COX-2抑制剂在术后镇痛的临床应用

27/81 33% 20 7/31 23%
§P<.05
II
vs placebo. P≤.05 vs Parecoxib 40 mg bid. ¶P≤.05 vs Parecoxib 20 mg bid.
7/41 17% 1/42 0 0/115 0% 2% 0/70 0%
安慰剂
帕瑞昔布 20 mg IV
脑脊液PGE2水平(pg/mL)
安慰剂
酮硌酸
帕瑞昔布 术后1小时
手术开始后时间(min)
Rueben S. et al, Anesthesiology 2006
Cox-2抑制剂用于术后镇痛的效果
口外科术后镇痛效应
2
安慰剂(n=51) 酮咯酸60mg IM(n=51) 帕瑞昔布20mg IM(n=51) 帕瑞昔布20mg IV(n=50) 帕瑞昔布40mg IM(n=50)
血凝块
胃保护 内环境稳定
肾功能
炎症
疼痛、发热、肿胀
COX-1与COX-2的生理与病理作用
COX-2抑制剂阻断/削弱外周痛觉超敏
痛阈 --痛觉过敏区域超过损伤范围
组织损伤
去除疼痛刺激后疼痛持续存在
BK受体
H+ TRPV1 PLA2/PLC TrKA
PI3K
P
TNF
IL-1
ATP 5-HT
NGF
p75NTR
Na+
(+)
释放神经递质
背角神经元生理改变
PGE2 – 活动性阈值 – 反应性
PGE2
C-Fos,NO, 诱导COX-2
COX-2抑制剂
COX-பைடு நூலகம்抑制剂在围手术期的镇痛效应
选择性COX-2抑制剂

塞来昔布


帕瑞昔布钠

COX-2选择性--375 Cmax--2.8h T½ --11.8h 无活性代谢产物 200mg持续镇痛时间(3-4h)
P<0.001帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰剂
§
P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫
疼痛强度VAS评分(mm)
* #§
10
5 0
帕瑞昔布组 (n=71)
Delvaux et al, 2004
丙帕他莫组 (n=71)
帕瑞昔布+丙帕他莫组 (n=70)
安慰剂组 (n=38)
全髋关节置换术48h累计吗啡消耗量
的超前镇痛效应进行了评估 。
膝关节镜半月板切除术病人：
术前1h口服罗非昔布50mg的术后镇痛持续时间
（803±536min），比术毕给予同样剂量
（461±344min）或安慰剂（318±108min）者明显
较长，术前组在整个术后期间的运动疼痛评分比较
低，减少了术后24h阿片类药的使用
COX-2抑制剂的中枢镇痛作用
2Harris
胶囊内窥镜
应用COX-2抑制剂较非选择性NSAIDs检测到 的小肠损伤或溃疡更少
Given® 胶囊
侵蚀
粘膜中断
PPI无法保护NSAIDs小肠危害
健康受试者, 治疗时间2周 小肠粘膜损伤患者平均数
3 2.97**
*
**
P < 0.001塞来昔布vs萘普生+奥美拉唑
P < 0.001萘普生+奥美拉唑 vs 安慰剂 P = 0.042塞来昔布 vs 安慰剂
组织损伤
去除疼痛刺激后疼痛持续存在
BK受体
H+ TRPV1 PLA2/PLC TrKA
PI3K
P
TNF
IL-1
ATP 5-HT
NGF
p75NTR
PKC PKA
P
PGE2 EP COX-2表达上调
NaV1.8
TTx-阻断 钠离子通道
中枢(脊髓)痛觉敏化
C纤维
PGE2
GABA 甘氨酸
谷氨酸盐
(–)
抑制中间神经元
生物利用度100% 活性代谢产物伐地昔布 起效迅速：7-13分钟 T½ 帕瑞昔布=2-3h

镇痛疗效与阿司匹林650mg 相当, 弱于布洛芬400mg
(口腔外科)


