第三讲 抗肿瘤天然产物

榄香烯-倍半萜类化合物
倍半萜
ห้องสมุดไป่ตู้
榄香烯 姜科植物温郁金
作用机制：抑制肿瘤细胞DNA的合成；诱导肿瘤细胞的凋亡；
我国自主研制的抗肿瘤新药。用于肺癌、肝癌、胃癌、食道
癌、脑瘤等的治疗。
斑蝥素
O O O
H O
O O
H O
斑蝥素
芫青科动物斑蝥
H
O
H
去甲斑蝥素
1887年确定斑蝥素的结构。 1929年合成了去甲斑蝥素，保持高活性的同时降低了毒副作用，特别 是对泌尿系统。
抑制肿瘤血管生成
挥发油类抗肿瘤天然产物
挥发油类抗肿瘤天然产物
• 白术挥发油
• 姜黄挥发油
• 大蒜挥发油
• 花椒挥发油
白术挥发油
菊科植物白术
主要成分：苍术酮
白术挥发油对肝癌和胃癌有效。
大蒜挥发油
大蒜的臭辣味道
大蒜素
大蒜素：多种烯丙基有机硫化物复合体，硫磺酸酯。 大蒜素：胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、
三萜---- C30H48, 6个异戊二烯单位
青蒿素
青蒿素的发现
2011年度拉斯克奖
柠檬烯
单萜类化合物，无色油状液体，有类似柠檬的香味。
Limonene
三种异构体的分布
这三种异构体在天然植物中的分布有所差异: ( 1) D-柠檬烯: 主要存在于柑桔油、柠檬油、甜橙油、白柠檬油、青柠檬 油、柚子油、佛手油、榄香树脂等精油中; 在香旱芹子油、莳萝油、小 茴香油、黄蒿子油等精油中亦存在。柑橘类 ( 2) DL-柠檬烯: 主要存在于西伯利亚松针油、柠檬草油、香草油等中;在 香茅油、小豆蔻油、胡椒油、荜澄茄油、八角茴香油、肉桂叶油、樟脑 油、青柠檬油、橙花油、没药油、乳香油、胡荽子油等精油中亦有存在。
• 生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为 植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的 碱性有机化合物。 • 含氮的天然有机化合物，不包括氨基酸
什么是生物碱？
罂粟
吗啡
什么是生物碱？
麻黄素
冰毒
代表性化合物
• 喜树碱类
• 长春碱类
• 苦参碱
• 三尖杉酯碱
• 秋水仙碱
• 小檗碱
• 玫瑰树碱
喜树碱及其衍生物
微管蛋白构成微管！
微管的功能： 维持细胞形态，组成细胞骨 架，与其他蛋白共同装配成纺锤
的合成。对微管的干扰能够抑制
细胞分裂中期的有丝分裂。
体，基粒，中心粒，鞭毛，纤毛
神经管等结构。
长春新碱的应用现状
用途： ① 急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗 效显著。② 恶性淋巴瘤。③ 生殖细胞肿瘤。④ 小细胞肺癌，尤文
抗肿瘤作用机制
• 诱导细胞凋亡 • 抑制微血管形成 • 抗氧化作用 • 增强其他抗肿瘤药物的作用
热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs),是在从细菌到哺乳动物中广泛存在
一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，
来保护有机体自身。现在研究表明其与肿瘤耐药相关。
OH O
OH
二氢异黄酮
抗肿瘤作用机制
作用机制：抑制DNA拓扑异构酶II活性； 抗氧化作用，抑制氧自由基的形成； 抑制新生血管生成。
应用现状
大豆作为常见食品，多将大豆异黄酮开发为保健品使用。
O
OH
HO
雌二醇
O
大豆苷元
女性雌性激素分泌不足的缺陷；
改善皮肤水分及弹性状况；
缓解更年期综合症； 改善骨质疏松；
OH O
系，具有强荧光；对光、
热敏感，不稳定，可分解
修饰目的： 增加水溶性；增加分子稳定性； 增强抗肿瘤活性。
已进入临床的喜树碱衍生物
喜树碱类抗肿瘤作用机制
拓扑异构酶 I 作用 喜树碱的作用
CPT
CPT
连接 缺口
CPT 解螺旋, DNA链松弛 CPT-Topo I-DNA三元复合物 Topo I功能抑制
应用现状
作用机制：具有免疫增强作用，其机制在体内虽无直接杀伤肿瘤细 胞作用，但可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性。
1.抗肿瘤：与放疗、化疗、 手术配合，主要用于不宜手 术或复发的胃肠道肿瘤。本 品加放疗、化疗治疗小细胞 肺癌、乳癌、恶性淋巴瘤等 2.抗病毒：可用于乙型肝炎 及艾滋病等。 3.抗感染：应用于具有抗药 性的肺结核，也用于治疗老 年性慢性支气管炎。
