中医药逆转心肌纤维化的研究进展

１．ＯＩ．０２５
万方数据
生垦绳延！垒查萱区堂苤盍垫！！生！旦筮！鲞筮！翅曼蝤翌』曼亟鱼旦！！鲤￡垒型ｉ！！！竺丛盟，丛！篓ｈ，垫！！：！丛：≥：壁！：！
肥厚作用的同时，能明显改善ＳＨＲ大鼠心肌纤维 化。其减缓心肌纤维化进程、促进左室肥厚逆转方 面显示出优于西药的趋势。 １．１．６复方鳖甲软肝片布伦等１８１采用软坚散结法 观察复方鳖甲软肝片对ＳＨＲ大鼠心肌纤维化的抑 制作用。结果发现，复方鳖甲软肝方无明湿降压、逆 转左室肥厚等功能，但可能通过影响肾素血管紧张 素一醛固酮系统的机制，抑制心肌纤维化。 １．２以压力超负荷大鼠做为心肌纤维化模型的研究 １．２．１川穹嗪任海玲等‘９＋观察中药川穹嗪对压力 超负荷大鼠心肌纤维化动态改变的影响。采用缩窄 腹主动脉造成压力超负荷大鼠心肌纤维化模型。结 果表明，川穹嗪可减缓压力超负荷大鼠心肌胶原的 沉积，保护心脏的作用机制，与川穹嗪的钙离子拮抗 特性有关。 １．２．２鹿角方蔡辉等【ｌｏ－ｎ］采用调补阴阳、温肾强 心方鹿角方，观察其逆转充血性心力衰竭大鼠心肌 纤维化的机理研究。建立腹主动脉狭窄所致允血性 心力衰竭心肌肥厚大鼠模型，观察左室晕量，心肌Ｉ 型和Ⅲ型胶原ｍＲＮＡ的表达，检测ＩｌＩＬ浆和心肌Ａｎｇ Ⅱ水平。结果鹿角方组左章苇量、心肌Ｉ型和Ⅲ型 胶原ｍＲＮＡ的表达均较模型组显著下降（Ｐ＜ ０．０５），且鹿角方明显降低血浆和心肌Ａｎｇ ＩＩ水平（Ｐ ＜０．０１），表明鹿角方具有逆转充血性心力衰竭心肌 纤维化的作用。 １．２．３保心降压康李敬孝等¨引运用活血化瘀方保 心降压康，观察其防治压力负荷增加大鼠心肌纤维 化的血浆Ａｎｇ ＩＩ和血浆醛固酮的影响。建市压力负 荷增加大鼠心肌肥厚模型，观察左室质量指数、血浆
万方数据
主国嬗近：坠鱼篮医堂苤壶！Ｑ！！玺≥丛四，丛！堡！。２Ｑ！！：！堂：！：盟！：！
断促纤维化发生的环节，减轻心肌梗死后非梗死区 反应性胶原的过度沉积，从而达到防治心肌梗死后 心肌纤维化，改善心脏功能。 １．５．３中药复方８６１合剂王宇等旧¨探讨中药复方 ８６１合剂对大鼠急性心肌梗死（ＡＭＩ）后心肌纤维 化、心摩重构的影响。将雄性ＳＤ大鼠结扎左冠状动 脉前降支制成心肌梗死模型，随机分为未治疗组（Ｍ 组）、中药复方８６１合剂治疗组（Ｔ组）及假手术组（Ｓ 组）。术后第１４ ｄ及第５６ ｄ时测定大鼠体重 （ＢＷ）、心脏重量（ＨＷ）、左室重量（ＬＶＷ）、心脏重 量，体重比（ＨＷ／ＢＷ）、左室重量／体重比（ＬｖＷ／ ＢＷ）及心肌胶原含量。各组心肌组织ＭＡＳＳＯＮ染 色，光镜下观察病理改变。结果Ｔ组在术后第１４ ｄＨＷ、ＬＶＷ、ＨＷ／ＢＷ、ＬＶＷ／ＢＷ均明显低于Ｍ组及 ｓ组。术后第５６ ｄ的上述指标显著低于Ｍ组但高 于Ｓ组。Ｔ组术后１４ ｄ及５６ ｄ的胶原含量均显著 低于Ｍ组，但仍高于ｓ组。表明中药复方８６１合剂 有明显的抑制和减轻大鼠ＡＭＩ后心肌纤维化的作 用．但并不能完全阻止其发生。 １．５．４开心胶囊庄丹旧１对开心胶囊（主要成分西
虫国煎延！垒查篮匡堂丞壶垫！！生≥旦筮！鲞筮！翅
ｇ！也』曼！垡旦！！型￡！趟ｉ！！塑！堕！！：丛！丝！：！Ｑ！！：ｙ！！：≥：№：！
．综述．
中医药逆转心肌纤维化的研究进展
柬长城，魏万林
［中图分类号］Ｒ５６．２ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１６７４－４０５５（２０１１）０１－００７４－０５
