COX-2抑制剂的诞生和价值
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西乐葆消化道耐受不良和呕吐发生率显著低于传统NSAIDs1 ＊
8.9%
1
＊ P＜ 0.05
5.4%
＊ 1.4%
0.8%
消化道耐受不良 西乐葆
呕吐 传统NSAIDs
注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
1. Smalley, et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539–545. 2. Kendall, et al. Practical Gastroenterol. 1993;17:13–29. 3. Smalley, et al. J Gen Intern Med. 1996;11:461–469.
危害三：传统NSAIDs消化道并发症的 死亡人数＝HIV死亡人数
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
传统NSAIDs治疗的经济影响
1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用
每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25 亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相 关的胃病治疗和预防上1，2 另一项统计表明，在65岁的人群中，每 年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能 紊乱上的费用估计有$50亿3
为什么传统NSAID会引起严重的消化 道损伤？
选择性COX-2抑制剂有什么改进？
作用机制
花生四烯酸
COX-1
(基础酶)
(–)
COX-2
(诱导酶)
X
COX-2抑制剂
前列腺素 胃肠道 肾脏 血小板
传统 前列腺素 NSAIDs
炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞
Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7.
The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266
关于SUCCESS研究
杂志
SUCCESS研究发表在最
作者
是由John G.Fort 博士和斯 坦福大学医学院的Gurkirpal Singh博士等合作完成的一 项大型骨关节炎临床研究
新刊登的2006年底119
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重
81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症
没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
0.35 (0.22, 0.56)
0.61 (0.46, 0.81)
血红蛋白减少 > 2g/dL
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs 0.71 (0.55, 0.91) 0.72 (0.56, 0.92)
因胃肠道不耐受而停药
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布(任何剂量) vs NSAIDs 0.0 0.25 0.50 0.75 1.0
8.0%
治疗12周 西乐葆 安慰剂 萘普生
治疗24周 西乐葆 双氯芬酸 布洛芬
西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生
西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬
Company Logo
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
西乐葆治疗关节炎消化道安全性高
期《美国医学杂志》上 ，SCI值为4.388
The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266
研究背景
•对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分 认识。 •与非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制 剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎 具有相同疗效。 •SUCCESS研究其目的是检验选择性COX-2抑 制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势。
2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中 的513位精氨酸结合
COX-1
活性部位
花生四烯酸
N N
COX-2
西乐葆
活性部位
Arg 120
N N
花生四烯酸
Arg 120 ―侧袋‖
塞来昔布
Kurumbail er al, 1996
循证医学证据 指导临床实践
A1级：数个同质的随机、对照试验的荟萃分析或系 统评价 A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当 B 级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研 究的系统评价 C级：开放性临床试验 D级：专家意见和文献综述
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜 下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的 健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
三危害——不了解、症状隐匿、后果严重
危害一：约75％的人不知道/不关心与传统 NSAIDs有关的消化道并发症
Company Logo
31项关节炎随机对照试验的荟萃分析
31项随机试验(N=39,605; OA, n=25,903; RA, n=3232) 77%受试者治疗时间≥12 周(范围： 2-52周) 方法：
中止用药 任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件 总体消化道耐受性 个体的消化道不良时间†
*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（ May 2001） Wang JL，Evidence Based Medicine （2001 pp-197-200）
西乐葆—治疗中重度关节炎的首选 主要研究
西乐葆 VS 传统NSAID 研究名称
ห้องสมุดไป่ตู้
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
Company Logo
西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切
西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs1
1
＊ P＜ 0.05
45.9%
＊ P＜ 0.05
23%
14.2%
＊ ＊
9% 15.6%
但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题 。
传统NSAIDs导致胃肠道损伤
胃肠道不耐受: 发生率高达50％1 镜下溃疡: 发生率15-25%2 健康人服用两周，68－75％小肠炎症 小肠狭窄和梗阻约2％ 服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症 导致死亡占: 0.2%6
