术： CRISPR等 基因编辑 技术的应 用和发展
单细胞测 序技术： 单细胞测 序技术的 应用和发 展
遗传性神经肌肉病：如肌营 养不良、脊髓性肌萎缩症等
遗传性血液病：如血友病、 地中海贫血等
遗传性代谢病：如苯丙酮尿 症、半乳糖血症等
遗传性免疫缺陷病：如重症联 合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病
等
遗传性肿瘤：如视网膜母细 胞瘤、神经纤维瘤病等
遗传性内分泌疾病：如甲状 腺功能减退症、糖尿病等
PART THREE
生物信息 学：生物 信息学的 应用和发 展
基因治疗： 基因治疗 的应用和 发展
遗传病诊 断和治疗： 遗传病诊 断和治疗 的应用和 发展
基因伦理 和法律： 基因伦理 和法律的 应用和发 展
基因编辑技术：精准治疗，但存在伦理和法律问题 基因治疗：提高治疗效果，但存在安全性和成本问题 生物信息学：大数据分析，但存在数据安全和隐私问题 基因诊断：早期发现，但存在技术难度和成本问题 基因药物：新药研发，但存在研发周期和成本问题 基因治疗与基因编辑的结合：提高治疗效果，但存在伦理和法
《医学遗传学》课程教学大纲
《医学遗传学》课程教学大纲课程编号：（可暂缺）课程名称：医学遗传学英文名称：Medical Genetics课程类型: 专业基础课必修总学时：38 学分：2.0 理论课学时：32 讨论课学时：6适用对象: 临床医学专业本科学生一、课程的性质和地位医学遗传学是研究人类疾病与医学关系的科学, 即研究人类遗传的发生原理、传递规律、诊断、治疗和预防的学科。
近年来，随着细胞遗传学、分子遗传学和分子生物学的发展，推动了医学遗传学学科发展迅速。
人体的发育、分化是细胞中 DNA分子所携带的遗传信息依照精确的时空程序，逐步表达的结果。
当遗传信息改变或其表达程序出现错误时，就会导致人体某些器官的功能异常，发生疾病乃至死亡。
因此，对人体的认识已从整体水平的生理学和病理学进入到细胞水平和分子水平认识的时代。
这些进展带动了基础医学、临床医学、预防医学、法医学的发展。
对人类基因DNA的结构与功能的研究，已确认了人类约有25000～30000个基因。
重组DNA技术的引入，对人类疾病已有可能进行基因诊断和基因治疗，为预防遗传病的发生和治疗开辟了光辉的前景。
因此医学遗传学在医学教育中起着日益重要的作用。
医学遗传学是一门重要的基础医学课程，是培养高级医学专业人才的知识结构和能力的重要组成部分，其任务是通过教学使学生掌握分析与遗传病相关的知识与能力，为未来基础和临床实践工作奠定基础。
二、教学环节及教学方法和手段医学遗传学的教学包括课堂讲授，讨论及实验操作，并通过考试检验学生的学习效果。
其中，课堂讲授是对指定教材部分章节的讲解，结合CAI课件、利用启发式教学，帮助学生理解教学的重点、难点内容；讨论课是根据医学遗传学学科的特点而设立的，学生在讨论课上运用前期知识，对各种遗传病例进行分析，总结，并提出相应的遗传咨询方案，是对学生综合能力的培养；实验课是教师在实验室里，指导学生对学科领域中一些必要的实验技术进行操作、观察和分析，并要求总结书写实验报告。
第八章-生化遗传病PPT课件
Hemoglobin Composition
2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 22 22
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异常血红蛋白病的分子基础
（1)单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 终止密码突变：肽链合成延长 （2)密码子缺失或插入 （3)移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍数 （4)融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之
.
26
Sickle Cell Disease
.
27
Sickle Cell Disease
.
28
纯合子症状严重，由于
镰变引起血粘度增高，产生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、脑血栓等，另有严 重溶血性贫血及脾肿大等症 状。杂合子不表现临床症状 ，可以引起红细胞镰变，称 为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。
种分子病》论文
1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取 代。
全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人
.
9
What is Hemoglobin?
血红蛋白是位于红细胞内 的一种由珠蛋白（globin）和 色素辅基血红素（heme）所组 成的一种复合蛋白，在体内担 负着携带氧重任。
.
