COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际应用

早期研究：口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药 的超前镇痛效应进行了评估 。
应用
疼痛强度
四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤 五、非选择性NSAIDs的副作用
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
COX-2抑制剂如何发挥镇痛作用？ 有何特点？
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
超前镇痛的定义
为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的 一种镇痛治疗方法。
并不特指在“切皮前”所给予的镇痛，而应指 在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和 中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化,从而达到创 伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。
传入有效控制疼痛 ▪ NSAIDs/Coxibs 可以控制运动痛
Harper Kehlet
J Am Geriat Soc 1988;36:1047 Br J Anaesth 1997;78:606
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
术后镇痛需要考虑的问题
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
应用
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帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体
帕瑞昔布 (前体药物)
伐地昔布(活性成份)
NO CH3
SO2N COCH2CH3
Na+
肝脏酶 水解
NO
C H3
SO2N H2
磺胺葡萄糖醛酸化
CYP 3A4 CYP 2C9
磺胺葡萄糖醛酸
磺胺葡萄糖醇
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
活性羟基化代谢产物
COX-2抑制药的超前镇痛效应
炎症
•巨噬细胞 •白细胞 •成纤维细胞 •内皮细胞
内环境稳定
疼痛、发热、肿胀
COX-1与COX-2的生理与病理作用
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
COX-2抑制剂阻断/削弱外周痛觉超敏
痛阈 --痛觉过敏区域超过损伤范围
组织损伤
去除疼痛刺激后疼痛持续存在
TNF IL-1
NGF
BK受体
H+
普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表
现在镇痛持续时间上有差异,一般认为镇痛持续时
间须明显超过其药理作用时间,才能说明其超前镇
痛的效果。
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
生理刺激
炎症刺激
•小肠 •血小板 •胃 •肾
结构型COX-1 TXA2 PGI2 PGE2
血凝块 胃保护 肾功能
诱导型COX-2 PGI2 PGE2
Samad et al (2001) Nature, 410; 4C7O1X-4-27抑5 制剂在术后镇痛临床实际实际
应用
二、阿片类药物可导致痛觉超敏
可见于： 术中阿片类药物如瑞芬太
尼用量过多 术后短期阿片类药物镇痛 阿片类药物治疗慢性疼痛
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
三、神经可塑性
神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其“可塑性” • 改变功能或化学结构 • 提高对反复疼痛刺激的反应度 • 提高对伤害性感受的灵敏度
10
痛觉过敏
8
6
4
痛觉异常
2
0
损伤
正常疼痛感受曲线
痛觉过敏：对伤害性 性刺激的敏感性增强 痛觉异常：非疼痛性 刺激诱发疼痛感受
COX-2刺抑制激剂强在术度后镇痛临床实际实际
抑制中间神经元
NMDA (–)
P
SP
AMPAP
背角神经元 (–) 甘氨酸门控
Ca++ (+)
氯离子通道
(+)
PKC
▪ 活动依赖性过程 ▪ 中间神经元功能 ▪ 兴奋性 ▪ 释放神经递质 ▪ 背角神经元生理改变
(+) Na+
PGE2 C-Fos,NO,
PGE2
– 活动性阈值 – 反应性
COX-2抑制剂
诱导COX-2
相当, 弱于布洛芬400mg (口腔外科)
生物利用度100% 活性代谢产物伐地昔布 起效迅速：7-13分钟 T½ 帕瑞昔布=2-3h T½ 伐地昔布=9-11h 持续有效时间12-24h
200mg tid优于氢可酮10mg/
对乙酰氨基酚1000mg(骨科手
术)
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际
一、手术创伤导致COX-2表达增加,引发痛觉超敏
痛阈 --痛觉过敏区域超过损伤范围
组织损伤
去除疼痛刺激后疼痛持续存在
TNF IL-1
NGF
BK受体
H+
ATP 5-HT
TrKA
PLA2/PLC PI3K
PKC
PGE2
p75NTR
EP
PKA
COX-2表达上调
TRPV1
P
P
NaV1.8 TTx-阻断 钠离子通道
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
COX-2抑制剂在围手术期的镇痛效应
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
选择性COX-2抑制剂
塞来昔布
帕瑞昔布钠
COX-2选择性--375 Cmax--2.8h T½ --11.8h 无活性代谢产物 200mg持续镇痛时间(3-4h) 镇痛疗效与阿司匹林650mg
ATP 5-HT
TrKA
PLA2/PLC PI3K
PKC
PGE2
p75NTR
EP
PKA
COX-2表达上调
TRPV1
P
P
NaV1.8 TTx-阻断 钠离子通道
COX-2抑制剂
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
COX-2抑制剂阻断/削弱中枢(脊髓)痛觉敏化
C纤维
PGE2
谷氨酸盐
GABA 甘氨酸
如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复
术后疼痛对机体的影响
▪ 肺功能减弱 (SpO2) ▪ 肌肉功能降低 (5-7%/周) ▪ 引起血栓栓塞并发症 ▪ 心肌缺血 ▪ 感染
镇痛治疗应促进恢复、提早复原，缓解运动痛是必要条件
阿片类药物只能缓解静息痛 ▪ 应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术，可以通过抑制神经
背角神经元
(+) Na+
PGE2 C-Fos,NO,
PGE2
– 活动性阈值 – 反应性
诱导COX-2
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
COX-2表达上调
用完全弗氏佐剂(CFA)诱发实验动物后爪炎症:
COX-2 mRNA增加呈时间依赖性 同侧诱导第6h最强烈 对侧在第6h较少，但在12&24h与同侧相近 实验动物炎症手爪部位mRNA增加最多 腰及颈部脊髓mRNA表达相当 丘脑在第6h持续增加(12倍)
COX-2抑制剂在术后镇痛临床实际实际 应用
中枢(脊髓)痛觉敏化
C纤维
PGE2
谷氨酸盐
GABA 甘氨酸
抑制中间神经元
NMDA (–)
P
SP
AMPAP Ca++ (+)
(–) 甘氨酸门控 氯离子通道
(+)
PKC
▪ 活动依赖性过程 ▪ 中间神经元功能 ▪ 兴奋性 ▪ 释放神经递质 ▪ 背角神经元生理改变