1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 2. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9
Company
LOGO
来自权威杂志 Arthritis Research & Therapy 的报道
MOORE 研究
1
西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析
主要作者介绍
Bandolier 研究中心
9
牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究， 已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者 都是该组织的主要成员
Company Logo
塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs
31项关节炎随机对照试验的荟萃分析
39,605 OA/RA 患者; 平均使用 约7个月 相对风险 (95%CI) 症状性溃疡 / 胃肠道出血
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs
Andrew Moore
牛津大学疼痛研究中心 主要成员，从事30余年 医学研究工作，包括临 床研究、系统评价和药 效经济学研究等
Henry McQuay
牛津大学Nuffield中心教 授，国际疼痛研究理事 会（IASP）理事。主要 研究方向为镇痛药疗效 及安全性系统回顾
/bandolier/aboutus.html
西乐葆 挑战传统NSAIDs百年难题
百年传统NSAIDs发展史
第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年 （1899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可 避免的带来胃肠损伤的副作用） 1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将 它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素
1965年，吲哚美辛上市
60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美 辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，
0.70 (0.60, 0.80)
0.75 (0.70, 0.80) 1.25 塞来昔布比传统 Company Logo NSAIDS 风险高
Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb)
塞来昔布比传统 NSAIDS风险低
MOORE 研究
1
——结论
证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时， 引起症状性溃疡和出血的发生率显著降低1
证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时， 引起腹痛、消化不良、腹泻和呕吐的发生率显著 降低1
证实西乐葆与双氯芬酸、布洛芬和萘普生相比，治疗 关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低1
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
西乐葆治疗OA疗效与传统NSAID相似，消化道不 SUCCESS研究 良事件明显少于传统NSAIDs、CV风险相似 西乐葆治疗OA、RA疗效与传统NSAID相似，消化 Moore研究 道不良事件明显少于传统NSAIDs 传统NSAID两周即可造成68-75%的小肠损伤、而 Maiden研究、 西乐葆则不会 Goldstein研究 西乐葆与传统NSAID相比不增加CV风险 Graham研究
4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45 6. The Journal of Rheumatology, V0lume 26,Supplement 56
传统NSAIDs的胃肠损伤严重
Company Logo
MOORE 研究
1
——设计
荟萃分析了2003年10月以前，全部 31项关于西乐葆治疗关节炎的随机、 双盲、对照研究1
收集患者39,605例1
循证医学1a级证据
2
1.
2.
Moore RA, Derry S, Makinson GT, et al. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analvsis of information from company clinical trial reports. Arthritis Research & Therapy Vol 7 No 3 /levels_of_evidence.asp#levels
传统NSAIDs与COX-1和COX-2的120位氨 基酸结合，阻止前列腺素的合成
COX-1
NSAID
COX-2
活性部位
NSAID ―侧袋‖
活性部位
花生四烯酸
Arg 120
花生四烯酸
Arg 120
Kurumbail er al, 1996
塞来昔布选择性抑制COX-2:
1、磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX-1结合
Company Logo
SUCCESS研究 SUCCESS 研究
新RCT研究报道
Volume 119, Issue 3, Pages 255-266 (March 2006)
1142个研究中心参与实验
大型、多中心、双盲、随机、对照临床实验
7大洲（亚、欧、拉、非、北美洲） 39个国家 实验 基地 13274例患者参与的真正的全球性研究 Volume 119,Issue 3 Pages 255-266 (March 2006)
8.9%
1
＊ P＜ 0.05
5.4%
＊ 1.4%
0.8%
消化道耐受不良 西乐葆
呕吐 传统NSAIDs
注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
1. Smalley, et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539–545. 2. Kendall, et al. Practical Gastroenterol. 1993;17:13–29. 3. Smalley, et al. J Gen Intern Med. 1996;11:461–469.
危害三：传统NSAIDs消化道并发症的 死亡人数＝HIV死亡人数
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
传统NSAIDs治疗的经济影响
1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用
每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25 亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相 关的胃病治疗和预防上1，2 另一项统计表明，在65岁的人群中，每 年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能 紊乱上的费用估计有$50亿3
为什么传统NSAID会引起严重的消化 道损伤？
选择性COX-2抑制剂有什么改进？
作用机制
花生四烯酸
COX-1
(基础酶)
(–)
COX-2
(诱导酶)
X
COX-2抑制剂
前列腺素 胃肠道 肾脏 血小板
传统 前列腺素 NSAIDs
炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞
Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7.
