α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
癌细胞葡萄糖代谢重编程的分子基础
癌细胞葡萄糖代谢重编程的分子基础赵世光【摘要】代谢的重编程是癌细胞的基本特征之一，其中葡萄糖代谢方式和途径的改变对癌症的发生和发展至关重要。
即使在氧气足够充足的情况下，快速增殖的癌细胞生长所需的能量主要由糖酵解而非氧化磷酸化提供，癌细胞这种特殊的糖代谢现象被称为Warburg效应。
这种特有的能量获取方式已在多种癌细胞中得到验证，以癌细胞对葡萄糖高摄取率和利用增加为原理的18F-FDG PET/CT显像已广泛应用于临床的癌症诊断。
但癌细胞为何利用有氧酵解获取能量以及有氧酵解进行的分子基础目前尚不明确，本文围绕调控癌细胞糖酵解进程中的直接调控酶、癌基因及致癌代谢小分子进行分析和综述。
%Cancer metabolic reprogramming is among the basic characteristics of cancer cells. Changes in glucose metabolism are essential for carcinogenesis and cancer development. Previous study indicated that energy is acquired mainly via glycolysis rather than oxidative phosphorylation in the presence of sufficient oxygen levels to promote the rapid proliferation of cells, such as cancer cells. This phenomenon is called the"Warburg effect."Furthermore, this unique approach of energy production in cancer cells has been validated in various types of cancer cells. On the basis of the characteristics of cancer cells with high glucose uptake and utilization, cli-nicians and medical practitioners extensively apply 18-fludeoxyglucose positron emission tomography in clinical diagnosis. Tumor cells undergo aerobic glycolysis to produce energy, but this metabolic pathway is poorly efficient;the molecular basis of aerobic glycol-ysis and the reason for these cells toundergo this metabolic pathway also remain unclear. In this article, glycolysis-related processes, in-cluding enzyme, oncogene, and oncometabolite regulation, in cancer cells are summarized.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】5页(P611-615)【关键词】癌;葡萄糖代谢;Warburg效应【作者】赵世光【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科哈尔滨市150001【正文语种】中文赵世光教授，主任医师，博士生导师，现任哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科主任，黑龙江省高校神经外科重点实验室主任，国家临床重点专科建设项目负责人；兼任中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，中国康复医学会创伤康复专业委员会副主任委员，中国神经科学学会神经创伤与修复分会副主任委员。