山东大学药学院生药学研究所
第四讲 抗肿瘤天然产物
沈
Tel: 82028
涛
E-mail: shentao@sdu.edu.cn
药学院科研楼203室
中药
天然产物
抗肿瘤天然产物的分类
• • • • • • •
生物碱 萜类 多酚类 有机酸 多糖类 挥发油类 其他类
生物碱类抗肿瘤天然产物
什么叫生物碱？
Sophora flavescens 豆科植物苦参
应用现状
肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下，以及其他原因引起 的白细胞减少症。 重要应用：肝炎、乙肝！
其他抗肿瘤天然产物
三尖杉属植物
三尖杉酯碱
秋水仙碱 百合科植物秋水仙 皮肤癌，痛风性关节炎
萜类抗肿瘤天然产物
萜类抗肿瘤天然产物
• 柠檬烯
• 紫苏醇
AcO O HO O NH Ph O O O OH
1983-1987：I期临床
1987-1990: II期临床 1990-1992：III期临床 1992年上市（施贵宝）；
HO Ph
O
AcO
O
1个病人=6棵百年树木！ 半合成方法制备！ 2004年专利到期；
紫杉醇作用机制
• 通过抑制微管解聚使肿瘤细胞有丝分裂终止而使细胞死亡； 类似但又不同于长春碱类化合物。 • 紫杉醇是唯一通过促进微管形成但抑制微管蛋白解聚的植 物次生代谢产物。 微管蛋白：由α微管蛋白和β微管蛋白组成异二聚体。
槲皮素
二氢黄酮类化合物
分布广泛，在很多蔬菜、水果、饮
槲皮素
料中有分布。
对白血病、前列腺癌、子宫内膜、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、黑色 素瘤、鼻咽癌、皮肤癌、结肠癌等具有抑制作用。
槲皮素与前列腺癌
OH HO O OH OH O
槲皮素
OH
槲皮素阻断雄激素对人类前列腺癌细胞的作用
在美国，槲皮素治疗前列腺癌已是非处方药，可以在药店买到。
什么是多酚类化合物？
• 多酚类是指一组植物中化学元素的统称，因具有
多个酚基团而得名。
大豆异黄酮
OH HO O
黄酮
OH O OH HO O
OH O HO O
二氢黄酮
HO R1 R2
O
O
OH
OH O HO O
OH
异黄酮
大豆苷元 R1=H，R2=H 染料木素：R1=OH，R2=H 大豆黄素：R1=H，R2=OCH3
白血病。
应用现状
杀菌、抗炎、降血糖、降 血脂、抗衰老、抗氧化及 增强人体免疫力等作用
多糖类抗肿瘤天然产物
多糖类抗肿瘤天然产物
• 香菇多糖
• 灵芝多糖
• 黑木耳多糖
• 茯苓多糖
• 猪苓多糖
• 黄芪多糖
香菇多糖
香菇多糖 香菇 担子菌纲口蘑科食用菌
从香菇中分离纯化的一种葡聚糖，是以增强T细胞和巨噬细胞 功能为主的免疫增强剂。对肿瘤细胞无杀灭作用，与化疗或放 疗联用可发挥增效减毒作用。
肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。⑤ 乳腺癌、慢性淋巴细胞白血
病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。 副作用： 长春新碱对所有分裂细胞都有毒性！！
正常的骨髓细胞！神经细胞！神经毒性！
异长春花新碱 (Vinorelbine)
商品名：Navelbine 诺维本 半合成长春碱类化合物；
1974年由法国学者合成，1991年在 法国上市。
去甲基斑蝥素的应用现状
作用机制：抑制肿瘤细胞蛋白质、RNA和DNA的合成；增加脾淋巴细胞产 生白细胞介素II、巨噬细胞产生白细胞介素I的含量，从而提高机体免 疫能力。
应用：治疗肝癌、食管癌、胃癌等，尤其以原发性肝
癌为主、术前用药或联合化疗。
紫杉醇
二萜类化合物
紫杉醇 太平洋红豆杉
紫杉醇-施贵宝
1963年发现； 1975年发现其对黑色素瘤有强活性；
• 榄香烯
• 斑蝥素
• 紫杉醇
什么是萜类化合物？
萜类化合物就是指存在自然界中、分子式为异戊二烯单位
的倍数的烃类及其含氧衍生物。
单萜 ---- C10H16, 2个异戊二烯单位 二萜---- C20H32, 4个异戊二烯单位 倍半萜----- C15H24, 3个异戊二烯单位
H2C CH3 C CH CH2
抗氧化、防衰老、
预防冠心病、防癌 抗癌的作用。 每天适量饮用红葡 萄酒者，患心脏病 死亡率是不饮酒者 的30%，患痴呆症和 早衰性痴呆症的概 率为不饮酒者的25%。
Resveratrol OH
Combretastatin A4
Combretastatin A4