心肌纤维化（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）是指各种 原因所致的心肌正常组织结构中胶原纤维的过量沉 积，其胶原浓度和胶原容积分数显著增加、各型胶原 比率失调及排列紊乱。研究证实，心肌纤维化是多 种心血管疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是 心肌重构的主要表现之一，可致心肌僵硬度增加、心 室舒张功能减退、心律失常、冠状动脉ＩｌＩＬ流储备下 降，甚至引起猝死，是影响心血管疾病预后极为重要 的因素。 研究表明，心肌纤维化的形成机制多与肾素．血 管紧张素一醛固酮系统（ＲＡＡＳ）、免疫系统、多种细胞 因子、炎性反应、细胞凋亡等多系统参与调节相关， 是一个复杂的病理过程。其中，血管紧张素Ⅱ（Ａｎｇ Ⅱ）、醛固酮（ＡＬＤ）、内皮素（ＥＴ）、和儿茶酚胺（ＣＡ） 为致心肌纤维化因子，缓激肽（ＢＫ）、一氧化氮（ＮＯ） 是抑制心肌纤维化的因子，转化生长因子Ｂ１（ＴＧＦ－ Ｂ１）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）、Ｃａ２＋为调控因子。同 时心肌胶原降解酶一基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）与心肌 胶原降解酶抑制剂．金属蛋白酶组织抑制物（ＴＩＭＰｓ） 间的相互作用，在心肌纤维化形成中具有重要意义。 这些因素存在着错综复杂的相互依存和制约关系， 不同心血管疾病导致心肌纤维化的因素不同。针对 这砦调控因素，现代医学多用血管紧张素转化酶抑 制剂（ＡＣＥＩ）类、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ）、 钙通道阻滞剂（ＣＣＢ）、ＡＬＤ受体拮抗剂、Ｂ受体阻滞 剂、他汀类降脂药、牛磺酸、绿茶及绿茶酚类等从不 同角度影响着心肌纤维化的发生和发展。祖国传统 医学中药具有多方位、多靶点的治疗特点，在研究和 开发抗心肌纤维化中药方面也有很大进展。就近１０ 年来各种心肌纤维化动物模型和各类心肌纤维化患 者所做的中医药研究做一综述。
ＩＩ和血浆醛同酮的浓度改变。结果保心降压康
可降低压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血管紧张 素．醛固酮水平，从而逆转其心肌纤维化。 １．２．４温心胶囊沈雁等。１ ３Ｊ采用温阳活血化痰法， 探讨温心胶囊抗心肌纤维化作用机制。结果温心胶 囊能提高心力衰竭（ＣＨＦ）模型大鼠室内压最大下降 速率、率内压最大上升速率和左室收缩压水平、降低 左室舒张末压水平；减少Ｉ型胶原蛋白含量，降低血 浆ＡｎｇⅡ、醛固酮和内皮素水平。拮抗神经内分泌 系统的激活，可能是温阳活血化痰法抗心肌纤维化， 改善慢性心力衰竭舒缩功能的作用机理之一。 １．３以病毒性心肌炎小鼠做为心肌纤维化的模型 １．３．１心肌康王振涛等¨４１运用益气养阴、清热解 毒法，观察中药复方心肌康对小鼠病毒性心肌炎慢 性期胶原的影响，以探讨其作用机制。将复制成功 的慢性病毒性心肌炎小鼠用药３０ ｄ后，处死动物观 察心肌胶原ｍＲＮＡ表达的变化。结果心肌康能抑制 慢性病毒性心肌炎心肌胶原的增生，提示具有抗心 肌纤维化的作用机制。 １．３．２黄芪甲苷 黄芪甲苷为黄芪的活性成分之
１中药抗心肌纤维化动物实验方面的研究
１．１以自发性高血压大鼠（ＳＨＲ）做为心肌纤维化模 型的研究