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)008【摘要】异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环重要的代谢酶.近年来,在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中IDH 成为突变最频繁的肿瘤代谢基因.与其他基因的突变不同,该基因突变后获得的新功能可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)产生肿瘤代谢物二羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2-HG).而细胞中升高的D-2-HG可直接通过遗传表观调控、细胞信号转导、骨髓微环境变化等方式影响骨髓细胞的分化和增殖,诱发AML.目前,新型的IDH2抑制剂AG-221和IDH1抑制剂已成为靶向治疗AML患者中IDH突变的临床一线药物.该文主要针对IDH突变及其突变特点、突变产生的代谢物对AML的形成机制、肿瘤代谢物的代谢通路以及IDH抑制剂的研究进展进行综述.【总页数】7页(P960-966)【作者】李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001【正文语种】中文【中图分类】R733.71【相关文献】1.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶1基因突变的生物信息学分析 [J], 周匡果;黄亮;周剑峰2.长链非编码RNA在急性髓细胞白血病发生发展中的作用及其机制研究进展 [J], 黄涵英;孙京男;刘相良;李薇3.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展 [J], 罗丽卿;彭振翼;司秀文4.NPM1、CEBPA、FLT3-ITD及c-kit基因突变在正常染色体核型的急性髓细胞白血病患者中的临床意义 [J], 余蕙君; 陈茜; 刘青; 周义文5.伴异柠檬酸脱氢酶1基因突变急性髓系白血病的临床特征及预后 [J], 罗丽卿;曹曰针;彭振翼因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
表观遗传异常在肿瘤发生发展中的研究进展
表观遗传异常在肿瘤发生发展中的研究进展陈青;代智;周俭【摘要】Tumor development is closely related to abnormal epigenetic changes. The 5 position of cytosine (5-mC) and RNA N6-methyladenosine (m-6-A), which exist in almost all organisms and highly conserved, are common and extremely important epigenetic change in the regulation of genomic stability, gene expression, differentiation, development and reproductive. The study has shown that aberrant epigenetic alterations, including DNA and RNA hypermethylated modification, played an important role in the invasion and metastasis of malignant tumor. However, it can be reversed by some dehydrogenase, such as ten-eleven translocation (TET) family and isocitrate dehydrogenase (IDH) which may convert 5-mC to 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC), and RNA demethylase obesity risk gene, fat mass and obesity-associated enzyme and ALKBH5 can reverse m-6-A of RNA. This paper reviews the biological characteristics and mechanisms of DNA and RNA methylation as well as their function in tumor development.%肿瘤的发生、发展与表观遗传异常改变密切相关，其中5-胞嘧啶碱基甲基化(5-mC)和RNA的N6-甲基腺苷（m-6-A）是常见并极其重要的表观改变，具有高度保守性，几乎存在于所有生物体中，参与调控基因组稳定和表达，在分化发育和生殖过程中起有重要作用。
骨髓增生异常综合征基因突变的研究进展
网络出版时间：202、-6-2219:56网络出版地址/ttps://CU nemCcms/demil/34.1273.R.50614222.1625.215.5tml骨髓增生异常综合征基因突变的研究进展丁宇斌、，唐玉凤2,唐旭东1摘要:骨髓增生异常综合征(myehdysplastic sypdrome,MDS)是一组具有遗传和临床异质性的克隆性造血干细胞疾病，特征为髓系造血细胞一系或多系发育异常、外周血细胞减少和急性髓系白血病(acute myeloid ledUemig,AML)转化风险增加。
驱动基因突变纳入MDS的预后积分系统中，对MDS的精确诊断和预后评估将产生深远的影响。