10
A hemoglobin molecule consists of four polypeptide chains: two α globin chains (shown in green and blue) and two β globin chains (shown in yellow and orange). Each globin chain contains a heme (shown in red).
《生化遗传病》课件
生化遗传病是一类由于遗传和环境因素引起的疾病。本课件将介绍生化遗传 病的定义、原因、诊断、治疗、预防和研究现状。
什么是生化遗传病？
定义
生化遗传病指由于基因突变或酶缺陷导致的代谢紊乱的遗传病。
常见类型
生化遗传病包括酶缺陷病、溶血病、脂代谢紊乱等多种类型。
生化遗传病的原因
1 遗传因素
生化遗传病多由于遗传的突变或缺陷导致，常为常染色体隐性或显性遗传。
2 环境因素
环境因素如饮食、毒物暴露等也可能对生化代谢产生影响，导致生化遗传病的发生。
生化遗传病的诊断
生化检查
分子遗传学诊断
通过血液、尿液等检查生物体体液的化学成分， 通过对患者遗传物质的分析和检测，确定突变
以判断是否存在代谢异常。
结语
生化遗传病对个人和社会的影响巨大。未来的研究将继续推动生化遗传病的预防、诊断和治疗， 为患者带来新的希望与机遇。
2 婚前医学检查
进行婚前医学检查，筛查携带生化遗传病基因的人群，引导合理婚配。
3 婚配禁忌
对于携带生化遗传病基因的人群，禁止其与其他携带相同基因的人结婚，以减少疾病遗 传风险。
生化遗传病的研究现状
重要性
生化遗传病的研究对于预防、诊断和治疗这类 疾病具有重要意义。
目前研究进展
科学家们正在探索基因编辑、基因治疗等新技 术在生化遗传病中的应用。
基因，确诊生化遗传病。
生化遗传病的治疗
药物治疗
通过药物干预调节代谢， 减轻症状，改善生活质 量。
骨髓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ植
对于一些严重的生化遗 传病，骨髓移植可以替 换病变细胞，治愈或改 善病情。
基因治疗
利用基因工程技术，修 复或替换患者的异常基 因，治疗生化遗传病。
医学遗传学习题集名词解释
医学遗传学习题集名词解释第一章绪论1 遗传性疾病(genetic disease):是指其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。
2 先天性疾病(congenital disease):一般是指婴儿出生时就已表现出来的疾病。
3 家族性疾病(familial disease):是指一个家族中多个成员都表现出来的同一种病，即某一种疾病有家族史。
第二章人类基因1卫星DNA(satellite DNA):以5bp、10bp或20bp、200bp为一个重复单位，经过多次重复串联，长度可达105bp，约占整个基因组10%～15%的简单序列DNA。
2 基因组(genome):一个物种所有遗传信息的总称。
通常表述为一个单倍体细胞中全部的基因或遗传物质。
3 结构基因（structural gene）:是决定合成某一种蛋白质或RNA分子结构相应的一段DNA。
结构基因的功能是把携带的遗传信息转录给mRNA,再以mRNA为模板合成具有特定氨基酸序列的蛋白质或RNA。
4 断裂基因（split gene）：是真核生物的结构基因，编码序列往往被非编码序列所分割，呈现断裂状的结构。
5 基因家族（gene family）：是一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。
它们在基因组中的拷贝只有微小的差别，并行使相关的功能。
6 单一基因（solitary gene）：指在基因组中只有单个或极少数拷贝的基因。
7 外显子和内含子（exon and intron）：外显子（exon）是指编码氨基酸的序列，内含子（intron）是指位于外显子之间的非编码序列。
8 调节基因（regulator gene）：是指能控制结构基因转录起始和产物合成速率并能影响其他基因活性的一类基因。
9 串联重复基因（tandemly repeated gene）：连续或不连续的首尾串联重复排列的多拷贝基因。
10 拟基因（假基因，pseudogene）：在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物的基因。
医学遗传学生化遗传学
S A
临床症状： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断： ①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
镰状 细 胞 病
分子机制：பைடு நூலகம்
不稳定血红蛋白病
血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病） 遗传方式：AD 形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响Hb正常带氧功能 临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多
2、移码突变：
#2022
