前药和生物利用度控制

这个方法已用于阿司匹林 、吲哚普辛和萘普生等药物 。它们 的口服活性曲线表明 ,这些前药有生物活性 ,对胃的刺激显 著减轻 。 5 糖作为载体的前药
AZT为抗逆病毒药物 。Henin 及 Namane 等[7] 分别将糖 ( D2葡萄糖 , D2甘露糖或乙基甘露吡喃糖苷) 引入 AZT ,发现 这些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在脑中产生高浓度
双 (酰氧苄基)2核苷酸
核苷芳基氨基磷酸酯
氨基酸氨基磷酸酯二酯
环水杨醇核苷酸
4 甘油酯类 ( Glyceride) 的亲脂前药 4. 1 有利于体内传输
L2多巴口服给药后 ,由于它的多变及很强的循环前清 除 ,难以获得可重现的血药水平曲线 。而且 , L2多巴在周围 组织即转变为多巴胺和其它代谢物 ,造成口服 L2多巴治疗所 特有的不良反应 。
E1 : L2γ谷氨酰转胺酶 ; 图 4 氨基酸作为载体的前药的靶向传输特点 结果表明 ,双 (酰胺) MTX 前药进入模拟膜双分子层的方式与 MTX 不同 ,前者是被动扩散 ,后者是通过还原叶酸载体 (RFC) 系统 。构效关系表明 ,在这些前药中 ,MTX14 活性最高 ;烃链 的碳原子数以 10～14 为宜 。烃链太长的前药与生物膜双层 结构发生结合 ,反而阻碍药物进入细胞 。
suleptanate) [11]
避开某些限制步骤 ,能使已知核苷类似物固有的生物学效应
甲泼尼龙用于治疗休克 、炎症和急性哮喘发作 ,它作为 得到更大的发挥 ,这对抗病毒活性的改进往往胜过合成新的
图 2 核苷类似物 (N) 及前核苷酸 (Pro2NMP) 活化的机制
图 3 双 (Poc)2核苷酸及其酯酶催化降解途径 双 (POC)2核苷酸在人体外周血淋巴细胞和树枝状 T2细
胞共培养系统中 ,其活性分别比 PMPA 高 35 及 16 倍 ,在完全 抑制病毒复制的浓度下无毒性 。
许多研究表明 ,适宜的核苷酸前药必须满足 2 个条件 : ①必须有足够的亲脂性 ,使它能被动扩散进入细胞膜或通过 血脑屏障 ; ②它能经历水解或酶解后传输核苷 ,释出无毒性 的遮蔽分子 。除上述前药外 ,还出现了以下各种不同类型的 前核苷酸 。
R = SCH2CH2OH :双[ S2(羟乙基硫醚基) 222硫乙基 ]2核苷酸 R = C(O)2t2Bt 双 (S2酰基222硫乙基)2核苷酸
的 4000 倍) ,高稳定性 (pH 8. 6～12) ,体内安全 ,在磷酯酶作 用下很容易转化为苯妥英 。在动物和人体内的药动学和药 效学表明 ,注射给药后定量释放苯妥英 ,其安全性比苯妥英 钠大得多 。肌注磷苯妥英 ,其苯妥英的血浆水平与静注可 比 ,这使不能静注给药患者可采用肌注给药 。磷苯妥英已被 美国 FDA 批准上市 。
一个分子可以通过它的最佳结构构型和理化性质在靶 部位引起期望的疗效 ;但是 ,这个分子未必具有被传输至最 终作用点的分子形式和性质[1] 。它的结构仍然需要优化 。 前药设计能优化药物的传输 ,它可用于已证明体外有效的候 选药物 ,也可用于尚有各种不足的现有药物 。通过衍生化 , 保持母体药物的基本特征 ,同时改善它们的传输性质 ,由此 提高药物的总体效果 。因而 ,前药设计优化药物的传输是一 个重要的研究领域 。本文用实例介绍近 4 年来前药的研究 进展 ,它们都与天然物有关 ,其前药设计以作用机制为基础 , 并取得了很好的效果 。 1 前核苷酸 ( Pro2nucleotides) [2]
这种方法还可用于非甾抗炎药萘普生和降血脂药等 。
抗高血压药福辛普利 (fosinopril) 是磷化物类前药的例 子。
福辛普利拉 (Fosinoprilat) 是一种血管紧张素转化酶抑制 剂 ,它的口服活性很低 ,生物利用度 < 5 %。福辛普利是它的 前药 ,它具有酰氧烷基的结构 ,使药物具亲脂性 ,易口服吸 收 ,口服生物利用度为 32 %～36 % ,在体内释出福辛普利拉 。