甲基化调控、组蛋白修饰、剪接体、转录因子等多种驱动基因突变与MDS疾病的发生、发展关系密切;线粒体DNA的突变，可能影响铁代谢和血红蛋白的合成以及先天免疫应答，日益成为MDS研究的热点和前沿问题。
该文现就MDS中多种驱动基因突变、线粒体DNA突变与疾病的发生、发展进行综述。
关键词:骨髓增生异常综合征;驱动基因突变;表观遗传学;线粒体；文献综述中图分类号:R551.3文献标志码:A文章编号：-2、-7395(2261)26-2178-04dol：-.13315/dU cjcep.6061.46.47骨髓增生异常综合征(myeloXysphstic sypdrome,MDS)是一组具有遗传和临床异质性的克隆性造血干细胞疾病，特征为髓系造血细胞一系或多系发育异常、无效造血,外周血细胞减少和急性髓系白血病(acuW myeloid hdUemT,AML)转化风险增加。
随着下一代测序(next-xenera/ox:quen-cmg,NGS)技术的推广和普及,驱动基因突变的分子学数据接受日期：2726-79-25基金项目：国家自然基金面上项目(8-738-)、国家中医药管理局中医药行业科研专项(261507071A5-作者单位：中国中医科学院西苑医院、血液科、6检验科，北京-0751作者简介：丁宇斌，男，博士研究生，医师。
异柠檬酸脱氢酶在植物抗氧化胁迫中的作用
异柠檬酸脱氢酶在植物抗氧化胁迫中的作用郝兆丰;袁进成;刘颖慧【摘要】异柠檬酸脱氢酶( ICDH)是连接C-N代谢酶的关键,它催化三羧酸循环(TCA)中的异柠檬酸氧化脱羧形成α-酮戊二酸的可逆反应.ICDH的另一个重要功能是产生细胞质中的NADPH,NADPH在细胞中无处不在,介导许多氧化还原反应,并影响到几乎所有的代谢途径,涉及植物体内的活性氧( ROS)的生产和消耗,因此是传递胁迫信号的中转站.综述异柠檬酸脱氢酶在植物抗氧化胁迫中的作用,便于更好地理解ICDH在氧化胁迫中的信号传递和化学反应中所起的作用,为抗逆分子育种服务.【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2012(000)006【总页数】4页(P32-35)【关键词】异柠檬酸脱氢酶;氧化胁迫;NADPH;活性氧【作者】郝兆丰;袁进成;刘颖慧【作者单位】河北北方学院,张家口075000;河北北方学院,张家口075000;河北北方学院,张家口075000【正文语种】中文植物在自然界中常常受到诸多不利环境因素的影响，在逆境下植物自身会产生复杂的生物学响应来感知逆境胁迫信号，然后通过信号转导来调节细胞内抗逆相关蛋白的表达，进而调整自身的状态来适应不利环境。
研究植物抗胁迫相关蛋白的理化性质及生物学功能，认识抗胁迫蛋白的作用机理，筛选重要的抗性相关蛋白，对认识植物的抗逆机理以及指导植物抗胁迫品种的选择和培育等都有重要的意义［1］。
异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，ICDH）是植物中的一个较重要的酶，是三羧酸循环中比较重要的和有调控意义的限速酶。
该酶的结构和定位，以及在TCA循环中的作用已有较多的研究报道。
但是，近期越来越多的研究发现，它在应答多种逆境胁迫中起重要作用，由此也引发了人们对其在抗氧化胁迫反应作用的高度重视。
C-N循环在植物的生长和发育中起重要的作用，在植物中，无机氮的同化开始于从C新陈代谢产生的碳化合物，而异柠檬酸脱氢酶是连接C-N代谢关键的酶，它催化异柠檬酸氧化脱羧形成α-酮戊二酸（2-OG）的可逆反应。
新型抗癌药挑战癌王：控制率62﹪
新型抗癌药挑战癌王：控制率62﹪病友和医生们常说胰腺癌是万癌之王，因为晚期胰腺癌平均生存期只有1年左右，5年生存率低于5%。
然而，有一种癌症比胰腺癌还要恶性，那就是胆管癌，而且截至目前依然缺乏有效的靶向药或免疫治疗新药。
最近科学家发现了一个有趣的酶，和胆管癌有关，还研发了一款不错的新药。
异柠檬酸脱氢酶(IDH，Isocitrate Dehydrogenase)是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。
人类的IDH1、IDH2分别存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，主要以同源二聚体形成存在，共同构成具有活性中心的酶——一句话，这是一种和正常细胞吃喝拉撒密切相关的、功能重要的酶；而癌细胞中，这种酶经常发生变异。
突变后的IDH可以催化α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG)，因结构相似，2-HG可能竞争性抑制α-KG，进而改变依赖α-KG的双加氧酶，包括组蛋白、DNA去甲基化酶等，从而影响细胞的表观遗传状态促癌——IDH变异以后，会合成一个和正常的产物（α-KG）很类似的变异的蛋白质(2-HG)，这个坏蛋会促进癌症的发生：IDH1/IDH2的突变，最早发现于成人多形胶质母细胞瘤患者中，后陆续发现存在于急性白血病、软骨肉瘤、胆管癌、肺癌等中。
在胆管癌中，IDH1/IDH2突变相对特异性的出现在肝内胆管细胞癌。