3、整码突变： 密码子的三个碱基同时缺失或插入。 例： Hb Gun Hill 在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。
：由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。 ：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。
异常血红蛋白病 地中海贫血综合征
血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。
血红蛋白病
人类正常血红蛋白的结构与组成 正常血红蛋白——结合蛋白：血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin)
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ξ
ε
β
α
γ
α
胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、
8周以后： 、渐消失，达高峰
出生3个月后：迅速降低
36周后：急速上升，速度下降，且大量合成
δ
0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8
31 32 99 100 141
Hbα
16p13.33→P13.11
5′ ψ ψ1 2 1 3′
医学遗传学：1绪论
免疫遗传学
免疫遗传学（immunogenetics）研究免疫 反应的遗传基础与遗传调控，例如抗原的遗传 控制、抗体多样性产生的遗传机理、补体的遗 传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病 提供手段。
绪论
体细胞遗传学
体细胞遗传学（somatic cell genetics）用 细胞体外培养的方法建立细胞系（cell line）， 这对研究基因突变、表达、细胞分化和肿瘤的 发生等过程有独特的作用；通过细胞融合完成 体细胞杂交，产生杂种体细胞等，在单克隆抗 体的制备和基因定位上有重要作用。
3 控制人口数量，提高人口质量是我国实行计划生育 的基本内容。
第二节 医学遗传学的分支学科
细胞遗传学
细胞遗传学（cytogenetics）研究人类染色 体的结构、异常（或畸变）、发生频率及与疾 病的关系。现已认识到100余种染色体异常综 合征和10 000余种罕见的异常核型。
绪论
生化遗传学
生化遗传学（biochemical genetics）用生物 化学方法研究遗传病中的蛋白质或酶变化以及 核酸的相应改变。这使人们了解到分子病 （molecular disease）和遗传性代谢病（genetic metabolic disease）对人类健康的影响 。
2.家族性： 指疾病的发生具有家族聚集倾向。
3.终生性：
❖遗传病与先天性疾病和家族性疾病的关系： 1先天性疾病： 指出生后即表现出来的疾病，主要 表现为先天畸形或出生缺陷。
先天性疾病并非都是遗传病 遗传病并非都是先天性疾病
“反应停”引起的海豹肢畸形
2 家族性疾病： 指表现出家族聚集倾向的疾病。 家族性疾病并非都是遗传病 遗传病并非都是家族性疾病
遗传因素决定发病：血友病、白化病、色盲
生化遗传病PPT课件
（一）单个碱基的替代（90%） 1、错义突变：
是由于单个核苷酸的改变导致由特定3碱 基密码子编码的氨基酸的改变。
例： HbS（镰形细胞贫血症）
6 GAA → GUA
谷氨酸 缬氨酸
21
缬氨酸替代谷氨酸---缺氧---异常Hb聚合-- 红 细胞镰变-- C膜脆性增加-- 微循环阻塞---RBC 裂解---贫血
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠGowerⅡ Portland Ｆ Ａ２ Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人Hb 15
H b 类型：
成人Hb ： Hb A 22 97～98% Hb A2 22 2～3% Hb F 22 ＜1%
胎儿Hb： Hb F 22 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 (妊娠12周内）Hb Gower Ⅱ 22
临床症状：
骨严重受损； 内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤； 脑血管意外； 严重的慢性溶血性贫血等
患者多在成年期死亡
SＡ
诊断：① 血涂片“镰变试验”阳性 ② 电泳：有一“Ｓ”区带
22
正常RBC
镰状RBC
23
24
改变---HbS • 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链
合成缺乏或合成量异常-α 、β 地贫
19
一）基因突变致珠蛋白异常----质变 异常血红蛋白病的分子基础
特定的基因座突变→蛋白结构、分子功能 特性改变→提供了认识遗传病分子基础的 途径。 1949 ，Pauling-------分子病的概念。 随后’ Ingram--------证实氨基酸替换。
1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究, 提出分子病(molecular disease)的概念.