The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266
关于SUCCESS研究
杂志
SUCCESS研究发表在最
作者
是由John G.Fort 博士和斯 坦福大学医学院的Gurkirpal Singh博士等合作完成的一 项大型骨关节炎临床研究
新刊登的2006年底119
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重
81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症
没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
0.35 (0.22, 0.56)
0.61 (0.46, 0.81)
血红蛋白减少 > 2g/dL
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs 0.71 (0.55, 0.91) 0.72 (0.56, 0.92)
因胃肠道不耐受而停药
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布(任何剂量) vs NSAIDs 0.0 0.25 0.50 0.75 1.0
8.0%
治疗12周 西乐葆 安慰剂 萘普生
治疗24周 西乐葆 双氯芬酸 布洛芬
西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生
西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬
Company Logo
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
西乐葆治疗关节炎消化道安全性高
期《美国医学杂志》上 ，SCI值为4.388
The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266
研究背景
•对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分 认识。 •与非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制 剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎 具有相同疗效。 •SUCCESS研究其目的是检验选择性COX-2抑 制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势。
2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中 的513位精氨酸结合
COX-1
活性部位
花生四烯酸
N N
COX-2
西乐葆
活性部位
Arg 120
N N
花生四烯酸
Arg 120 ―侧袋‖
塞来昔布
Kurumbail er al, 1996
循证医学证据 指导临床实践
A1级：数个同质的随机、对照试验的荟萃分析或系 统评价 A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当 B 级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研 究的系统评价 C级：开放性临床试验 D级：专家意见和文献综述
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜 下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的 健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
三危害——不了解、症状隐匿、后果严重
危害一：约75％的人不知道/不关心与传统 NSAIDs有关的消化道并发症
Company Logo
31项关节炎随机对照试验的荟萃分析
31项随机试验(N=39,605; OA, n=25,903; RA, n=3232) 77%受试者治疗时间≥12 周(范围： 2-52周) 方法：
中止用药 任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件 总体消化道耐受性 个体的消化道不良时间†
*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（ May 2001） Wang JL，Evidence Based Medicine （2001 pp-197-200）
西乐葆—治疗中重度关节炎的首选 主要研究
西乐葆 VS 传统NSAID 研究名称
ห้องสมุดไป่ตู้
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
Company Logo
西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切
西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs1
1
＊ P＜ 0.05
45.9%
＊ P＜ 0.05
23%
14.2%
＊ ＊
9% 15.6%
但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题 。
传统NSAIDs导致胃肠道损伤
胃肠道不耐受: 发生率高达50％1 镜下溃疡: 发生率15-25%2 健康人服用两周，68－75％小肠炎症 小肠狭窄和梗阻约2％ 服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症 导致死亡占: 0.2%6
1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 2. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9
Company
LOGO
来自权威杂志 Arthritis Research & Therapy 的报道
MOORE 研究
1
西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析
主要作者介绍
Bandolier 研究中心
9
牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究， 已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者 都是该组织的主要成员
Company Logo
塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs
31项关节炎随机对照试验的荟萃分析
39,605 OA/RA 患者; 平均使用 约7个月 相对风险 (95%CI) 症状性溃疡 / 胃肠道出血
塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs
Andrew Moore
牛津大学疼痛研究中心 主要成员，从事30余年 医学研究工作，包括临 床研究、系统评价和药 效经济学研究等
Henry McQuay
牛津大学Nuffield中心教 授，国际疼痛研究理事 会（IASP）理事。主要 研究方向为镇痛药疗效 及安全性系统回顾
/bandolier/aboutus.html
西乐葆 挑战传统NSAIDs百年难题
百年传统NSAIDs发展史
第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年 （1899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可 避免的带来胃肠损伤的副作用） 1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将 它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素
1965年，吲哚美辛上市
60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美 辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，
0.70 (0.60, 0.80)
0.75 (0.70, 0.80) 1.25 塞来昔布比传统 Company Logo NSAIDS 风险高
Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb)
塞来昔布比传统 NSAIDS风险低
MOORE 研究
1
——结论
证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时， 引起症状性溃疡和出血的发生率显著降低1
证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时， 引起腹痛、消化不良、腹泻和呕吐的发生率显著 降低1
证实西乐葆与双氯芬酸、布洛芬和萘普生相比，治疗 关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低1
Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.
西乐葆治疗OA疗效与传统NSAID相似，消化道不 SUCCESS研究 良事件明显少于传统NSAIDs、CV风险相似 西乐葆治疗OA、RA疗效与传统NSAID相似，消化 Moore研究 道不良事件明显少于传统NSAIDs 传统NSAID两周即可造成68-75%的小肠损伤、而 Maiden研究、 西乐葆则不会 Goldstein研究 西乐葆与传统NSAID相比不增加CV风险 Graham研究
4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45 6. The Journal of Rheumatology, V0lume 26,Supplement 56
传统NSAIDs的胃肠损伤严重
Company Logo
MOORE 研究
1
——设计
荟萃分析了2003年10月以前，全部 31项关于西乐葆治疗关节炎的随机、 双盲、对照研究1
收集患者39,605例1
循证医学1a级证据
2
1.
2.
Moore RA, Derry S, Makinson GT, et al. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analvsis of information from company clinical trial reports. Arthritis Research & Therapy Vol 7 No 3 /levels_of_evidence.asp#levels
传统NSAIDs与COX-1和COX-2的120位氨 基酸结合，阻止前列腺素的合成
COX-1
NSAID
COX-2
活性部位
NSAID ―侧袋‖
活性部位
花生四烯酸
Arg 120
花生四烯酸
Arg 120
Kurumbail er al, 1996
塞来昔布选择性抑制COX-2:
1、磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX-1结合
Company Logo
SUCCESS研究 SUCCESS 研究
新RCT研究报道
Volume 119, Issue 3, Pages 255-266 (March 2006)
1142个研究中心参与实验
大型、多中心、双盲、随机、对照临床实验
7大洲（亚、欧、拉、非、北美洲） 39个国家 实验 基地 13274例患者参与的真正的全球性研究 Volume 119,Issue 3 Pages 255-266 (March 2006)