已经在25%(3/12)的肝内胆管细胞癌中检测到IDH1基因的突变，而肝外胆管细胞癌和胆囊癌中均未发现。
而且IDH1/IDH2基因突变的频率远高于其他基因（如ALT1/KRAS/NRAS/BRAF)在肝内胆管癌的突变率，提示IDH1/IDH2突变可以作为肝内胆管癌潜在的治疗靶点。
目前已经研发出来的IDH抑制剂包括：IDH1抑制剂AG-120、IDH2抑制剂AG-221，其中AG120已经被FDA批准用于临床一期研究。
之前AG-120在急性白血病中的小规模临床一期试验中表现出色。
肿瘤相关基因
1、ABL1全名：Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1。
ABL1基因位于第9号染色体上；临床作用：当BRA基因与ABL1基因型成BRA-ABL1融合基因的时候，新的BRA-ABL1融合蛋白就会使细胞的增生脱离细胞因子的控制，细胞癌化；BRA-ABL1融合基因是慢性粒细胞性白血病的一个重要病因；治疗药物：依马替尼（Imatinib mesylate）是针对BRA-ABL1融合基因的抑制剂，也是治疗此种癌症的靶向治疗药物；2、AKT1全名：RAC-alpha serine/threonine-protein kinase。
位于第14号染色体上。
AKT1是细胞分裂、生长的正调控元件。
AKT1可以抑制细胞的凋亡，促进细胞生长在横纹肌实体瘤中有发现AKT1过表达；抑制剂：Selleck公司出品的“MK-2206 2HCl”是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂。
3、ALK全名：Anaplastic lymphoma kinase，位于2号染色体上；功能：ALK在神经发育过程中起重要作用，是正调控元件；与肿瘤的关系：EML4-ALK融合基因占非小细胞肺癌中的3~5%，EML4有一个强启动子，与ALK融合之后，EML4-ALK基因的表达水平大幅升高，ALK酶活性也大幅升高。
抑制剂，克唑替尼（crizotinib）是针对ALK的抑制剂，对ALK融合基因导致的肺癌有良好疗效；4、APC全名：Adenomatous polyposis coli，位于5号染色体长臂；APC基因是一个肿瘤抑制基因，主要通过调节其下游的β-catenin发挥作用；APC的失活突变（缺失、截断、无义点突变）会导致细胞分裂的失控，带有APC突变的人，在40岁左右发生结直肠癌的可能性大幅升高；5、ATM全名：Ataxia telangiectasia mutated，位于11号染色体；ATM基因是一个肿瘤抑制基因，主要在DNA双链受到损伤的时候，阻止细胞进入分裂周期而起作用；ATM失活与多种白血病、淋巴瘤相关；6、BRAFBRAF基因编码B-raf蛋白，是一个激酶，位于7号染色体上；BRAF蛋白激活后导致MEK/ERK的激活，使细胞不进入凋亡程序；BRAF蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化。
异柠檬酸脱氢酶突变和神经胶质瘤
异柠檬酸脱氢酶突变和神经胶质瘤李银;王启琼;张兴梅【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2012(000)005【摘要】异柠檬酸脱氢酶(IDHs)单密码子发生的突变与胶质瘤的发生发展密切相关。
目前认为IDHs 的突变使其原有的酶活性丧失，但却能将α-酮戊二酸(α-KG)转变为双加氧酶抑制剂——2-羟戊二酸(2-HG)，导致 HIF-1α的表达增加和全基因组表观遗传学的改变，从而诱导神经胶质瘤的发生。
自2008年 IDH1突变在胶质瘤中被发现以来，对这种肿瘤相关代谢分子的突变研究越来越多。
本文综述近年来关于 IDHs 突变在胶质瘤的筛查、鉴别诊断、预后及治疗方面的研究进展。
【总页数】4页(P50-53)【作者】李银;王启琼;张兴梅【作者单位】南方医科大学第一临床医学院,广东,广州510515;南方医科大学第一临床医学院,广东,广州510515;南方医科大学基础医学院神经生物学教研室,广东,广州510515【正文语种】中文【相关文献】1.单核细胞与淋巴细胞比值对神经胶质瘤临床预后及异柠檬酸脱氢酶基因1突变的影响 [J], 张立志;刘平;吉慧军;李守春;张志文2.软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展 [J], 王睿峰;郭卫3.伴异柠檬酸脱氢酶1基因突变急性髓系白血病的临床特征及预后 [J], 罗丽卿;曹曰针;彭振翼4.脑胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2基因突变与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子区甲基化的相关性研究 [J], 林华亮;郑泽洲;郑伟杰5.全自动免疫组化法与一代测序技术在检测人脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶1突变中的应用价值比较 [J], 林俐;朱祥风;付萍;王秋实;肖华亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅脑肿瘤的50%-60%，在WHOⅡ-Ⅲ级胶质瘤（包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的共同检测中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变率在70%以上。