作者单位：１０００７０北京，北京军区总医院心内科（束长城，魏万 林）；总参第５ｔ研究所门诊部（柬长城） 通讯作者：魏万林，Ｅ．ｍａｉｌ：ｗｅｉ—ｗａｎｌｉｎ＠１２６．ｅｏｍ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－４０５５．２０１
Ａｎｇ
一，张召才【１５１通过探讨黄芪甲苷对小鼠病毒性心肌
炎心肌纤维化的影响，研究发现：９％的黄芪甲苷可 以提高心肌炎小鼠生存率，具有直接的抗心肌纤维 化的活性，其作用机制与抑制ＴＧＦ—Ｂｌ和促进ＭＭＰ— １３和ＭＭＰ一１４的表达以及包括胶原在内的细胞外基 质蛋白降解增强相关。 １．３．３通心络程志清¨刮采用免疫组化方法观察比 较病毒性心肌炎慢性期心肌纤维化小鼠心肌组织中 致纤维化细胞因子ＴＧＦ一８１、ＰＤＧＦ—ＢＢ的表达，结果 显示通心络的抗心肌纤维化作用机制可能与抑制这 两个细胞因子的表达有关。 １．４以糖尿病大鼠做为心肌纤维化的模型 １．４．１加味桃核承气汤李赛美等¨ｎ探讨加味桃核 承气汤及不同提取物对糖尿病大鼠心肌纤维化的影 响。采用链脲佐菌素腹腔注射复制糖尿病大鼠模 型，观察加味桃核承气汤全方煎剂及水提醇沉、正丁 醇、乙酸乙脂不同提取处理成分群对糖尿病大鼠心 肌纤维化影响，发现加味桃核承气汤全方煎剂及水 提醇、正丁醇提取物能阻止糖尿病大鼠心肌胶原异 常增生，维持Ｉ／Ⅲ型胶原正常比值，作用似优于达 美康。 １．４．２生脉解毒通络胶囊齐锋等｜１引观察生脉解毒 通络胶囊对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响。将实验 动物分为正常对照组、糖尿病组、依那普利对照组和 生脉解毒通络胶囊治疗组。观测各组大鼠第１４周 血糖、ＡｎｇＩＩ、单核细胞趋化因子（ＭＣＰ—１）及Ｉ、Ⅲ型 胶原等变化。结果生脉解毒通络胶囊治疗组较糖尿 病组血糖水平显著降低（Ｐ＜０．０１），ＡｎｇＩＩ减少（Ｐ＜ ０．０５），心肌组织ＭＣＰ—ｌ蛋白表达水平指标改善（Ｐ ＜０．０１）；明显降低ＭＣＰ一１蛋白表达；Ｉ、Ⅲ型胶原 亦低于糖尿病组（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５）。表明生脉解 毒通络胶囊具有降低血糖及干预心肌纤维化的作 用，其详细机理尚待进一步研究。 １．５以心肌梗死大鼠做为心肌纤维化的模型 １．５．１太子参沈祥春等。１９。研究太子参对心肌梗死 后慢性心力衰竭大鼠心功能与心室组织基质金属蛋 白酶（ＭＭＰｓ）的作用。实验发现：大鼠冠脉结扎６周 后，心功能显著紊乱；体重指数、羟脯氨酸含量以及 病理组织学检查分析结果提示心肌纤维化；左心室 组织ＭＭＰ－２与ＭＭＰ－９的活力增加，ｍＲＮＡ水平提 高。太子参水煎液连续灌胃给药５周，可以显著改 善心力衰竭大鼠血流动力学，抑制左心室组织ＭＭＰ－２ 与ＭＭＰ－９的活力及ｍＲＮＡ的水平，从而抑制心肌纤 维化，改善心功能。 １．５．２当归赵艳峰等Ⅲ１观察ＴＧＦ一１３１、巨噬细胞在 大鼠心肌梗死后心肌纤维化发生发展过程中的变化 及当归的治疗作用，探讨心肌梗死后心肌纤维化的 发生及当归的干预机制。结果发现：当归可抑制巨 噬细胞在非梗死区的浸润、下调ＴＧＦ・Ｂ１的表达，阻