苯妥英结晶析出 。磷苯妥英具高水溶性 (是苯妥英钠水溶性 的 AZT5′2磷酸酯 ,而 AZT 给药后在 CNS 中检测不到 AZT5′2磷
·8 ·
Chin Pharm J , 2001 January , Vol . 36 No. 1
中国药学杂志 2001 年 1 月第 36 卷第 1 期
甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激 。
3 磷酸作为载体的前药 磷苯妥英 (fosphenytoin) 是注射用苯妥英前药[4～5] 。苯妥
英具弱酸性 ,p Ka8. 3 ,难溶于水 (20～25μg·mL - 1) 。苯妥英钠 为一注射剂 ,但水溶液碱性强 ,pH 12 ,含 10 %乙醇和 40 %丙 二醇 。这种处方静注时不能稀释 ,或只能最小程度地稀释 , 出于急性安全考虑 ,注射时间较长 ,局部刺激一直是个问题 ; 肌注时 ,由于注射部位 pH 的变化和共溶剂的稀释 ,可能导致
甘草酸
例如 ,甘草酸为天然的前药 ,被真杆菌活化 ,产生抗炎作 用。
其它例子还有番泻苷和芦荟苷在双岐杆菌和真杆菌作 用下产生催泻作用 ;黄芩苷在细菌 β2糖苷酶作用下才能被吸 收。
以上例子表明 ,糖苷在不同的结构仔有不同的表现 。它 的这些性质可用于前药设计 ,糖作为载体的前药应得到密切 关注 。 6 氨基酸作为载体的前药
中国药学杂志 2001 年 1 月第 36 卷第 1 期
Chin Pharm J , 2001 January , Vol . 36 No. 1 ·7 ·
' 1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
它的棕榈酸二甘油酯前药[6] 能提高 L2多巴的生物利用 度 ,大鼠的实验表明 ,口服前药的血浆 AUC 值为 L2多巴 AUC 值的 2 倍 。它们脑摄取研究表明 ,服用前药 ,脑 L2多巴水平 缓慢增加 ,持续时间延长 ,脑 L2多巴/ 多巴胺比值更佳 。小鼠 的抗巴金森病试验支持这些药代动力学数据 ,药理作用的持 续时间延长 。
许多核苷类似物是抗肿瘤药或抗病毒药 。它们的化学 结构与天然 DNA 或 RNA 的核苷不同 ,即它们的碱基或糖基 经过必要的修饰 。这些修饰 ,使它们成为化疗药物 (图 1) 。 它们的作用机制是抑制逆转录酶或终止 DNA 链的合成 。这 些核苷本身没有活性 ,进入细胞后必须经 5′2三磷酸化才有 活性 。但是 ,它们与天然核苷的结构不同 ,对相应的酶而言 , 它们不是真正的底物 ,因而三磷酸化比较困难 ,这个障碍限 制了它们的活化和治疗效果 。如果将它们事先磷酸化 ,就能 绕开这个限制步骤 。然而这样的核苷酸 ,其极性太大 ,不易 穿过细胞膜或血脑屏障 。前核苷酸就是在磷酸部分再接上 一个可降解亲脂载体所得的前药 ,它们具有中性并可穿越膜 的特性 (图 2) 。
© 1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
酸酯 。
Kobashi[8]认为 ,糖苷是天然的前药 。绝大多数糖苷能够 抵御胃酸和消化酶的水解 ,并能通过上肠道 ,到达下肠道 。 在此过程中 ,糖苷不被吸收 Fra Baidu bibliotek下肠道存在数百种细菌 ,数以 千亿计的厌氧菌 。糖苷被下肠道厌氧菌的 β2糖苷酶水解成 配基 ,后者被缓慢吸收 ,持续呈现药理作用 。
3 - B = 胸腺嘧啶 ,X = N3 , Y= H(齐多夫定 ,AZT)
4 - B = 胸腺嘧啶 ,X = N3 , Y= P(O) O2- 2 (AZTMP) 5 - B = 腺嘌呤 ,X = Y= H(2′,3′2二去氧腺嘌呤 ,ddA) 6 - B = 腺嘌呤 ,X = H , Y= P(O) O2- 2 (ddAMP)
生物利用度控制是 21 世纪药物化学家在药物化学领域