生化遗传病
第八章 生化遗传病Chapter 8. Biochemical metabolism DisordersOverview:A. E. Garrod 1902年发现黑尿酸尿症(alkaptonuria)的家系中有近亲婚配倾向及家族史，根据alkaptonuria的研究，Ganrod认为病因是代谢过程中的差错。
因而在1909年提出了Inborn error of metabolism的概念。
指出代谢过程中酶的缺陷引起代谢异常。
这个认断在四十年后为研究所证实，La Du等人的研究证实，alkaptonuria系尿黑酸氧化酶缺乏所致。
家系研究表明此病呈AR遗传。
是第一种被确认的遗传病。
推而广之，生命活动的具体形式是各系统的一系列生化代谢。
可以想像，代谢过程中任一环节的障碍，均可能引起相应的疾病。
The possible mechanisms of inborn errors of metabolism1、The functional deficiency of protein or enzyme; The gene mutation can lead to produce an enzyme in an abnormal form with reduced activity or lead to degrade at an excessive rate.2、Synthesis deficiency3、The mutation interfere with biosynthesis of the co-factor or alter the binding of enzyme and co-factor4、When a protein or an enzyme consists of two or more polypeptides, each coded for by a separate gene, a mutation of any one of these genes could cause inactivity of the enzyme or the protein. That means the activity of a particular enzyme can be reduced in several different ways. This is the foundation of genetic heterogeneity。
《医学遗传学》重点整理
医学遗传学重点整理第一章绪论1.遗传病的概念：遗传病是遗传物质改变所导致的疾病。
2.遗传病的分类：单基因病，多基因病，染色体病，体细胞遗传病。
第二章第三章遗传的细胞和分子基础1.核小体：5种组蛋白（H2A, H2B,H3,H4,H1）和200个碱基对的DNA分子组成，包括核心颗粒和连接部两部分。
组蛋白中的H2A, H2B,H3,H4各两分子组成八聚体，约140个碱基对的DNA分子在八聚体外缠绕1.75圈，构成核小体的核心颗粒。
约60个碱基对的DNA分子构成核心颗粒的连接部。
2.常染色质和异染色质的区别常染色质：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。
异染色质：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。
（分为结构异染色质和兼性异染色质）3.Lyon假说(1961)——X染色体失活假说及剂量补偿效应①雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。
②失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。
③X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。
剂量补偿：由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿4.多基因家族：由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。
5.拟基因：也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。
6.遗传印记：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记。
父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。
母系印记：母源基因失活，父源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达7.点突变（碱基替换）引起几类不同的生物学效应：①同义突变②错义突变③无义突变④终止密码突变8.动态突变：又称不稳定三核苷酸重复序列突变，其突变是由于基因组中脱氧三核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断增加，因而称之为动态突变。
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三、珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。成人血红蛋白(HbA)由两条α链和两条β链组成。珠蛋白生成障碍性贫血中凡由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血，由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。