在胶质母细胞瘤患者中，IDH1突变在继发性肿瘤中的发生率为70%-80%，而在原发性肿瘤中发生率较低，仅不到10%。
WHOI级毛细胞型星形细胞瘤中没有检测到任何IDH1突变，间接提示这些肿瘤可能通过不同的机制发展而来。
最近的基因组研究表明IDH1基因突变胶质瘤显示出更好的临床预后。
突变的IDH1诱导2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累从而影响表观遗传学和肿瘤发生。
IDH1突变意味着胶质瘤的不同治疗策略。
因此，临床上识别IDH1突变对胶质瘤的治疗具有重要意义。
笔者就胶质瘤IDH1基因型诊断研究进展予以综述。
1.DNA测序、免疫组化目前突变检测多采用对聚合酶链反应（PCR）产物进行DNA测序直接检测，或采用特异性等位基因探针进行定量PCR，可以检测出很大比例的突变。
免疫组化染色和测序技术已广泛应用于术后IDH1突变的检测。
Agarwal等研究了免疫组化及测序检测的50个胶质瘤标本冷冻组织中IDH1突变（第4外显子密码子132）的一致性。
免疫组化使用IDH1-R132H突变特异性抗体（DIA-H09），发现两种方法有88%的一致性。
免疫组化检测到30个IDH1-R132H突变，测序检测到24个IDH1-R132H突变。
免疫组化是一种更好的方法，在6个不同的结果中，重复测序3个样本没有检测到任何突变，另外3个样本有R132L突变。
相比之下，免疫组化检测的突变样本中，约45%的肿瘤细胞不同部位的免疫染色存在差异。
2.磁共振波谱成像（MRS）IDH1/2突变的肿瘤细胞会积累IDH突变代谢产物2-HG，术前无创检测2-HG提示肿瘤的IDH1/2突变，有助于制定手术计划。
因此，MRS被认为是一种有价值的技术，有研究表明MRS能够检出2-HG的存在，但是研究所使用的技术并不能在临床中常规应用。
脑胶质瘤分子诊断系列（一）：IDH基因
脑胶质瘤分⼦诊断系列（⼀）：IDH基因⾃2008年研究者发现脑胶质瘤中存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变后，⼈们对脑胶质瘤的⽣成和神经肿瘤学的理解发⽣了根本性的变化。
⼈们普遍认为IDH1和IDH2的基因突变是许多神经胶质瘤发展的起始事件，并且它们的存在决定了在脑胶质瘤中的特定途径致癌进展和有利的临床⾏为。
IDH是存在于糖代谢中的重要蛋⽩。
它催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊⼆酸（α-KG），在此过程中产⽣NADH或NADPH。
α-KG是控制组蛋⽩修饰的多种双加氧酶的底物，它在调节⾕氨酸⽣成和细胞对氧化和能量应激的反应中起重要作⽤。
IDH突变导致D-2-羟基戊⼆酸（D-2-HG）的异常产⽣和积累，导致细胞能量学和甲基化组改变。
具体信号通路如下图所⽰：IDH基因家族中有三种异构酶，分别是：IDH1,IDH2和IDH3。
其中IDH1在脑胶质瘤中的突变率最⾼在90%以上，且IDH1的突变是点突变，突变的位置⼏乎都是132位的精氨酸（R）,该位点的突变类型和频率如下表。
值得⼀提的是IDH2突变率低⼩于5%，⽽⽬前还没有发现IDH3基因的突变。
IDH1和IDH2的基因突变拥有四个⽣化性质：第⼀，IDH1和IDH2主要是体细胞基因的突变；第⼆，肿瘤中的IDH突变通常是杂合形式的突变；IDH在肿瘤中的点突变主要是发⽣在酶活性结构域中；第四，在⼤多数情况下，IDH突变以互斥的⽅式发⽣。
IDH1和IDH2基因突变有三个临床特性：它们的突变发⽣在特点的肿瘤中；在脑胶质瘤中，IDH1和IDH2基因突变发⽣在⼆级和三级的少突胶质细胞瘤和星型胶质细胞瘤以及继发性的胶质母细胞瘤中，但在原发性的胶质母细胞中不存在IDH的突变。
IDH1/2的基因突变发⽣在肿瘤形成的早期；最有意义的临床特性是在脑胶质瘤中具有IDH1或者IDH2的患者表现出更好的预后。
在脑胶质瘤中IDH已经被列⼊NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分⼦分型的重要分⼦指标。
Plus深读IDH突变在肿瘤中的生物学作用和治疗潜力
Plus深读IDH突变在肿瘤中的⽣物学作⽤和治疗潜⼒原⽂链接：前⾔异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）中的热点突变可以发⽣在各种⾻髓恶性肿瘤和实体瘤中。
IDH突变体蛋⽩获得新型酶活性，产⽣D-2-羟基戊⼆酸，从⽽通过竞争性抑制参与组蛋⽩和DNA去甲基化的α-酮戊⼆酸依赖的双加氧酶，来阻断细胞分化。
⽬前，已经开发出针对IDH1和IDH2突变的⼩分⼦抑制剂，并正在进⾏临床前研究和临床研究。