n 前药
9 MTX10
11 MTX12
13 MTX14
15 MTX16
17 MTX18
关注的 4 个问题之一 。以作用机制和构效关系为基础的前 药设计 ,在生物利用度控制方面已经取得 了 可 喜 的 成 果 。
8 甲 泼 尼 龙 的 前 药 ———磺 庚 甲 泼 尼 龙 ( methylprednisolone Meier[12]在关于前核苷酸的论述中指出 ,设计一种传输机制 ,
4. 2 有利于靶向传输 苯丁酸氮芥是有效的口服抗淋巴瘤药物 。将它做成棕
榈酸甘油酯前药[6] ,以播散的淋巴白血病小鼠为模型 ,口服 前药小鼠的存活时间延长 。药代动力学研究表明 ,前药的淋 巴转运为给药剂量的 26 % ,而原药仅为 3. 4 %。
苯丁酸氮芥的棕榈酸甘油酯前药
4. 3 有利于减轻胃肠道的刺激
将 L2多巴的氨基用谷氨酸酰化 ,得到双重前药 γ2谷胺 酰2L2多巴[9] 。它先后被肾脏的 L2γ2谷氨酰转肽酶及 L2氨基 酸脱羧酶活化得多巴胺 ,这两个酶在肾脏有较高活性 ,其结 果是多巴胺在肾脏积累并在肾脏 (响应部位) 施加治疗作用 (如肾血管扩张) ,而对非响应部位则无作用 ,即不改变全身 其它部位的血压 。研究表明 ,服用相同剂量的双重前药γ2谷 胺酰2L2多巴和单一前药 L2多巴 ,前者肾脏多巴胺水平比后 者多 5 倍 。这种前药属部位专一前药 ,具有靶向传输的特点 (图 4) 。
这些结果有助于药物与生物膜之间相互作用的了解和 非耐药 MTX 类药物的开发 。
E2 :L2氨基酸脱酸酶
磺庚甲泼尼龙为甲泼尼龙的水溶性前药 ,它克服了上述 缺点 ,在溶液中稳定 ,静注给药后 ,在体内酶的作用下释出甲 泼尼龙 ,特别适用于治疗急性支气管痉挛 。该药的开发成功 说明 ,老药的前药开发具有广阔的前景 。
·综 述·
前药和生物利用度控制
李安良1 ,王新红2 ,李正香1 (北京大学药学院 ,北京 100083 ;2. 加拿大奥贝泰克制药有限公司 ,北京 100020)
摘要 :目的 用前药设计方法优化药物的传输是一个重要的研究领域 。它可用于已证明体外有效的候选药巷 ,也可用于尚有 各种不足的现有药物 。通过衍生化 ,保持母体物的基本特征 ,同时改善它们的传输性质 ,由此提高药物的总体效果 。方法 综述了近 4 年来 8 个方苗 ,以作用机制和构效关系为基础设计前药 ,以此控制药物的生物利用度 。结果与结论 根据我国国 情 ,前药设计是一条更易推出新药的途径 。 关键词 :前药 ;药物传输 ;生物利用度控制 中图分类号 :R97 文献标识码 :A 文章编号 :1001 - 2494 (2001) 01 - 0007 - 04
1 - Y= H: (2′,3′2去氧22′,3′2二去氢胸苷 ,d4T) 2 - Y= P(O) O2- 2 (d4TMP)
异丙氧羰酰氧甲基 ( POC) 酯化 ,得双 ( POC)2核苷酸 。后者容 易进入人体细胞 ,经代谢释出 PMPA (图 3) 。这表明双 (POC)2 核苷酸是 PMPA 的膜穿透形式 。
图 1 核苷及核苷酸作为抗病毒和抗肿瘤药物的例子
双 (新戊酰氧甲基)2核苷酸 2 磷酸酯 、膦酸化物和膦化物类的前药
上述前核苷酸是磷酸酯类前药最好的例子 。除磷酸酯
以抗艾滋病药 PMPA 为例 ,将 PMPA 的磷酸部分用两个 类前药外 ,还有膦酸化物和膦化物类前药[3] 。这几类前药用
于克服药物的传输障碍 。它们的结构类型如下 。
磺胺甲2 唑的 N2酰基2γ2谷胺酰前药也有这种特征 。 7 甲氨蝶呤 (MTX) 的前药2αγ, 2双 (酰胺) MTX
典型的二氢叶酸还原酶抑制剂 MTX 存在着抗瘤谱窄 , 急 、慢性毒性和细胞耐药性等缺点 。其耐药性与药物进入细 胞不足有很大关系 。
Puglisi 等[10]合成了一系列亲脂性较强的 MTX 双 (酰胺) 前药 。研究了药物与模拟膜的相互作用及它们抗肿瘤活性 。