T½ 伐地昔布=9-11h
持续有效时间12-24h

200mg tid优于氢可酮10mg/ 对乙酰氨基酚1000mg(骨科手 术)
帕瑞昔布 40 mg IV
酮硌酸 15 mg qid
酮硌酸 萘普生 30 mg qid 500 mg PO bid
1Stoltz
RR et al. Am J Gastroenterol. 2002;97:65-7. SI et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:575–580. 3Data on file. DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information. August 26, 2000. Pfizer Inc., New York, NY.
P
NMDA
SP
AMPA
P
活动依赖性过程
(–) 甘氨酸门控 氯离子通道
Ca++
中间神经元功能 兴奋性
(+) PKC (+)
Na+
(+)
背角神经元
PGE2
释放神经递质
背角神经元生理改变
PGE2 – 活动性阈值 – 反应性
C-Fos,NO, 诱导COX-2
COX-2表达上调
二、阿片类药物可导致痛觉超敏
可见于： 术中阿片类药物如瑞芬太 尼用量过多 术后短期阿片类药物镇痛 阿片类药物治疗慢性疼痛
三、神经可塑性
神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其“可塑性” • 改变功能或化学结构
•
•
10
提高对反复疼痛刺激的反应度
提高对伤害性感受的灵敏度 痛觉过敏 正常疼痛感受曲线 损伤 痛觉过敏：对伤害性 性刺激的敏感性增强 痛觉异常：非疼痛性 刺激诱发疼痛感受 刺激强度
普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表 现在镇痛持续时间上有差异,一般认为镇痛持续时 间须明显超过其药理作用时间,才能说明其超前镇 痛的效果。
生理刺激
炎症刺激
•小肠 •血小板 •胃 •肾
结构型COX-1
诱导型COX-2
•巨噬细胞 •白细胞 •成纤维细胞
TXA2
PGI2
PGE2
PGI2 PGE2
•内皮细胞
神经系统: 降低过度镇静发生率，提高睡眠 质量（REM），降低疲劳感 呼吸系统: 缩短低氧饱和度时间（血氧浓度 更高），无呼吸抑制
选择性COX-2抑制剂安全性
胃肠道安全性
对血小板的影响
心血管安全性
帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性 NSAIDs
三项7天研究荟萃分析数据1-3
40
内镜下溃疡发生率 (%)
* * * * *
总疼痛强度差别平均值
1.0 0.8 0.6 0.4
安慰剂(n=42)
*
* * *
P<0.05 vs 吗啡4mg IV
0.2
0.0 -0.2 -0.4 0 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8
*
10
12
16
24
给药后时间(hs)
Barton SF, et al. Anesthesiology. 2002;97:310
II *II II
*§
*II
10
*II
*II
*§
*§
*§ *§ *§ *§
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
手术后时间(hs)
Camu et al, ESA 2006
全髋关节置换术镇痛效应(运动痛)
*
55 50 45 40 35 30 25 20 15
P=0.02帕瑞昔布vs安慰剂
#
用完全弗氏佐剂(CFA)诱发实验动物后爪炎症:

COX-2 mRNA增加呈时间依赖性 同侧诱导第6h最强烈 对侧在第6h较少，但在12&24h与同侧相近 实验动物炎症手爪部位mRNA增加最多 腰及颈部脊髓mRNA表达相当 丘脑在第6h持续增加(12倍)
Samad et al (2001) Nature, 410; 471-475
全髋关节置换术镇痛效应(静息痛)
40
帕瑞昔布(n=72) 丙帕他莫(n=71)
疼痛强度平均值(VAS)(mm)
帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72) 安慰剂(n=38)
*
30
II
§
P<0.05 治疗组vs安慰剂 § P<0.05 特耐/丙帕他莫vs单用丙帕他莫 II P<0.05 特耐vs丙帕他莫
*
20
*§ §
PKC PKA
P
PGE2 EP COX-2表达上调
NaV1.8
TTx-阻断 钠离子通道
COX-2抑制剂
COX-2抑制剂阻断/削弱中枢(脊髓)痛觉敏化
C纤维
PGE2
GABA 甘氨酸
谷氨酸盐
(–)
抑制中间神经元
P
NMDA
SP
AMPA
P
活动依赖性过程 中间神经元功能 兴奋性
Ca++
背角神经元 (–) 甘氨酸门控 氯离子通道 (+) PKC (+)
疼痛强度差别平均值
帕瑞昔布40 mg IV(n=51)
1
0 -0.5
0
2
4
6
8 10 12 时间(小时)
14
16
22
24
子宫切除术后镇痛效应
3
安慰剂(n=42) 帕瑞昔布20 mgIV(n=39)
酮咯酸30mg IV(n=41)
帕瑞昔布40 mgIV(n=38)
吗啡4mg IV(n=42)
疼痛强度差别平均值
2
1 0.32* 0.11 0
塞来昔布200mg bid (n=115) 萘普生500mg bid 奥美拉唑20mg (n=111) 安慰剂 (n=113)
8
疼痛强度
6 4 2 0
痛觉异常
四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤
五、非选择性NSAIDs的副作用
COX-2抑制剂如何发挥镇痛作用？ 有何特点？