Duke⼤学的阎海教授在⼗年前率先确认了IDH1突变在胶质瘤中的作⽤，⽬前IDH1检测已经成为胶质瘤诊断的必要检测位点。
最近，阎海教授等⼈对IDH突变的靶向治疗进⾏了概述，发表在最新的《Cancer Cell》上。
正⽂异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变⾸次在⼀例结肠直肠癌中被发现。
最新的研究已经证实IDH1和IDH2中的热点突变经常发⽣在⼈类多种肿瘤中，包括恶性神经胶质瘤，急性髓细胞性⽩⾎病（AML），肝内胆管癌，软⾻⾁瘤和甲状腺癌等。
IDH突变在前列腺肿瘤，副神经节瘤和⿊⾊素瘤中很少发⽣。
野⽣型IDH1和IDH2是催化异柠檬酸氧化脱羧⽣成α-酮戊⼆酸（aKG）和⼆氧化碳的重要代谢酶。
IDH1定位于过氧化物酶体和胞质溶胶，⽽IDH2定位于线粒体。
与肿瘤发⽣相关的IDH1和IDH2突变⼏乎全部发⽣在酶活性位点的精氨酸残基上。
IDH1 Arg132密码⼦中的错义突变导致单个氨基酸被取代。
其中，最常见的是组氨酸（IDH1R132H）。
IDH1 / 2活性位点常见功能是催化aKG转化为D-2-羟基戊⼆酸（D2HG）。
在正常⽣理条件下，由于内源性D2HG脱氢酶的作⽤，细胞D2HG积累受到限制，内源性D2HG脱氢酶催化D2HG转化为αKG。
然⽽， IDH突变体产⽣的新活性会导致D2HG在细胞内累积⾄超⽣理⽔平。
在患有IDH突变AML患者的⾎清中和在IDH突变型胶质瘤患者中可以检测到D2HG浓度升⾼。
由于在正常组织中D2HG的低表达和在IDH突变的情况下持续有D2HG上调，肿瘤组织中D2HG⽔平可以提供⽤于⾮侵⼊性检测患者是否存在IDH突变。
软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展
Chin J Bone Joint Surg，Feb.2021，Vol.14，No.2《中华骨与关节外科杂志》2021年2月第14卷第2期软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展王睿峰郭卫*（北京大学人民医院骨肿瘤科，北京100044）【摘要】软骨肿瘤是常见的原发性骨肿瘤，根据频发或特异的驱动基因变异可以对软骨肿瘤进行分子分型，从而更精准地指导临床诊疗。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一类代谢酶家族，广泛参与糖代谢、氨基酸代谢和脂类代谢过程。
IDH1/IDH2突变后的代谢产物能够导致基因过甲基化和组蛋白修饰改变，进而诱发肿瘤。
既往研究显示，良性和恶性软骨肿瘤中均存在一定比例的IDH1/IDH2突变，突变率约为51.4%，其中最常见的突变类型是IDH1R132C，其他常见突变包括IDH1R132G、IDH1R132H、IDH2R172G等。
目前，IDH1/IDH2突变与软骨肿瘤预后之间的关系仍有待进一步研究。
IDH突变靶向治疗可能是软骨肉瘤的新型治疗方法，多个IDH1/IDH2突变抑制剂正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。
本文旨在介绍近年来IDH基因突变与软骨肿瘤间关系的研究进展。
【关键词】软骨肿瘤；异柠檬酸脱氢酶；基因突变；靶向治疗Research progress of isocitrate dehydrogenase(IDH)genetic mutations in cartilage tumorsWANG Ruifeng,GUO Wei*(Musculoskeletal Tumor Center,Peking University People's Hospital,Beijing100044,China)【Abstract】Cartilage tumor is a kind of common primary bone tumor.Cartilage tumors can be classified in molecular level ac⁃cording to frequent or recurrent mutations in driver genes,which can expedite development of the diagnostic and therapeutic strategies.Isocitrate dehydrogenase(IDH)is a metabolic enzyme family extensively involved in glucose,amino acid and lipid metabolism.Mutated IDH1/IDH2can lead to gene hypermethylation and histone modification,which can further lead to onco⁃genesis.Recent researches indicated that mutation rates of IDH1/IDH2in benign and malignant cartilage tumors were51.4%.Most