α或β珠蛋白链合成减少或甚至完全缺如涉及α或β珠蛋白基因的种种突变，可分为非缺失型(包括微缺失型)和缺失型两大类。非缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及从5’转录控制信号，外显子密码，内含子(间隔顺序)拼接信号和共有序列(consensus sequence)，外显子和内含子潜在的拼接部位，终止密码和3'多聚腺苷化信号等处的碱基取代、缺失、插入、移码等，导致转录受阻或转录产物异常，使RNA加工拼接或翻译受阻，RNA不稳定或翻译后异常肽链不稳定，最终导致患者α或β珠蛋白链减少(α+或β+珠蛋白生成障碍性贫血)或完全缺如(ao或β0珠蛋白生成障碍性贫血)。缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及α或β珠蛋白基因簇较大范围的缺失，包括涉及α或β珠蛋白基因簇5'上游60kb α或β位点控制区缺失。大部全缺失发生在α或β位点控制区。
4．Hb Bristol不稳定血红蛋白病 本症亦为常染色体显性遗传，是由于β链第67位缬氨酸被天冬氨酸所取代，导致血红蛋白分子不稳定。这种不稳定的血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体，因而造成溶血性贫血。本症主要临床症状是先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，因而亦称先天性Heinz小体溶血性贫血(congenital Heinz body hemolytic anemia)。已知的不稳定血红蛋白有90余种。
(一)α珠蛋白生成障蛋白基因主要突变类型和主要缺失类型见图7―9。
人体第16号染色体短臂上有2个连锁的α珠蛋白基因。如果16号染色体上的2个α基因均因突变或缺失而丧失了功能，我们把这种单倍型称为α地1(α-thal1)。如果16号染色体上的2个α基因只有1个因突变或缺失而丧失了功能，这种单倍型称为α地2(α-thal2)。α珠蛋白生成障碍性贫血杂合子也有一定的临床表现，故本症属常染色体显性遗传。因为患者丧失功能的α基因的数目不同，α珠蛋白生成障碍性贫血有以下4种临床类型(图7―10)。
第八章 生化遗传病
生化遗传病包括
1．先天性代谢差错（inborn error of metabolism）
2．分子病（molucular disease）
第一节 血红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血：首先在地中海区域发现，也称地中海贫血。患者临床症状表现为贫血，有核红细胞增多，红细胞可发生镰变。1956年鉴定为患者的珠蛋白链第六位氨基酸由正常的谷氨酸突变为缬氨酸。
（三）血红蛋白的发育演变
正常人体从胚胎到成人，可以有6种血红蛋白类型。它们在不同的发育阶段先后出现，并且有规律的更替（图7-3），各种血红蛋白的合成呈现严格的消长过程（图7-4）。每一种血红蛋白都是由2条类α链和条2条类β链（非α链）组成，少数异常血红蛋白由4条同样的肽链组成。如Hb H为β4, Hb Bart’s为γ4。
此后各种异常血红蛋白被陆续检出，至今已发现有400多种。
一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制
（一）血红蛋白的分子结构
血红蛋白（hemoglobin,Hb）是一种含有色素辅基的结合蛋白质，色素部分是血红素（heme, haem），蛋白质部分是珠蛋白（globin）。
血红蛋白的分子结构是由四个亚单位构成的四聚体，每个亚单位由一个珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成（图，李9-1,p.164）。肽链上的氨基酸顺序按一定方式卷曲成螺旋，从氨基端到羧基端肽链分成8个螺旋段：A、B、C、D、E、F、G、H段。各段再通过氢键或离子键等互相靠拢形成一定的三维空间结构，结果使非极性氨基酸位于分子内部，极性氨基酸位于分子外部。血红素位于肽链折叠成的口袋中，其一端与F8位的组氨酸相连，另一端与E7位组氨酸相连，在此位置上可结合O2和CO2等。在此基础上，4条肽（单体）再组合成完整的血红蛋白分子（四聚体）（图，李9-2,p.164）。
4．融合基因 两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因，称为融合基因(fusion gene)。这种融合基因可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果。Hb Lepore的α链氨基酸顺序正常，其非α链由δβ融合基因编码，肽链N端为不等交换产生的δ链氨基酸顺序，C端为β链氨基酸顺序，构成δβ链。对应融合基因为βδ融合基因，见于HbAnti―Lepore(图7―6)。
2．密码子缺失或插入 Hb Lyon是由于β链第17～18位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子的缺失，从而造成二个氨基酸的丢失，第16位及其以前的氨基酸顺序与第19位及其以后的氨基酸顺序均无改变。Hb Grady则是由于α链第116～118位插入了谷―苯丙―苏三个氨基酸残基，显然是由于在α珠蛋白基因中插入了为这三个氨基酸编码的9个碱基。
3．Hb M遗传性高铁血红蛋白血症 本症为常染色体显性遗传，是由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧[如Hb Mboston(α58组→酪)α链58位取代了组氨酸的酪氨酸]。患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多(erythrocytosis)。已知的高铁血红蛋白尚有Hb MIwate(α87组→酪)、Hb Msakatoon(β58组→酪)、Hb MHydepark(β92组→酪)和Hb MMilwaukee(β63缬→谷)。