超前镇痛的定义
为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的 一种镇痛治疗方法。 并不特指在“切皮前”所给予的镇痛，而应 指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周 和中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化,从而达到 创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。
**
60
*
P<0.001(帕瑞昔布vs安慰剂,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰剂,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)
P<0.02 (丙帕他莫vs安慰剂)
---
50
吗啡消耗量(mg)
40
30%* 44%**
30
59%**
20 10 0
帕瑞昔布组 (n=71)
Delvaux et al, 2004
丙帕他莫组 (n=71)

33例接受下肢血管成形术的患者：
帕瑞昔布40 mg或酮咯酸30 mg 或生理盐水, 所有患者术后均可应用芬太尼进行补充镇 痛,测定患者给药后脑脊液中PGE2的浓度变 化,并评估其镇痛疗效。 结果：与非选择性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔 布可显著降低脑脊液PGE2 浓度,完善术后 镇痛。
注射给药
2
1
0 0 2 4 6 8 10 12 时间(小时) 14 16 22 24
妇产科剖腹术后镇痛效应
帕瑞昔布20mg IV bid+阿片类药物 PRN(n=211/204, 第2/3天)
50
安慰剂+阿片类药物PRN (n=200/194,第2/3天)
P<0.001
总疼痛强度平均值
40
P<0.001
30
帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体
帕瑞昔布 (前体药物)
N O CH 3
伐地昔布(活性成份)
O
N
C H3
肝脏酶 水解
SO2N COCH2 CH3
Na+
SO2N H2
磺胺葡萄糖醛酸化
CYP 3A4 CYP 2C9
磺胺葡萄糖醛酸
磺胺葡萄糖醇
活性羟基化代谢产物
COX-2抑制药的超前镇痛效应

早期研究：口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药
COX-2抑制剂在术后镇痛的 临床应用
广西医科大学第一附属医院麻醉科 刘敬臣
如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复

术后疼痛对机体的影响

肺功能减弱 (SpO2) 肌肉功能降低 (5-7%/周) 引起血栓栓塞并发症 心肌缺血 感染 阿片类药物只能缓解静息痛 应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术，可以通过抑制神经 传入有效控制疼痛 NSAIDs/Coxibs 可以控制运动痛
20
10
0
第2天
1.Snabes MC et al. ACOG. 2005. 2.Data on file. Clinical Study 068, January 15, 2004. Pfizer Inc., New York, NY.
第3天
妇科剖腹术后镇痛效应
帕瑞昔布40mg
1.4 1.2
IV(n=38) 酮咯酸30mg IV(n=41) 吗啡4mg IV(n=42)
Harper Kehlet J Am Geriat Soc 1988;36:1047 Br J Anaesth 1997;78:606

镇痛治疗应促进恢复、提早复原，缓解运动痛是必要条件


术后镇痛需要考虑的问题
一、手术创伤导致COX-2表达增加,引发痛觉超敏
痛阈 --痛觉过敏区域超过损伤范围
帕瑞昔布+丙帕他莫组 (n=70)
安慰剂组 (n=38)
帕瑞昔布(40mg IV bid)减少 阿片类药物用量
手术类型
24h内减少吗啡用量(%)
*
全髋关节置换术
全膝关节置换术 剖腹子宫切除术
*
35%
39%
与未应用帕瑞昔布组对照
31%
降低阿片类药物用量的临床益处


胃肠道：减少术后恶心/呕吐发生率，尽早恢 复胃肠道功能（减少肠梗阻）