common mutation was IDH1R132C,followed by IDH1R132G、IDH1R132H、IDH2R172G.The relationship between cartilage tumors and IDH1/IDH2genetic mutations requires further investigation.IDH mutations targeted therapy may be a new treatment for chondrosarcoma.Several IDH1/IDH2mutation inhibitors are in phase I/II clinical trials.The purpose of this article is to report the research progress of the relationship between IDH genetic mutations and cartilage tumors.【Key words】Cartilage Tumors;Isocitrate Dehydrogenase;Genetic Mutation;Targeted Therapy细胞的恶性转化是基因突变、表观遗传学改变、转录后异常等一系列事件所引起的复杂而多层次的过程。
idh异柠檬酸脱氢酶
IDH（异柠檬酸脱氢酶）是一类存在于多种生物体内的酶，它们在细胞的代谢过程中扮演着重要角色，尤其是在三羧酸循环（TCA循环，又称克雷布斯循环）中。
IDH有三种亚型：IDH1、IDH2和IDH3，它们分别位于细胞质、线粒体和线粒体中。
IDH的主要功能是催化异柠檬酸（isocitrate）转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG），并在此过程中还原NADP+至NADPH。
这个反应对于维持细胞内的氧化还原平衡以及合成脂肪酸、胆固醇和核酸等生物大分子是必不可少的。
在某些病理状态下，如急性髓细胞性白血病（AML）和某些脑肿瘤中，IDH的基因可能发生突变，导致酶的催化活性改变。
突变的IDH酶失去正常的催化功能，不能有效地将异柠檬酸转化为α-KG，反而获得了一种异常的催化活性，能够将α-KG还原成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。
2-HG是一种致癌代谢物，能够抑制α-KG依赖性的多种酶，包括某些去甲基化酶和组蛋白修饰酶，从而导致表观遗传调控的改变和肿瘤的形成。
针对IDH突变的靶向治疗策略已经开发出来，例如IDH1抑制剂ivosidenib（商品名TIBSOVO）和IDH2抑制剂enasidenib（商品名IDHIFA）。
这些药物能够选择性抑制突变的IDH酶活性，减少2-HG的产生，恢复正常的细胞代谢和抑制肿瘤生长。
《α-酮戊二酸调控甲基化修饰在克隆牛胎盘中的作用研究》范文
《α-酮戊二酸调控甲基化修饰在克隆牛胎盘中的作用研究》篇一一、引言随着生物技术的飞速发展，克隆技术作为其中的重要一环，已广泛应用于畜牧业。
克隆牛的繁殖过程中，胎盘的发育与功能正常与否直接关系到胚胎的存活和生长。
近年来，研究发现α-酮戊二酸（α-KG）在细胞代谢和表观遗传调控中起着重要作用。
本文将探讨α-酮戊二酸如何通过调控甲基化修饰来影响克隆牛胎盘的作用机制。
二、α-酮戊二酸及其与甲基化修饰的关系α-酮戊二酸是一种重要的代谢中间产物，在三羧酸循环中扮演着关键角色。
它不仅参与能量代谢，还与多种生物活性分子的合成密切相关。
在表观遗传学领域，甲基化修饰是一种重要的调控方式，涉及到基因表达、细胞分化等多个生物学过程。
研究表明，α-酮戊二酸能够影响甲基化修饰的过程，从而对基因表达和细胞功能产生深远影响。
三、克隆牛胎盘的发育与功能克隆牛的胎盘发育与功能对于胚胎的存活和生长至关重要。
胎盘作为母体与胚胎之间的桥梁，不仅提供营养和氧气，还排除代谢废物。
因此，胎盘的发育异常可能导致胚胎死亡或生长受限。
近年来，越来越多的研究表明，甲基化修饰在胎盘发育和功能中发挥着重要作用。
四、α-酮戊二酸调控甲基化修饰在克隆牛胎盘中的作用研究表明，α-酮戊二酸能够通过影响甲基化修饰的过程来调控基因表达。
在克隆牛的胎盘中，α-酮戊二酸可能通过影响相关酶的活性或表达来调节甲基化程度。
这种调节作用可能对胎盘的发育和功能产生重要影响。
具体而言，α-酮戊二酸可能通过调控特定基因的甲基化状态来影响胎盘的生长、分化和功能。
例如，某些关键基因的甲基化程度增加可能导致胎盘发育异常或功能下降。
五、研究方法为了深入研究α-酮戊二酸调控甲基化修饰在克隆牛胎盘中的作用，我们可以采用以下方法：1. 检测不同发育阶段克隆牛胎盘中α-酮戊二酸和甲基化修饰的水平；2. 分析α-酮戊二酸与甲基化修饰之间的关系；3. 通过基因敲除或过表达等技术，研究特定基因甲基化程度的变化对克隆牛胎盘发育和功能的影响；4. 利用生物信息学方法，分析α-酮戊二酸调控甲基化修饰的分子机制和信号通路。
异柠檬酸脱氢酶催化的反应
异柠檬酸脱氢酶催化的反应
异柠檬酸脱氢酶是一种酶，可以催化异柠檬酸（isocitrate）脱