南非柳树Combretum caffrum
O N N O OH O
喜树碱
Camptotheca acuminata 珙桐科植物喜树 1966年从喜树中分离并确证结构； 20世纪60年末至70年代初，证实其对白血病、胃癌、直肠癌具有显著疗效； 20世纪70年代末，研究陷入停滞状态：严重的恶心、呕吐、腹泻、脱发毒副作用； 水溶性差，成钠盐后抗肿瘤作用降低！
应用现状
临床应用： 镇咳、祛痰、抑菌
已进入乳腺癌临床研究
紫苏醇
CH2OH
唇形科植物紫苏
紫苏醇
与柠檬烯具有类似的结构，表现出类似的功能。对乳腺癌、卵巢癌、前 列腺癌、直肠癌具有较好的抑制作用，目前已进行二期临床试验。 美国威斯康星大学Micheal Gould博士所言：柠檬烯、紫苏醇等单萜可
防止乳腺癌、肝癌、肺癌以及其他癌症。
作用机制：微管蛋白抑制剂 异长春花新碱 在高浓度下有神经毒性，远低于长春 新碱。
非小细胞肺癌（推荐最为一
线治疗药物）
乳腺癌 淋巴瘤 卵巢癌
苦参碱
喹嗪啶类生物碱
O N H H N H O N H H N O H
H
H
苦 参
苦参碱
氧化苦参碱
苦参碱于1958年分离，其后二十年间 陆续发现27种衍生物。 苦参碱和氧化苦参碱含量最高！
( 3) L-柠檬烯, 主要存在于俄罗斯松针油、西伯利亚银枞油、八角油、薄
菏油、留兰香油、玉树油和桉叶油等中。
柠檬烯的作用
降低苯并芘等致癌物质诱发肿瘤的发生率；
对化学致癌物诱发的乳腺癌、肺癌、胃癌、
肝癌、皮肤癌等有化学预防和治疗作用，特别 是肿瘤的始发阶段和初期。 作用机制：抑制异戊烯基转移酶，从而抑制 了与细胞生长有关的小分子G蛋白(Ras)的异戊 二烯化。
应用现状
羟基喜树碱：国内主要产品！ 2001年占用药序列第129位！
10-羟基喜树碱
长春碱类
Catharanthus roseus
夹竹科的植物长春花
长春新碱
长春花是夹竹科的植物，折断其茎叶而流出的白色乳汁，有剧毒， 千万不可误食！！
长春新碱---微管抑制剂
N N O
微管蛋白 干扰微管蛋白功能 作用机制： 长春新碱能够附着在微管蛋白 二聚体上，从而阻止了微管结构
紫杉醇
α微管蛋白 β微管蛋白 α微管蛋白 β微管蛋白
应用现状
美国一线抗肿瘤药物！
临床主治卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；对转移性食管癌、肝癌、鼻 咽癌、前列腺癌、头颈部鳞癌具有很好的治疗作用。
多酚类抗肿瘤天然产物
多酚类抗肿瘤天然产物
• 大豆异黄酮 • 槲皮素 • 白藜芦醇 • 姜黄素 • 表没食子儿茶素没食子酸
拓扑异构酶I抑制剂
O N N O OH O
喜树碱
DNA超螺旋
切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键 解开复制叉前后的超螺旋结构，便于DNA复制
研究热点
喜树碱的结构的修饰
9 10 11
7
O A B N C N D E O
喜树碱
A-B：喹啉环
C：吡咯环
D：吡啶酮 E：羟基内酯环 分子高度不饱和，共轭体
CA4P
Combretastatin A4磷酸盐对肿瘤的抑制作用
CA4P的作用机制
• 抑制微管聚合
• 细胞周期阻滞
• 诱导细胞凋亡 • 抑制血管生成
CA4P诱导产生肿瘤血管破坏的机制
姜黄素
美国国立肿瘤研究所将其列为
第三代癌症化学预防药物
姜黄素
姜科姜黄的根茎
姜黄素作用机制
细胞周期阻滞 诱导细胞凋亡
热休克蛋白与肿瘤细胞耐药相关，在耐药细胞中过表达。 槲皮素能够下调热休克蛋白的表达，从而逆转肿瘤细胞耐药性。
白藜芦醇
葡萄
HO OH
虎杖
白藜芦醇
Resveratrol
OH
研究热度
应用现状
多样的生物学活性！
肿瘤化学预防 降血脂 防治心脑血管疾病 抗氧化
抗微生物
天狮活力胶囊
饮用红酒的潮流
HO OH
应用现状
伊立替康 (campto): 1994年日本第一制药公司最先上市； 1995年法国安万特公司获SFDA批准；
伊利诺替康(camptosar): 1996年获批准，辉瑞公司。2003年销售额6亿美金
对结肠癌、直肠癌治疗效果显著。
应用现状
拓扑替康 (Hycamtin): 1996年葛兰素史克公司，获FDA批准上市销售； 2003年销售额1.81亿美金 抗癌活性好，抗癌谱宽；神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、结肠癌、食道癌。 其它该类型的药物：DX-8951f, GG211, CKD-602, ST-1481 等