2．HbC病 本症亦为常染色体隐性遗传，是由于β链第6位谷氨酸被赖氨酸取代。纯合子患者(ααβcβc)呈现轻度溶血性贫血，可伴有肝脾肿大。杂合子(ααβAβc)可无临床症状。
Hb C(β6谷→赖)与HbS(β6谷→缬)属等位变异，都是β珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个珠蛋白基因可称为真等位基因(eualleles)。同一肽链但不是同一位置氨基酸的取代，则属异等位基因(heteroalleles)如Hb C(β6谷→缬)与Hb Msaskatoon(β63 组→酪)的β珠蛋白基因。
1．镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia) 本症为常染色体隐性遗传，是由于β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，成为HbS。纯合子患者(αα ),血红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变(图7―7)。纯合子症状严重，可产生血管阻塞危象，阻塞部位不同可引起不同部位的异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子ααβAβs不表现临床症状，但是在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变，称为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。
1．Hb Bart胎儿水肿综合征(hydrops fetalis syndrome) 本症为α0珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿4个α基因均丧失功能(--/--)，无α珠蛋白链合成，80%以上血红蛋白为HbBart’s(Aγ4、Gγ4)其余为Hb H(β4)和Hb portland(ζ2 Aγ2、ζ2 Gγ2)。 Hb Bart有很高的氧亲合力，致使组织严重缺氧，胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。本症患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地l单倍型杂合子。
β基因簇位于11p15.4-pter，有ε、Gγ、Aγ、δ和β，以及假基因ψβ，排列顺序为5’→ε→ Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β→3’，总长度70 kb ，其中ε、Gγ间距13.4 kb ，Gγ、Aγ间距3.4 kb ，Aγ、δ间距13.8 kb , δ和β间距5.7 kb (图，7-2)。每个β基因也有3个外显子和2个内含子，即IVS1和IVS2，插入到外显子1、2和2、3之间（第30、31以及第104与105密码子之间）（图，7-2）。
以β珠蛋白基因有关顺序为探针作分子杂交，可由RFLP对镰形红细胞贫血症作分子遗传诊断。内切酶MstⅡ识别CCTNAGG，正常p珠蛋白基因(CCT―GAG―GAG)产生1．15和0．20kb的片段。而HbS的β珠蛋白基因(CCT―GTG―GAG)失去了这个MstⅡ识别顺序，产生1．35kb片段(图7―8)。
(二)珠蛋白基因的结构及表达
血红蛋白四聚体是由两条α链和两条非α链组成。这些肽链被两个不同的基因簇编码。
α基因簇位于16pter-p13.2，包括2个α珠蛋白基因，1个ζ基因及2个假基因ψζ和ψα1。排列顺序是5’→ ζ→ψζ→ψα2→α1→α1→3’ (图，7-1)。总长度30kb, 其中2个α基因之间相距3.7kb，ζ和ψζ基因之间相距12 kb。每一个α珠蛋白基因有3个外显子和2个内含子，即IVS1和IVS2，长度分别是95 kb和125 kb，插入到外显子1、2和2、3之间（第31、32以及第99与100密码子之间）（图，7-1）。
大多数α珠蛋白生成障碍性贫血基因是缺失一个α珠蛋白基因，是不等交换的结果。这是因为串联重复基因(tandemly repeated genes)易于在减数分裂时发生非同源配对而发生不等交换。在1条染色体上只有l份的基因，其缺失是少见的，只占突变的大约1％～5％。β珠蛋白生成障碍性贫血基因大约只有l％是由于缺失或重排。
至成人有三种血红蛋白：
Hb A: α2β2, 98%
Hb A2: α2δ2, 2%
Hb F: α2γ2, 微量
二、血红蛋白变异体与血红蛋白病
(一)血红蛋白变异体
自从1949年Pauling发现镰形细胞血红蛋白HbS以来，已由溶血性贫血、红细胞增多或青紫患者及群体电泳筛查发现400多种遗传性血红蛋白结构异常。这些血红蛋白变异体多半有电荷的改变，因而有不同的电泳迁移速度。图7―5是HbA、HbS和HbC的电泳结果。血红蛋白的分子结构可以缩写表示，如将HbA写成 ，将HbF写成 。在异常血红蛋白，则写出其异常肽链名称，并标明取代氨基酸的位置，如HbS可写成 或 。
1.单个碱基置换 大多数血红蛋白结构异常是由于肽链中单个氨基酸残基为另一个氨基酸残基所取代，其原因是相应的遗传密码发生了单个碱基转换或颠换，如HbGChinese(α20谷→谷胺)是由于G→C，HbS(β6谷→缬)是由于A→U。在珠蛋白肽链基因的终止密码(UAA、UAG或UGA)发生碱基置换而成为可读密码时，则肽链将延长直至下一个终止密码。如正常α链有141个氨基酸残基，而HbConstant Spring的α链延长到172个残基。那是因为第142个密码子UAA(终止)一CAA(谷胺)，肽链继续合成到第173处UAA(终止)之前。