氢为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）和CO2。
该反应是柠檬酸
循环中的一个关键步骤，也是三羧酸循环的一个重要反应。
异柠檬酸+ NAD+ + H2O → α-酮戊二酸 + NADH + CO2
该反应的详细机理如下：
1. 异柠檬酸首先与异柠檬酸脱氢酶结合，并使酶发生构象改变。
2. 酶促使异柠檬酸的羟基与酶中的一个脯氨酸残基形成酯结合。
3. 此时酶中的一个辅酶NAD+受体位点与异柠檬酸结合，将异柠檬酸的氢原子转移到NAD+上，生成NADH，并同时将柠
檬酸的羧基还原为羰基。
4. 随后，酶促使柠檬酸-酶复合物发生构象改变，羧基的羰基
被转移到酶中的一个组氨酸残基上，生成α-酮戊二酸。
5. 最后，酶中的组氨酸残基负责催化释放CO2，完成异柠檬
酸脱氢反应。
这个反应是一个氧化还原反应，通过异柠檬酸脱氢酶的催化，使得能量在异柠檬酸分子中的C-C键断裂，生成α-酮戊二酸
和CO2，释放出的能量被转移为在NADH中的化学能。
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Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，
HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过
HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
可以得出IDH1突变使酶的活性和协同作用降低。
根据文献可知IDH1酶正常时应该是同二聚体形式，我们猜想IDH1突变的分子与野生型形成了异二聚体，为了验证这一假说，作者在大肠杆菌中用组氨酸标记的野生型IDH1和用FLAG标记的突变型共表达，用第一镍树脂提纯异二聚体。
用凝胶过滤分离纯核野生，纯核突变和杂合突变。
我们观察到WT:R132H 异二聚体展示出4%的活性。
通常情况下，IDH1在催化过程中展示出3种不同的构象，我们的研究表明IDH1的突变影响了其构象的形成。
这说明IDH1突变影响了他与异柠檬酸的亲和力。
图2C说明降低了突变IDH1与异柠檬酸的协同作用。
（异柠檬酸盐浓度不同时同二聚体和异二聚体的最大反应速率不同）
作者的下一步研究是IDH1的催化活性降低是否影响α-KG的水平，作者应用RNA干扰使得U-87MG细胞中内生性IDH1水平降低，来测定α-KG的水平。
两种独立的短发卡RNA使得IDH1mRNA降低了75%，α-KG水平降低了50%。
IDH1突变的水平跟我们做的模型水平差不多。
我们可以得出IDH1突变引起α-KG剂量依赖性水平降低。
综上所述:IDH1突变与野生型形成了异二聚体，导致了胞内α-KG水平降低。
因为脯氨酰羟化酶需要α-KG，这种酶可以促进HIF-1α的降解。
我们假设IDH1的活性降低使得HIF-1α水平升高。
我们发现HIF-1α的水平在短发卡RNA 介导的IDH1下降的细胞中水平升高（图3A）。
同样的，野生型IDH1的过度表达使得HIF-1α蛋白水平降低。
（图3B）。
这些结果表明IDH1通过控制α-KG 水平来调节HIF-1α的水平。
为了验证这一假说，我们给细胞注射octyl-a-KG，一种可以转变为α-KG的物质。
我们发现octyl-a-KG抑制了HIF-1α的表达(图3C)。
我们因此可以得出IDH1活性降低可以α-KG水平降低，从而使得HIF-1α更具稳定性。
我们的下一步研究是IDH1酶活性的降低是否引起HIF-1α目的基因的表达升高。
HIF-1α是HIF-1中的重要组成部分，HIF-1是一个转录因子，它可以感受细胞氧水平，进而影响着糖代谢、血管生成等对肿瘤生长很重要的信号通路。
定量PCR扩增HIF-1α对应的3个目的基因：Glut1、VEGF、PGK1的mRNA，表明IDH1的水平降低引起HIF-1α目的基因的表达。
另外，IDH1的突变使得HIF-1α靶基因强烈的表达（图4A）。
草酰苹果酸裂解酶，一种IDH1的竞争性抑制剂，也可以诱导HIF-1α目的基因的表达（图4B）。
最后，我们来验证在人类脑胶质瘤细胞中IDH1突变是否与HIF-1α水平升高有关。
在收集的26例样本中，我们确定了8例含有R132H突变的肿瘤样本。
应用免疫组化，我们比较IDH1突变的有无与HIF-1α表达的关系。
我们发现8例含有R132H 突变的比12例未发现突变的细胞有更强的HIF-1α表达。
在IDH1突变的肿瘤中，28.1%+-6.7%的细胞HIF-1α染色阳性，然而野生型IDH1肿瘤细胞中，只有
15.8%+-3.5%细胞染色阳性（p<0.001)(图4C)。
IDH1突变的肿瘤也发现和没有IDH1突变的肿瘤细胞比较，在VEGF水平也有相似之处。
总而言之，我们发现IDH1的功能更像是抑癌基因而非致癌基因。
其突变与野生型形成异二聚体而影响其功能。
IDH1与HIF-1α之间的联系提出了一个崭新的课题：即突变引起代谢酶改变通过刺激HIF-1α传导通路而导致肿瘤发生。
我们发现的KG衍生物水平可以使得HIF-1α水平减低，说明α-KG类似物可以作为IDH1突变的胶质瘤的治疗方法。