１．１．１丹参唐忠志１１圳在探讨丹参对ＳＨＲ心肌纤 维化的作用及其可能机制。以ＷＫＹ大鼠为阴性对 照，ＳＨＲ为阳性对照，观察发现丹参治疗组收缩压明 显高于ＷＫＹ组而与ＳＨＲ组尤明显区别，左室质量 指数（ＬＶＭＩ）、Ｉ型和Ⅲ型胶原及ＡＬＤ含量明显低 于ＳＨＲ对照组，ＮＯ、ＳＯＤ含虽则明显高于ＳＨＲ对照 组，说明丹参具有预防和逆转ＳｔｔＲ心肌纤维化作 用，其机制可能与抑制胶原合成，促进心脏局部胶原 分解，抑制心肌局部ＡＬＤ生成，改善心肌血液供应， 调节氧自由基代谢等多方面因素有关。 １．１．２粉防己碱 曹玉书等一１在观察粉防己碱对 ＳＨＲ大鼠心肌胶原和心肌僵硬度的作用实验中发 现，４０周的ＳＨＲ大鼠出现显著心肌纤维化和左室僵 硬度升高，而粉防己碱在降低ＳＨＲ血压，减轻左室 肥厚的同时，显著降低心肌胶原浓度和含量，降低胶 原Ｉ型／Ⅲ型比例，改善心肌僵硬度，从而发挥其抗 心肌纤维化的作用。 １．１．３麝香保心丸武多娇等∞ｏ探讨麝香保心丸对 ＳＨＲ大鼠心肌纤维化的作用及其可能机制。结果发 现：麝香保心丸对ＳＨＲ大鼠无明显降压作用，但与 苯那普利一样可降低左室重量（ＬＶＭ）、左窜重量指 数（ＬＶＭＩ）、心肌胶原含量（Ｐ＜０．０５），麝香保心丸 可明显降低心肌层黏连蛋白（ＬＮ）、细胞外基质纤连 蛋白（ＦＮ）含量、心肌成纤维细胞和ＴＧＦ—Ｂｌ表达量。 表明麝香保心丸对ＳＨＲ大鼠心肌纤维化的防治作 用，可能与减少心肌ＴＧＦ—Ｂｌ和心肌成纤维细胞数目、 减少心肌胶原合成及细胞外基质沉积等因素有关。 １．１．４通心络王华军等旧。用通心络治疗ＳＨＲ大 鼠，观察其对血压、左心室肥厚、心肌胶原容积和血 浆ＡｎｇⅡ浓度的影响。结果表明，大、小剂量通心络 组均能在一定程度上改善ＳＨＲ大鼠左心室肥厚（Ｐ ＜０．０５），并使心室内、外膜及心肌小动脉周围的胶 原减少，同时血浆ＡｎｇＩＩ浓度较ＳＨＲ组下降，其中大 剂量组各指标均较ＳＨＲ组有统计学意义。通心络 可能通过对循环和局部的ＲＡＡＳ活性的影响，起到 抗心肌纤维化的作用。 １．１．５滋生青阳片范金茹等。刊采用滋阴平肝法探 讨对ＳＨＲ大鼠降压及逆转左室肥厚的实验研究，发 现滋生青阳片与卡托普利片对ＳＨＲ大鼠均有良好 的降血压作用，在对ＳＨＲ大鼠具有相同的逆转左室
ＴＧＦ．ｆ３１诱导的Ｓｍａｄ２／３磷酸化，阻断ＣＦ内ＴＧＦ・ ［３１／Ｓｍａｄｓ信号通路有关。 １．７．２苦参碱 周艳芳等Ⅲ１用体外培养的新生 Ｗｉｓｔａｒ大鼠的ＣＦｓ，四氮唑盐比色法检测细胞增殖， 流式细胞分析仪测定细胞周期蛋白表达，观察苦参 碱对Ａｎｇ ＩＩ诱导的心肌成纤维细胞（ＣＦｓ）增殖的影 响并探讨其机制。结果苦参碱可逆转Ａｎｇ ＩＩ的促增 殖作用，使Ｐ２７蛋白表达水平明显升高，ＣＦｓ细胞周 期停滞于Ｇ１期。认为这些作用对改善和逆转心脏 间质纤维化和心脏重塑具有重要作用。 １．７．３川穹嗪赵智明等旧¨研究发现川穹嗪可能通 过影响ＣＦｓ分泌的ＥＴ和ＮＯ改变局部ＥＴ和ＮＯ平 衡关系，发挥其抑制心肌纤维化作用。 １．７．４血府逐瘀汤丁志山等Ⅲ１运用活血化瘀法， 采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤对 ＣＦｓ增殖与胶原合成的影响。结果表明：血府逐瘀 汤不仅能够抑制心肌成纤维细胞增殖，而且具有抑 制心肌成纤维分泌胶原的作用，具有抗心肌纤维化 作用。 １．７．５蜈蚣酸性蛋白赵志国等∽ｌ研究蜈蚣酸性蛋 白对Ａｎｇ １Ｉ诱导心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的 影响，发现蜈蚣酸性蛋白具有明显抑制纤维化作用， 其机制与提高ＮＯ含量及下调ｃ．ｍｙｃ（细胞增殖早期 的反应基因）ｍＲＮＡ表达有关。